Ursachen und Wirkungen von Eisenmangel im menschlichen Organismus

Inhaltsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1 Einleitung
1.1 Funktion und Bedeutung von Eisen im menschlichen Organismus

2 Eisenstoffwechsel 2.1 Intestinale Eisenabsorption
2.1.1 Laktoferrin-gebundenes Eisen
2.1.2 Häm-gebundenes Eisen
2.1.3 Nicht-Häm-gebundenes Eisen
2.1.3.1 Die Fe2+-Aufnahme - Der Divalent-Metal-Transporter 1-Weg
2.1.3.2 Die Fe3+-Aufnahme - Der Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg
2.1.4 Intrazellulärer Eisentransport im Enterozyten
2.1.5 Transport des Eisens an die basolaterale Enterozytenoberfläche
2.1.6 Regulation der intestinalen Eisenaufnahme
2.2 Eisentransport
2.3 Aufnahme des Eisens in Körperzellen
2.4 Eisenspeicherung
2.4.1 Ferritin
2.4.2 Hämosiderin
2.5 Eisenausscheidung

3 Eisenmangel
3.1 Definition eines Eisenmangels
3.2 Klassifikation Eisenmangel
3.2.1 Prälatenter Eisenmangel
3.2.2 Latenter Eisenmangel
3.2.3 Manifester Eisenmangel- Eisenmangelanämie
3.3 Untersuchungsparameter
3.3.1 Hämoglobin (Hb)
3.3.2 Erythrozytenindices
3.3.3 Transferrin und Transferrinsättigung
3.3.4 Serumferritin
3.3.5 C-reaktives Protein (CRP)
3.3.6 Erythrozytenporphyrin /Zinkprotoporphyrin (FEP/ZPP)
3.3.7 Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR)
3.3.8 Ferritin-Index
3.3.9 Bestimmung des Retikulozytenhämoglobins (CHr)
3.3.10 Anteil der hypochromen Erythrozyten (HYPO)

4 Ursachen 4.1 Erhöhter Bedarf
4.1.1 Wachstum
4.1.2 Schwangerschaft, Geburt, Stillzeit
4.2 Erhöhter Verlust
4.2.1 Gastrointestinale Blutverluste
4.2.2 Pulmonale Blutverluste
4.2.3 Urogenitale Blutverluste
4.2.4 Menstruation
4.2.5 Blutspenden
4.2.6 Iatrogener Blutverlust
4.2.7 Leistungssport
4.3 Verminderte Absorption
4.3.1 Ernährung
4.3.1.1 Wechselwirkungen mit anderen Nahrungsbestandteilen
4.3.1.2 Vegetarismus
4.3.2 Interaktion mit Medikamenten
4.3.3 Beschleunigte Darmpassage
4.3.4 Malabsorption
4.3.4.1 Zöliakie
4.3.4.2 Resektionen
4.3.5 Alter
4.4 Funktioneller Eisenmangel

5 Auswirkungen
5.1 Unspezifische Symptome
5.2 Plummer-Vinson-Syndrom
5.3 Beeinträchtigung des Immunsystems
5.4 Verminderte geistige Leistungsfähigkeit
5.4.1 Neurologische Veränderungen im Kindesalter
5.4.2 Störungen in der Neurotransmittersynthese
5.4.3 Hypomyelination
5.4 Verminderte körperliche Leistungsfähigkeit
5.5.1 Sauerstofftransport
5.5.2 Herz
5.5.3 Stoffwechselenzyme
5.5.4 Schilddrüse
5.5 Eisenmangel in der Schwangerschaft
5.6 Weitere Auswirkungen

6 Therapie 6.1 Eisensupplementation
6.1.1 Orale Supplementation
6.1.1.1 Orale Eisensalze
6.1.1.2 Hämgebundenes Eisen
6.1.2 Parenterale Supplementation
6.2 Rekombinantes menschliches Erythropoetin (rHu-EPO)
6.3 Fortifikation von Nahrungsmitteln
6.4 Diätempfehlung
6.4.1 Erhöhung des Anteils Eisen-Absorptions-erleichternder Stoffe
6.4.2 Senkung des Anteils an Eisen-Absorptions-Antagonisten
6.4.3 Vermeidung hoher Dosen anderer Ergänzungsstoffe
6.4.4 Anpassung der Zubereitungsmethoden

7 Zusammenfassung

8 Quellen

Abbildungsverzeichnis

1.1 Hämoglobin-Molekül

2 Eisenstoffwechsel des Menschen
2.1 Duodenum, Darmzotte, Epithelzelle
2.1.2.1 Häm-Molekül
2.1.2.2 Hämgebundene Eisenaufnahme
2.1.3.1 Aufnahme zweiwertigen Eisens
2.1.3.2 Aufnahme dreiwertigen Eisens
2.1.5 Intra- und extrazellulärer Eisentransport
2.1.6.1 Die Hepcidinsynthese in der Leber und ihre Effekte auf den Eisenmetabolismus
2.1.6.2 Verschiedene Signale regulieren die HAMP-Transkription in den Hepatozyten
2.1.6.3 Einfluss der Bindung von IRPs an IREs der mRNA auf die Translation wichtiger Transportmoleküle der intestinalen Eisenaufnahme
2.2.1.1 Membranständiger Transferrin-Rezeptor
2.2.1.2 Eisenaufnahme in parenchymatische Zellen

4.1.1 Eisenbedarf und Nahrungseisen bei Kindern und Jugendlichen
4.2.1 Tumore sind mit einem Netzwerk von Blutgefäßen bedeckt

5.1 Längsstreifung und Hohlnagelbildung bei schwerem chronischem Eisenmangel
5.2.1 Stomatitis im Unterlippenbereich
5.2.2 Glossitis
5.2.3 Mundwinkelrhagade

6.2 Effekt von EPO zusätzlich zur parenteralen Eisentherapie bei Colitis ulcerosa-assoziierter Anämie

Tabellenverzeichnis

3.3.3 Einteilung der Eisenmangelstadien

4.2.5 Steigender Eisenbedarf bei häufigem Blutspenden
4.4 Differentialdiagnose zwischen Anämie chronischer Erkrankungen (ACD) und Eisenmangelanämie aufgrund von Laborparametern

6.1.2 Vergleich ausgewählter parenteraler Eisenpräparate

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Einleitung

Eisenmangel ist die häufigste Mangelerkrankung beim Menschen. Weltweit leiden daran mehr als 3,5 Milliarden Menschen. Berechnungen der WHO zufolge gelten in Südostasien und Afrika etwa 45 % der Frauen im reproduktiven Alter als anämisch (WHO, 1999). In wirtschaftlich entwickelteren Ländern kommt Eisenmangelanämie seltener vor, ist aber dennoch die häufigste ernährungsbedingte Krankheit. In den USA und Mitteleuropa beträgt die Prävalenz für Eisenmangel ca. 10 % (Hallberg & Hulthen, 2002). Die vorliegende Recherche beschränkt sich auf den Eisenmangel unter Ernährungsbedingungen in westlichen Industrie-Nationen, da Ursachen, Nahrungszusammensetzung, allgemeine Ernährungslage, sowie Therapiemöglichkeiten in Europa, den USA und Australien andere sind als in Entwicklungs- und Schwellenländern. Die Arbeit gibt einen Überblick über den derzeitigen Stand der Wissenschaft und aktuelle Ansätze im Forschungs- und therapeutischen Bereich. Im Fokus steht das Problem des Eisenmangels als Symptom und Ursache von Krankheiten, sowie die Therapiemöglichkeiten dieser Mangelerscheinung. Folgenden Fragen sollen im Verlauf dieser Arbeit beantwortet werden:

Welche Faktoren sind für die Entstehung eines Eisenmangels entscheidend?

Wie ist die Risikogruppe einer Eisenmangelanämie charakterisiert?

Welche Auswirkungen hat Eisenmangel auf Gesundheit und Wohlbefinden?

Wie kann man auf persönlicher, staatlicher und klinischer Ebene dem Problem des Eisenmangels entgegenwirken?

1.1 Funktion und Bedeutung von Eisen im menschlichen Organismus

Eisen ist das am häufigsten vorkommende Spurenelement im menschlichen Organismus. Fe2+ und Fe3+-Komplexe sind in wässriger Lösung leicht zu Elektronentransfer-Reaktionen in der Lage. Durch die Fähigkeit, in verschiedenen Oxidationsstufen zu existieren, in Proteinen koordinative Bindungen einzugehen und reversibel an Liganden zu binden (vor allem Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel), ergibt sich die herausragende Bedeutung des Eisens in biologischen Redoxsystemen. Eisen ist deshalb für viele biochemische Reaktionsabläufe obligatorisch (Beard, 2001).

Die Hauptfunktion des Eisens im Organismus liegt im Sauerstofftransport. Als Zentralatom des Häms in Hämoglobin und Myoglobin bildet es die Grundlage des Transportes und der Speicherung von Sauerstoff im Körper. 70 % des Körpereisens sind im Hämoglobin gebunden. 10 % des Körpereisens liegen im Myoglobin vor, einem Muskelprotein, welches den Sauerstoff von der Zellmembran zu den Mitochondrien transportiert und ihn in der Zelle speichert (Carpenter & Mahoney, 1992).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1.1: Hämoglobin-Molekül (Campbell, 2005)

Eisen ist außerdem ein Grundbestandteil der Cytochrome und Eisen-Schwefel-Enzyme, die in der Atmungskette in den Mitochondrien aller Körperzellen für den Energiestoffwechsel benötigt werden. Etwa 4 % des Körpereisens fungiert als Co-Faktor wichtiger Enzyme, wie z.B. Peroxidasen, Katalasen, Hydroxilasen Flavinenzymen, Oxydoreduktasen und Oxygenasen, die u.a. in der Kollagenbildung, dem Katecholaminstoffwechsel oder der Nukleinsäuresynthese eine Rolle spielen. Deshalb wirkt sich Eisenmangel besonders auf Zellen mit hoher Teilungs- und Erneuerungsrate aus, wie z.B. Schleimhautzellen.

In freier Form kann Eisen jedoch auf den Körper schädigend wirken, da es über die Fenton-Reaktion die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies katalysiert (Rosen et al., 1995). Freies Eisen kann in zellulären Systemen DNS, Lipide und Proteine reduzieren und so toxisch wirken. Daher existieren für die Eisenhomöostase präzise Regulationsmechanismen, welche die Konzentration des Eisens im Körper in streng definierten Grenzen halten.

10-25 % des Gesamteisens im Körper liegt in Depotform vor, gespeichert in Ferritin oder Hämosiderin (Brock et. al., 1994). Nur 0,1- 0,2 % des Körpereisens sind in Transferrin gespeichert (Wick et al., 1996).

Der Körper eines Erwachsenen benötigt pro Tag etwa 1 mg Eisen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt jedoch Jugendlichen und Erwachsenen eine Aufnahme von 10-12 mg/Tag (DGE, 2001). Diese Angabe gründet auf der Tatsache, dass die Resorptionsquote nur ca. 10 % des in der Nahrung enthaltenen Eisens beträgt und die Zufuhr entsprechend größer sein muss.

Der menschliche Körper kann Eisen aus der Nahrung in verschiedenen Formen aufnehmen: Als anorganisches bzw. Nicht-Häm-Eisen oder als Häm-Eisen. Anorganisches Eisen kommt in der menschlichen Nahrung am häufigsten vor. In Nordamerika und Europa macht es 2/3 des Eisens in einer Standard-Diät aus. Das restliche Drittel Häm-Eisen stammt aus Hämoglobin und Myoglobin (Carpenter and Mahoney, 1992).

Häm-Eisen wird wesentlich besser aufgenommen als Nicht-Häm-Eisen: 30-60 % des aufgenommenen Eisens ist Häm-Eisen (Hallberg, 1981; Carpenter & Mahoney, 1992). In Mangelsituationen wird das Angebot des Nahrungseisens besser ausgenutzt und die Überführung von Depoteisen in Funktionseisen (Hämoglobin/Myoglobin) beschleunigt. Bei Eisenmangel kann die Resorptionsquote des Nicht-Häm-gebundenen Eisens auf 30 %, die resorbierte Eisenmenge von 1 mg/Tag auf 2-4 mg/Tag ansteigen (Rossander-Hulten, 1979). Bei Eisenüberladung kann sie auf 0,5 mg/Tag fallen (Miret et al., 2003). Die Resorptionsrate des Häms wird jedoch nicht beeinflusst (Hallberg et al., 1984).

2 Eisenstoffwechsel

Dem menschlichen Körper werden bei Aufnahme einer Standard-Diät pro Tag ca. 10-15 mg Eisen zugeführt. Davon wird jedoch nur etwa ein Zehntel durch die Enterozyten im oberen Bereich des Dünndarmes aufgenommen. Das Eisen bindet an Transferrin und wird mit dem Blutstrom an seinen Bestimmungsort gebracht. Alle Körperzellen benötigen geringe Eisenmengen, u.a. für die Herstellung bestimmter Enzyme und zur Sauerstoffspeicherung. Besonders hoher Bedarf besteht im blutbildenden Gewebe, dem Knochenmark. Beim Eisenstoffwechsel ist vor allem die Rolle des Eisens als Bestandteil der Erythrozyten relevant. In der Erythropoese werden täglich ca. 30-40 mg Eisen zur Herstellung neuer Erythrozyten benötigt. Dieses Eisen stammt aus dem Abbau seneszenter Erythrozyten im mononuklearen Phagozytensystem der Milz und in den Kupffer-Zellen (Gewebemakrophagen der Leber) (Finch, 1970). Eine Hämoxigenase entfernt das zentrale Eisenatom des Häms. Dieses wird an der Oberfläche des Makrophagen von Transferrin aufgenommen und zum Knochenmark transportiert.

0,66 % des Körpereisens werden täglich auf diese Weise recycelt und nach einer Zwischenspeicherung in der Milz über den Blutkreislauf wieder an seine Verwendungsorte gebracht (Finch, 1970).

Ist Eisen im Überschuss vorhanden, werden bis zu 3 g (0-15 mg/kg) im Speichereisenpool, vor allem in Leber, Milz, Knochenmark und im retikuloendothelialen System, gespeichert (Beard, 2001). Die Konzentration des Gesamteisens im Körper beträgt ca. 30-40 mg/kg, abhängig von Alter und Geschlecht des Individuums und den betrachteten Geweben oder Organen (Beard, 2001).

Verloren gehen nur geringe Mengen: Ca. 1 mg verliert der Körper täglich durch die Ausscheidung von Körperflüssigkeiten und Abschilferung von (Schleim-)Hautzellen.

Durch erhöhte Eisenaufnahme durch die erbliche Eisenspeicherkrankheit (hereditäre Hämochromatose) oder ständige Zufuhr von Fremdblut kann es zu schweren Organsiderosen, Leberzirrhose oder Diabetes kommen (Nielsen, 2003).

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Abbildung 2: Eisenstoffwechsel des Menschen (verändert nach Löffler & Petrides, 2003)

2.1 Intestinale Eisenabsorption

Die Aufnahme des Eisens aus der Nahrung erfolgt im Dünndarm (Duodenum, Jejenum, Ileum). Dort sind Transportsysteme in den Bürstensaum der Enterozyten integriert. Die Resorptionsrate ist im Duodenum am höchsten, die geringste Eisenabsorptionsrate findet man im Ileum (Nielsen & Gaedicke, 2006). Bei Eisenmangel erhöht sich die Resorption in den unteren Darmabschnitten.

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Abbildung 2.1: Duodenum, Darmzotte, Epithelzelle (Enterozyten) (Campbell, 2004)

Verschiedene Parameter beeinflussen die Rate der Eisenaufnahme (Hentze et al., 2004; Miret et al., 2003):

- die Eisenvorräte des Körpers
- die erythropoetische Aktivität des Knochenmarks
- die Hämoglobin-Konzentration im Blut
- der Sauerstoffgehalt des Blutes
- Entzündungen
- Schwangerschaft.

Die Eisenabsorption wird durch niedrige Eisendepots, gesteigerte Erythropoese, Schwangerschaft, Anämie oder Hypoxie begünstigt, während sich eine Entzündung im Körper negativ auf die Eisenaufnahme auswirkt.

Eisen wird durch verschiedene Transportsysteme in unterschiedlichen Formen aufgenommen. Bisher wurden Transportsysteme für die Aufnahme von Häm-gebundenem Eisen, zweiwertigem, dreiwertigem Nicht-Häm-gebundenem Eisen, sowie Laktoferrin-gebundenem Eisen nachgewiesen. Die Aufnahmerate der verschiedenen Transportformen des Eisens ist sehr unterschiedlich. Dabei stellt die Absorption von Häm-Eisen die quantitativ wichtigste Form für den menschlichen Organismus dar (Bannermann, 1965; Hallberg & Solvell, 1967; Wheby et al., 1970).

2.1.1 Laktoferrin-gebundenes Eisen

In humaner Milch (Muttermilch) liegt eine hohe Konzentration an Laktoferrin vor, einem Transferrin-ähnlichem Transportmolekül, welches das Eisen in der Muttermilch bindet. Durch spezielle Laktoferrinrezeptoren am Enterozyten wird der Laktoferrin-Eisen-Komplex in die Zelle transportiert (Nielsen & Gaedicke, 2006). Das Eisen in der Muttermilch wird so zu ca. 50-75 % absorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Kuhmilcheisen ist mit 7-10 % dagegen eher gering, die Eisenabsorptionsrate aus Flaschenmilch ist mit 5-10 % am geringsten (Bergmann, 2005). Bakterielles Wachstum wird durch die Chelatierung des Eisens durch Laktoferrin verhindert, da potentiellen Erregern ein wichtiges Spurenelement unzugänglich gemacht wird (Ellison, 1994). Auch im Plasma und in Schleimhautsekreten findet sich Laktoferrin, wo es bakterio-, fungi- und virostatische Wirkung entfaltet (Jenssen, 2005).

2.1.2 Häm-gebundenes Eisen

In tierischen Nahrungsmitteln wie Fisch, rotem Fleisch und Geflügel liegt Eisen zu 40 % an das Häm gebunden vor, welches die prosthetische Gruppe des Muskelproteins Myoglobin und des Sauerstofftransportproteins Hämoglobin darstellt.

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Abbildung 2.1.2.1: Häm-Molekül (Campell, 2004)

Häm wird durch proteolytische Prozesse im Magen und durch Bauchspeichelenzyme im Dünndarm aus den Proteinen Hämoglobin und Myoglobin herausgelöst und in die Enterozyten aufgenommen (Hallberg, 1981). Globinabbauprodukte sind wichtig, um Häm im unpolimerisierten, absorptionsfähigen Zustand zu erhalten und erleichtern außerdem die Absorption des Nicht-Häm-Eisens (Conrad & Umbreit, 2000).

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Abbildung 2.1.2.2: Hämgebundene Eisenaufnahme

Häm-gebundenes Eisen (Häm-Fe2+) wird durch den Transporter HCP1 in den Enterozyten aufgenommen. Intrazellulär wird der Porphyrinring in Eisen (Fe2+) und Biliverdin gespalten, welches zu Bilirubin reduziert und apikal aus dem Enterozyten transportiert wird.

Die Aufnahme erfolgt über HCP 1 (heme carrier protein 1), welches ähnlich wie ein bakterieller Metall-Tetracyclin-Transporter aufgebaut und in der Bürstensaummembran des Enterozyten lokalisiert ist (Shayeghi et al., 2005).

Im Enterozyten setzt eine Häm-Oxygenase das Fe2+-Ion aus dem Häm-Molekül frei, welches vom labilen intrazellulären Eisenpool aufgenommen wird. Biliverdin (der aufgebrochene Protoporphyrinring des Häms) wird weiter zu Bilirubin reduziert und danach mit dem Rezeptor zurück an die apikale Oberfläche des Enterozyten transportiert (siehe Abb. 2.1.2.2). Der Abbau des Häms zu Eisen und Biliverdin durch die Hämoxygenase in der Epithelzelle des Darms ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Absorption von Häm-gebundenem Nahrungseisen (Wheby and Spyker, 1981; Raffin et al., 1974).

Da das Fe2+-Ion im Häm keine Wechselwirkungen mit anderen Eisen-bindenden Faktoren im Darm eingehen kann, lösen Hemmstoffe im Darminhalt keine negativen Effekte auf die Aufnahmerate des Häm-Eisens aus. Bei Eisenmangel ist die Häm-Eisen-Aufnahme erhöht (Roberts et al., 1993).

2.1.3 Nicht-Häm-gebundenes Eisen

Bei der Aufnahme Nicht-Häm-gebundenen Eisens unterscheidet man zwei Wege: Zum einen die Aufnahme von dreiwertigem Eisen über den Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg, zum anderen die Aufnahme von zweiwertigem Eisen über den Divalent-metal-transporter 1-Weg.

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Abbildung 2.1.3.1: Aufnahme zweiwertigen Eisens

Zweiwertiges Eisen (Fe2+) wird durch das Transportprotein DMT1 in die Darmepithelzelle aufgenommen. Dreiwertiges Eisen (Fe3+) wird vorher durch die Ferrireduktase Dcytb reduziert. Der Na+/H+-Austauscher sorgt für einen leicht sauren pH an der Enterozytenmembran, um Eisen in Lösung zu halten.

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Abbildung 2.1.3.2: Aufnahme dreiwertigen Eisens

Mobilferrin (Mf) wandert an Mucinfäden aus den Darmepithelzellen aus, bindet dreiwertiges Eisen (Fe3+) und wird mit Hilfe von β3-Integrin (β3-I) in den Enterozyten zurück internalisiert. Intrazellulär wird Eisen durch Paraferritin, einem Protein-Komplex aus Mf, β3-I, DMT1, einer Flavinmonooxygenase und β2-Mikroglobulin, reduziert.

Anorganisches Eisen wird im sauren Milieu des Magens aus seiner Bindung mit Proteinen, Polyphosphaten, Phytat u.ä. freigesetzt und als Eisenhydroxid (Fe2O3·3H2O) gelöst. Dreiwertiges Eisen wird zu zweiwertigem reduziert. Der pH-Wert des Magensaftes ist hierbei von großer Bedeutung. Ist die Sekretion von Magensaft deutlich eingeschränkt, so ist auch die Aufnahme von Nicht-Häm-gebundenem Eisen deutlich reduziert (Skikne et al., 1981).

Neben der Magensäure hat auch das Mucin aus dem Duodenum Bedeutung bei der intestinalen Eisenaufnahme. Es bildet mit Eisen bei der Neutralisierung des Nahrungsbreis einen Komplex, das Gastroferrin (Powell et al., 1999), und transportiert es zu den duodenalen Eisenaufnahmesystemen. Durch Sekretion von HCO3- aus den Brunnerschen Zellen und den Gangzellen des Pankreas wird der pH-Wert des Nahrungsbreis im Duodenum innerhalb weniger Minuten von 1-2 auf 5-7 erhöht. Bei diesem pH-Wert sind nur Häm und Fe2+ löslich. Die Aufnahme anorganischen Eisens aus der Nahrung wird in hohem Maße von anderen Nahrungsbestandteilen beeinflusst: tierische Proteine (außer Eier und Milchprodukte) (Layrisse et al., 1973), organische Säuren und bestimmte Vitamine (Vitamin A, Beta-Carotin, Vitamin C) (Gillooly et al., 1983; Ballot et al., 1987) halten Eisen-Ionen in Lösung und steigern so die Eisenaufnahme. Dagegen haben pflanzliche Proteine, pflanzliche Nicht-Stärke-Polysaccaride, Polyphenole, Phytat, sowie einige Mineralstoffe wie Calcium-Ionen und Phosphate eine inhibitorische Wirkung (Hallberg & Hulten, 2002). Relativ große Mengen an Nicht-Häm-gebundenem Eisen sind notwendig, um den täglichen Bedarf zu decken (Hallberg, 2001).

2.1.3.1 Die Fe2+-Aufnahme - Der Divalent-Metal-Transporter 1-Weg

Durch die Aktivität des Na+/H+-Austauschers der apikalen Zellmembran der Enterozyten besteht im Darmlumen an der Bürstensaummembran ein leicht saures Mikroklima (pH= max. 6-6.5), welches zum Erhalt des Eisens im zweiwertigen Zustand beiträgt und einen Protonengradienten zum Zellinneren hin aufrechterhält. Dies stellt die Triebkraft für die Absorption von Di- und Tripeptiden dar und energetisiert die Aufnahme zweiwertigen Eisens durch den in der apikalen Membran der Dünndarmzellen liegenden „divalent-metal-transporter 1“ (DMT 1) (Gunshin et al., 1997).

Das luminale Transmembranprotein DMT1 transportiert zweiwertiges Eisen protonengebunden in den Enterozyten (Gunshin et al., 1997), und benötigt deshalb einen zelleinwärts gerichteten Protonengradienten (Tandy et al., 2000). Bei Eisenmangel wird die Transkription der DMT1-mRNA, welche vor allem im Duodenum exprimiert wird, hochreguliert (Schumann et al., 1990). Da DMT1 auch in der Lage ist, andere divalente Metallionen wie Blei, Mangan, Cadmium, Nickel, Kupfer, Kobalt und Zink zu transportieren, kommt es bei Eisenmangel zu einer erhöhten Aufnahme von Schwermetallen (Park et al., 2002). Deshalb ist bei Vorliegen eines Eisenmangels die Gefahr einer Vergiftung mit Schwermetallen erhöht. Der tatsächliche Transport dieser Metalle in vivo ist jedoch umstritten (Garrick et al., 2003).

Größere Mengen Nahrungseisen liegen im Darm in dreiwertiger Form vor. Die Ferrireduktase Dcytb (Duodenales Cytochrom b) ist in der Bürstensaummembran lokalisiert und ragt mit ihrer Substratbindungsstelle in das Darmlumen hinein. Sie reduziert dreiwertiges zu zweiwertigem Eisen und schafft so die Grundlage für die weitere Aufnahme Nicht-Häm-gebundenen Eisens durch das eigentliche Transportprotein DMT1.

2.1.3.2 Die Fe3+-Aufnahme - Der Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg

Im Gegensatz zum DMT1-Weg ist der IMP-Weg für das Eisen spezifisch (Conrad & Umbreit, 2001). In den schleimproduzierenden Becherzellen und außerhalb der Zellen im luminalen Mucin befindet sich eine signifikante Anzahl Eisentransportproteine. Die Transportproteine (Mobilferrin) werden aus intrazellulären Vesikeln durch Exozytose an den luminalen Mucinketten aus der Zelle freigesetzt. Dies vergrößert im Effekt die Austauschoberfläche und steigert die Menge an Darminhalt, die den Proteinen zugänglich ist. Dreiwertiges Eisen ist mit Mucin assoziiert (Conrad et al., 1992). Mucin bildet mit dem Eisen Chelate und bringt das ansonsten unlösliche dreiwertige Eisen in einen transportfähigen Zustand. Bindet ein Metallion an ein externalisiertes Protein, so wandert das Transportprotein mit dem gebundenen Eisen zurück zur Zelloberfläche. Das Eisen wird in die Zelle internalisiert, wobei der genaue Aufnahmemechanismus noch nicht charakterisiert ist. Vermutlich werden Komplexe aus Eisen und den Transportproteinen mit Hilfe eines luminalen Oberflächen-Proteins, des β3-Integrins, internalisiert (Simovich et al., 2002). Das Eisen wird danach an eine cytoplasmatische Ferrireduktase (Paraferritin) gebunden und zu Fe2+ reduziert. Paraferritin ist ein großer Protein-Komplex (520 kDa) aus β3-Integrin, Mobilferrin, einer Flavinmonooxgenase, β2-Mikroglobulin und DMT1 (Umbreit et al., 1998) (siehe Abb. 2.1.3.2). Es nutzt NADPH als Energie- und Elektronenquelle.

2.1.4 Intrazellulärer Eisentransport im Enterozyten

Nachdem das Eisen in den Enterozyten aufgenommen worden ist, gelangt es in den labilen intrazellulären Eisenpool (McKie et al., 2001) Was genau diesen jedoch darstellt, ist nicht bekannt. Eventuell werden die Eisenionen an Chaperones^[1] gebunden, um in Lösung gehalten zu werden (Frazer & Anderson, 2005). Durch das Shuttle-Protein Mobilferrin wird Eisen innerhalb der Zelle transportiert (Löffler & Petrides, 2003). Die mögliche Rolle von DMT1, Apotransferrin und Hephaestin für den intrazellulären Eisentransport werden diskutiert, sind aber noch unklar (Frazer & Anderson; 2005). Eisen wird im Enterozyten abhängig vom Eisenvorrat des Körpers entweder in den zelleigenen Metabolismus eingeschleust, in Ferritin-Molekülen gespeichert oder ans Blut abgegeben. Wird das Eisen in mukosales Ferritin eingebaut, welches den zellulären Eisenspeicher der Enterozyten darstellt, wird es nach einigen Tagen zusammen mit den Enterozyten abgeschilfert und geht so der Resorption verloren. Diesen Vorgang bezeichnet man als physiologische Desquamation. Er stellt eine wichtige Regulationsmöglichkeit dar, da Eisen nicht über die Niere ausgeschieden werden kann. Wird das Eisen nicht dauerhaft in mukosalem Ferritin eingelagert, gelangt es durch das basolaterale Eisentransportprotein Ferroportin aus dem Cytosol des Enterozyten an die basolaterale Zelloberfläche ( Mc Kie et. al., 2000) (siehe Abb. 2.1.5).

2.1.5 Transport des Eisens an die basolaterale Enterozytenoberfläche

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2.1.5: Intra- und extrazellulärer Eisentranport

Innerhalb des Enterozyten wird Mobilferrin-gebundenes Eisen (Mf-Fe2+) entweder durch Ferroportin ausgeschleust und durch Hephaestin (H) reduziert, so dass es im Interstitium von Apotransferrin (Tf) aufgenommen und zu seinem Bestimmungsort im Organismus transportiert werden kann; oder es wird in Ferritin gespeichert, so dass es nach einigen Tagen im abgeschilferten Enterozyten ausgeschieden wird.

Ferroportin (IREG1, MTP1, SLC40A1) vermittelt den Eisentransport vom Cytosol über die basolaterale Zellmembran des Enterozyten in das Interstitium. Es spielt außerdem beim Eisentransport in anderen Organen eine große Rolle, wie z.B. in Makrophagen (Donovan et al., 2005) und in der Plazenta bei der Eisenversorgung von der Mutter zum Kind (Donovan et al., 2000).

Hephaestin, eine kupferhaltige Serum-Ferroxidase , wird für das Ablösen des Eisens aus dem basolateralen Eisentransporter Ferroportin benötigt. Es oxidiert Eisen aus dem zweiwertigen in den dreiwertigen Zustand (Vulpe et al., 1999) und bereitet so seine Bindung an Apotransferrin vor. Im Gegensatz zu den anderen Proteinen, die in den intestinalen Eisentransport involviert sind, wie IREG1, Dcytb oder DMT1, wird Hephaestin nicht überwiegend im Duodenum, sondern im gesamten Darm hergestellt (Miret et al., 2003).

2.1.6 Regulation der intestinalen Eisenaufnahme

Wie viel Eisen durch die Enterozyten aufgenommen wird, ist von unterschiedlichen Faktoren abhängig. Diese Parameter werden vom Körper, hauptsächlich in der Leber, wahrgenommen und führen zu Veränderungen der duodenalen Expression der wichtigsten Eisentransportmoleküle im Enterozyten auf mRNA- und Proteinebene. Es ist davon auszugehen, dass die apikalen Eisentransportmoleküle DMT1 und Dcytb einer Regulation durch die lokale Eisenkonzentration im Enterozyten unterworfen sind, während das basolaterale Eisentransportmolekül Ferroportin eher systemischen Einflüssen unterworfen ist (Frazer & Anderson, 2003; Frazer et al., 2003; Chen, 2003). Wie die Regulation im Einzelnen erfolgt, ist noch nicht endgültig geklärt. Bis vor kurzem ging man davon aus, dass die Regulation der Eisenabsorption über die Bildung der Transportmoleküle im juvenilen Enterozyten negativ proportional zum Plasmaeisenspiegel erfolgt. Nach neuen Untersuchungen schreibt man dem Hepcidin die Rolle des zentralen Hormons der Eisenaufnahme-Regulation zu (Frazer & Anderson, 2003).

Hepcidin stellt eine direkte Verbindung zwischen Leber, Knochenmark und intestinalem System dar. Es wird in den Hepatozyten der Leber synthetisiert. Zuerst wurde es im Zusammenhang mit der Mikrobenabwehr entdeckt (hepatic bacteri cidal prote in) (Krause et al., 2000). Hepcidin wird durch das HAMP (Hepcidin antimicrobial peptide)-Gen kodiert. Dieses in der Leber produzierte Hormon reguliert den Plasmaeisenspiegel des Blutes, indem es die Internalisation und den Abbau von Ferroportin auf Protein- und mRNA-Ebene induziert (Nemeth et al., 2004). In den Enterozyten des Duodenums reguliert es so die Aufnahme von Nahrungseisen, in Makrophagen inhibiert es die Abgabe des dort recycelten Funktionseisens, in der Leber verhindert es die Abgabe von Speichereisen ins Blut. In der Schwangerschaft kontrolliert fetales Hepcidin den Eisentransport über die Plazenta (Nicolas et al., 2002).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2.1.6.1: Die Hepcidinsynthese in der Leber und ihre Effekte auf den Eisenmetabolismus: Sinusoide der Leber (S) werden durch Endothelzellen (grün) und Kupfferzellen (K, grün) ausgefüttert. Werden diese Zellen Mikroben oder eisengesättigtem Transferrin (Fe/Tf) ausgesetzt, werden IL-6 und ev. andere Signale ausgesendet (rote Pfeile), die in den Hepatozyten die Synthese und Sekretion von Hepcidin (gelbe Pfeile) induzieren. Plasma-Hepcidin (große gelbe Pfeile) inhibiert die Eisenaufnahme im Duodenum und die Freisetzung von Eisen (E) aus Makrophagen (Ganz, 2003).

Hepcidin ist als Akute-Phase-Protein an der Ausbildung einer Anämie durch chronische Krankheiten beteiligt. Dabei ist die Hepcidinproduktion bis auf das Hundertfache erhöht, was zu einer strengen Zurückhaltung des Eisens in Makrophagen führt (Nemeth et al., 2003).

Als Haupteinflussfaktoren auf die Hepcidinproduktion gelten der Eisengehalt des Plasmas, die Erythropoese-Rate, sowie Entzündungen oder Infektionen. Reguliert wird der Hepcidinspiegel durch Zytokine wie TNF-α, IL-6, TfR2^[2], das HFE-Gen^[3] und Hemojuvelin^[4]. Ist einer dieser Faktoren mutiert, wirkt sich dies über die Verringerung der Hepcidinproduktion auf den Eisenstatus des Körpers aus. Es kommt zur Eisenüberladung (Roy & Andrews, 2005).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb 2.1.6.2: Verschiedene Signale regulieren die HAMP-Transkription in den Hepatozyten.

Die Genprodukte von Transferrinrezeptor 2 (TFR2), HFE und HJV (Hemojuvelin) werden für eine dem Plasmaeisen entsprechende Hepcidinexpression benötigt (feste Linien). Die beiden Zytokine Erythropoetin (EPO) und der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) verringern die Hepcidin-Expression, während Interleukin 6 (IL-6) sie verstärkt.

Wie reguliert Hepcidin die Bildung der basolateralen und apikalen Eisentransportproteine im duodenalen Enterozyten? Durch die Reduktion des Ferroportins an der basolateralen Seite des Enterozyten kommt es zu einer erhöhten intrazellulären Eisenkonzentration. Diese legt die Transportrate der apikalen duodenalen Transportproteine bereits während der Differenzierung der Kryptenzellen zu Epithelzellen fest, reguliert aber auch kurzfristig die Expression der Transportproteine. Bei kurzfristigen Änderungen in der Anzahl der Transportproteine spricht man von einem „mukosalen Block“ (Frazer et al., 2003), mit dem der Körper sich vor Aufnahme einer zu hohen Dosis Eisen schützt. Je höher die intrazellulare Eisenkonzentration, desto weniger Transportproteine werden gebildet. Man ging lange davon aus, dass die juvenilen Enterozyten auf ihre zukünftige Aufnahme-Rate „programmiert“ werden, die nachträglich nicht mehr verändert werden kann; dies ist jedoch nicht der Fall (Frazer & Anderson, 2005).

Die Stammzellen in den Darmkrypten stehen über das Interstitium in Kontakt mit dem Blut. Endozytotisch wird Transferrineisen proportional zur Plasmaeisenkonzentration durch einen Transferrinrezeptor in den juvenilen Enterozyten aufgenommen. Der Transferrinrezeptor der juvenilen Enterozyten ist mit dem HFE-Protein assoziiert. Abhängig vom Grad der Eisensättigung der Transferrinmoleküle wird die entsprechende Anzahl an Transportproteinen gebildet, indem sich das Eisen an die Eisen-Response-Elemente (IRE) der mRNA der relevanten Proteine anlagert. IREs finden sich an den 3´ bzw. 5´- Enden der mRNA von DMT1, Dcytb, Ferroportin, Ferritin und dem Transferrinrezeptor. An die IREs können je nach Eisenstatus vermehrt oder vermindert Eisen-Response-Proteine (IRP) binden (Frazer & Anderson, 2005).

Die Regulation durch IREs/ IRPs ist abhängig von der Verortung des IRPs: Bindet das IRP an ein 5`- Ende, so wird die Proteinsynthese translational gehemmt; bindet das IRP an ein 3`-Ende, führt dies zur Stabilisierung der mRNA, die Proteinproduktion wird erhöht (Wessling-Resnick, 2006). Durch die Bindung von IRPs an die IREs der Ferritin-mRNA wird ebenfalls die Translation gehemmt, bei der mRNA der anderen Proteine wird die Translation durch Bindung von IRPs gesteigert (Pantopoulos, 2004). Durch die Bindung des Eisens an die IREs wird die Bindung der IRP an m-RNA kompetitiv gehemmt. Bei hoher intrazellularer Eisenkonzentration wird viel Ferritin gebildet, weil die IRPs durch Eisen blockiert werden. Bei Eisenmangel wird durch IRP-Aktivität weniger Ferritin hergestellt und mehr Transportproteine gebildet.

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Abbildung 2.1.6.3: Einfluss der Bindung von IRPs an IREs der mRNA auf die Translation wichtiger Transportmoleküle der intestinalen Eisenaufnahme: A Hemmung durch Bindung an 5´-Ende oder Ferritin-mRNA, B Steigerung durch Bindung an 3´-Ende, C Hemmung der IRP/IRE-Bindung durch Eisen (R= Ribosomen)

Vor der Entdeckung des Hepcidins und seiner Rolle in der Eisenaufnahme hielt man das Heranreifen der juvenilen Enterozyten für die Ursache der 2-3-tägigen Verzögerung, mit der der Organismus auf den Eisenbedarf des Körpers reagiert. Diese Zeitspanne stellt die „lag period“ dar, welche benötigt wird, um eine Veränderung im Eisenhaushalt festzustellen und die nötige Hepcidin-Antwort zu produzieren (Frazer et al., 2003).

2.2 Eisentransport

Nachdem das dreiwertige Eisen durch Ferroportin aus der Zelle herausgeschleust worden ist, wird es durch Hephaestin in den dreiwertigen Zustand oxidiert. Unter gleichzeitiger Aufnahme eines Bicarbonatanions werden im Interstitium maximal zwei Eisenionen an Apotransferrin gebunden. Transferrin ist ein in der Leber synthetisiertes Glykoprotein (80 kDa) mit einer Halbwertszeit von 8-12 Tagen, welches zwei Bindungsstellen für Fe3+ besitzt. Neben seiner Transportfunktion wirkt Transferrin auch als Puffer. Es ist in der Lage, freie Eisenionen aus der Blutbahn zu binden und die Gewebe so vor Oxidation zu schützen. Auch die Ausscheidung des Eisens über den Urin wird durch Bindung an Transferrin verhindert.

Auf diese Weise werden alle Zellen von Transferrin mit Eisen versorgt, welche Eisen zur Herstellung eisenhaltiger Enzyme benötigen. 75 % des aufgenommenen Eisens werden für die Erythropoese im roten Knochenmark benötigt. Auch die Skelettmuskulatur, welche Myoglobin synthetisiert, wird durch Transferrin versorgt. Überschüssiges Eisen wird in Leber, Milz und Knochenmark als Depoteisen gespeichert. Die Bindungskapazität des Transferrins im Plasma eines gesunden Erwachsenen ist normalerweise nur zu 30 % ausgelastet (Wollenberg, 2005) Bei voller Sättigung kann das gesamte Plasmatransferrin maximal 12 mg Eisen aufnehmen. Bei Überschreitung dieser Menge tritt freies Eisen im Plasma auf.

2.3 Aufnahme des Eisens in Körperzellen

Eisenbeladenes Transferrin dockt an einen Transferrin-Rezeptor (190 kDa) an, der über einen Lipid-Anker mit der Zellmembran assoziiert ist. Der membranständige Transferrinrezeptor besteht aus zwei Untereinheiten zu je 95 kDa, die sich jeweils aus einem Transmembran-Segment, einer N-terminalen zytoplasmatischen Domäne und einem C-terminalen extrazellulären glykosylierten Anteil zusammensetzen und durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind (Shih et al., 1990). Jedes Monomer kann an seinem C-Ende ein eisenbeladenes Transferrinmolekül binden (Eisenstein & Blemings, 1998). Dabei steigt die Affinität mit wachsender Eigenbeladung des Transferrins, ist also bei zweifacher Beladung des Transferrinmoleküls maximal (Löffler & Petrides, 2003).

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Abbildung 2.2.1.1: Membranständiger Transferrin-Rezeptor (Tr= Transferrin, Fe= Eisen, S= Schwefel) (verändert nach Löffler & Petrides, 2003)

Nach der Bindung des Fe3+-Transferrinkomplexes an den Transferrin-Rezeptor wird der Rezeptor-Ligandkomplex endozytotisch in die Zelle aufgenommen. Aufgrund einer Erniedrigung des pH-Wertes im Endosom durch Protonenpumpen dissoziiert das Eisen. Daraufhin wird es von der Ferreduktase Steap 3 (Ohgami et al., 2005) zu Fe2+ reduziert, durch DMT1 ins Zellplasma und dort von Mobilferrin weiter transportiert (Löffler & Petrides, 2003). Transferrin und Rezeptor werden zusammen an die Plasmamembran zurücktransportiert. Im neutralen Milieu der extrazellulären Flüssigkeit dissoziieren Transferrin und Rezeptor, gelangen wieder an die Zelloberfläche und stehen erneut zur Verfügung.

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Abbildung 2.2.1.2: Eisenaufnahme in parenchymatische Zellen

Eisen (Fe3+) wird von Transferrin (grün) zur Zielzelle transportiert. Dort bindet Transferrin an den Transferrinrezeptor (TfR, rot) und wird zusammen mit dem Rezeptor endosomal in die Zelle aufgenommen, dissoziiert aufgrund von pH-Wert-Erniedrigung vom Transferrin, wird reduziert aus dem Endosom (gelb) ins Cytosol transportiert und dort durch Mobilferrin weiter transportiert.

Man unterscheidet zwischen Transferrin-Rezeptor 1 (TfR 1), welcher in allen Zellen vorkommt, und Transferrin-Rezeptor 2 (TfR2), welcher vor allem in der Leber exprimiert wird und die Eisenaufnahme durch Regulation der Hepcidinbildung beeinflusst (Frazer & Anderson, 2005).

Jede Zelle besitzt Transferrin-Rezeptoren. Am häufigsten vorhanden sind sie jedoch an den Erythroblasten im roten Knochenmark, da während der Erythropoese große Mengen Eisen für die Hämoglobinsynthese benötigt werden. 80 % der TfR-Moleküle kommen in den blutbildenden Zellen vor, jeder Erythroblast trägt einige hunderttausend Rezeptoren (Huebers & Finch, 1987). Auch auf der Leber, der Plazenta und auf Zellen mit hohen Teilungsraten ist TfR 1 zahlreich vertreten.

Die proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne des TfR resultiert in der Freisetzung löslicher Transferrinrezeptoren (sTfR). Diesen fehlt jedoch das Transmembran- und zytoplasmatische Segment. Auch der lösliche Rezeptor kann eisentragendes Transferrin im Plasma binden. Da die Konzentrationen löslicher und membrangebundener Transferrinrezeptoren korrelieren, ist der sTfR ein hervorragender Indikator der Erythropoeserate.

2.4 Eisenspeicherung

Man unterscheidet bei der Eisenspeicherung zwei Prozesse: Unter physiologischen Umständen wird Eisen in Ferritin gespeichert, welches in fast allen Körperzellen die Funktion des Eisenspeichers einnimmt. Nur bei einer pathologischen Eisenüberladung des Körpers wird Eisen in zusätzlich gebildeten Hämosiderin-Molekülen (Aggregate von Ferritin im Eisen-beladenen Zustand) abgelagert.

Eine zentrale Rolle bei der Eisenspeicherung wird der Leber zugeschrieben. Die Hepatozyten der Leber stellen mit ca. einem Drittel des Speichereisens den Haupteisenspeicher des Körpers dar (Frazer & Anderson, 2005). Die Leber wirkt wie ein Puffer beim Eisenaustausch im Organismus, indem nicht nur überschüssiges Eisen gebunden, sondern bei Bedarf auch wieder in den Blutkreislauf abgeben wird. In vivo gibt eine Hepatozytenzelle bis zu 40000 Eisenatome pro Minute an Apotransferrin ab (Aisen, 1988).

Makrophagensystem, Milz, Muskulatur und Knochenmark stellen weitere wichtige Eisenspeicher des Körpers dar (Beard, 2001).

2.4.1 Ferritin

Ferritin enthält zwischen 20-26 % Eisen in löslicher, ungiftiger und biologisch verfügbarer Form. Es hat als Makromolekül abhängig vom Eisengehalt ein Molekulargewicht von mindestens 440 kDa. Ferritin besteht aus einer Proteinhülle und einem Eisenkern von bis zu 4500 Eisen-Ionen (Fischbach & Andreregg, 1965).

Apoferritin besteht aus 24 Untereinheiten. Man unterscheidet die schwereren, sauren H(Heavy)-Untereinheiten (21 kDa) und die leichteren, basischen L(Light)-Untereinheiten (19 kDa) (Beard, 2001). Die H-Untereinheiten besitzen Ferroxidase-Funktion, welche Eisen relativ schnell mobilisieren kann (Levi et al., 1988). In Geweben, die nicht primär der Eisenspeicherung dienen, wie z.B. dem Herz, den Erythrozyten, den Lymphozyten, Monozyten, der Plazenta und Tumoren findet man deshalb mehr H-Untereinheiten in der Proteinhülle des Ferritins. In Eisenspeichergeweben wie Leber, Milz und Knochenmark findet man mehr L-Untereinheiten. Auch bei zunehmender Eisenladung werden mehr L-Untereinheiten gebildet, während eine Entzündung im Körper zytokingesteuert die vermehrte Bildung von H-Untereinheiten hervorruft (Torti & Torti, 2002).

Nach Oxidation in den dreiwertigen Zustand erfolgt die Aufnahme des Eisens in den Kern, welcher aus Ferrhydrit-Polymeren (5Fe2O3٠9H2O) und Phosphat besteht (Fishbach und Andreregg, 1965). Normalerweise wird Eisen in den Hepatozyten der Leber zu über 95 % als Ferritin gespeichert, zu 5 % in lysosomalen Rückständen von Kupfferzellen in Form von Hämosiderin (Beard, 2001). Bei höherer Eiseninkorporation kommt es zur verstärkten Hämosiderinbildung.

2.4.2 Hämosiderin

Enthält eine Zelle zuviel Ferritin, so „schmelzen“ die Ferritine durch intralysosomale Aggregation und Degradation zu Hämosiderin zusammen (Richter, 1978). Dieses Abbauprodukt enthält 30-37 % Eisen, das jedoch im Gegensatz zum wasserlöslichen Ferritin in nicht kristalliner Form gespeichert wird, schwerer mobilisierbar ist und nicht kontrolliert abgegeben werden kann. Der Kern von Hämosiderin besteht aus Eisenhydroxidpolymeren (5 Fe2O3·9H2O). Eine andauernde Belastung mit Eisen und die daraus resultierende Bildung von Hämosiderin kann eine Hämosiderose (vermehrte Eisenablagerung im Körper) hervorrufen (Anderson & Frazer, 2005). Hämosiderin stellt das pathologische Korrelat einer Eisenüberladung des Organismus dar.

2.5 Eisenausscheidung

Im menschlichen Körper gibt es keine Mechanismen, Eisen kontrolliert auszuscheiden. Im Gegensatz zu anderen Metallen kann es nicht in größeren Mengen über die Nieren abgegeben werden (McCance & Widdowsen, 1937). Die Regulation des Eisenhaushaltes findet daher ausschließlich über die Aufnahme im Duodenum statt (Anderson & Vulpe, 2002).

Physiologische Verluste sind gering: Durch abgeschilferte Epithelzellen des Magen-Darmtraktes (0,6 mg/Tag) (Finch, 1970) oder der Haut (0,1 mg/Tag), sowie durch die Ausscheidung von Urin (0,3 mg/Tag), Galle, Schweiß (ca. 0,02 mg/Tag) verliert ein Mensch pro Tag ca. 1 mg Eisen (Beard, 2001).

Eine 55 kg schwere Frau verliert im Durchschnitt 0,77 mg, ein 70 kg schwerer Mann 0,98 mg pro Tag. Diese Werte können intraindividuell um +/- 15 % schwanken (Hallberg & Rossander-Hulten, 1991). Bei Frauen im reproduktiven Alter erhöht sich dieser Wert durch Blutverluste während der Menstruation auf ca. 2 mg pro Tag, da zusätzlich ca. 15 mg Eisen pro Mensis ausgeschieden werden. Dieser Blutverlust kann in der Regel über erhöhte Absorption gedeckt werden. Durch Schwangerschaft, Geburt und Laktation kann sich der Eisenverlust noch weiter erhöhen (Wick et al., 1996).

3 Eisenmangel

3.1 Definition eines Eisenmangels

Eisenmangel beschreibt den Zustand eines unter die Norm verminderten Gesamtkörpereisens. Heinrich und Hausmann unterteilen Eisenmangel in drei Schweregrade: prälatent, latent und manifest (Hausmann et al., 1971).

Kommt es bei einer Verminderung des Ferritins zusätzlich zu einem Abfall der Hämoglobinkonzentration, spricht man von einer Eisenmangelanämie. D ie Erythrozyten sind in der Regel aufgrund der Verminderung des Gesamtkörper- und Speichereisens hypochrom und mikrozytär (MCH und MCV vermindert, MCHC normal)^[5]. Zumeist geht ein manifester Eisenmangel klinisch mit einer Eisenmangelanämie einher.

In den USA erfolgt nach NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) die Definition von Eisenmangel über das „three-variable MCV-Model“ (MCV, FEP und Transferrinsättigung). Zwei von drei Messgrößen müssen unter dem Grenzwert liegen, um die Diagnose eines Eisenmangels zu rechtfertigen. Die WHO definiert Eisenmangel und Anämie bei Personen, die einen Serumferritinwert < 12 µg/l und einen Hämoglobinwert < 110 g/l aufweisen.

3.2 Klassifikation des Eisenmangel

3.2.1 Prälatenter Eisenmangel

Bei anhaltend negativer Eisenbilanz des Körpers kommt es zuerst zum Entleeren der Eisendepots in Leber, Knochenmark und Muskulatur. Das Speichereisen wird aufgebraucht, während das funktionelle Eisen davon nicht betroffen ist (Cook and Skikne, 1989). Durch Messung der Serumferritin-Konzentration ist dies relativ gut zu bestimmen. Sind die Eisenspeicher erschöpft, fällt das Serumferritin auf einen Wert von < 12 µg/l (Baynes, 1994).

3.2.2 Latenter Eisenmangel

Schreitet der Eisenverlust bzw. die defizitäre Eisenversorgung noch weiter fort, so entleeren sich nach den Speicherbeständen auch die Transporteisenspeicher. Die Konzentration des Serumferritins wird stark erniedrigt. Die Transferrinsättigung fällt unter 16 % (Skikne et al., 1990), die totale Eisenbindungskapazität ist erhöht. Das Andauern eines latenten Eisenmangels korreliert mit der erhöhten Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors (Skikne et al., 1990) und der Protoporphyrinkonzentration (Labbe & Retmer, 1989). In der Erythopoese wird weniger Eisen ins Hämoglobin inkorporiert, so dass es zu einer erhöhten Heterogenität in der Form der Erythrozyten bis hin zu einer Mikrozytose oder einem verringerten mittleren Zellvolumen (MCV) kommt (Cook, 1982).

3.2.3 Manifester Eisenmangel - Eisenmangelanämie

Eine mikrozytäre, hypochrome Anämie entsteht, nachdem sich die funktionalen Eisenreserven entleert haben. Diese ist durch hämoglobinarme Erythrozyten, eine niedrige Hämoglobinkonzentration und einen erniedrigten Hämatokrit charakterisiert. Die Hämoglobinkonzentration fällt bei Männern auf < 130 g/l und bei Frauen auf < 120 g/l (Cook and Skikne, 1989).

Tabelle 3.2.3: Einteilung der Eisenmangelstadien (Ery-Zahl = Erythrozytenanzahl)(verändert nach Nielsen & Gaedicke, 2006)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

3.3 Untersuchungsparameter

Zur Beurteilung des Eisenstatus und zur Identifikation eines Eisenmangels existieren eine Vielzahl von Labormethoden. Isolierte Messungen von Plasmatransportvariablen oder Blutbildindikatoren sind jedoch zu kostenintensiv oder zu unspezifisch, so dass eine genaue Auswahl und Kombination verschiedener Parameter äußerst wichtig für die Aussagekraft und Ökonomie der Untersuchung ist.

3.3.1 Hämoglobin (Hb)

Hämoglobin ist ein tetrameres Protein mit einem Molekulargewicht von 64 kDa. Der Proteinanteil (Globin) besteht aus je zwei α- und zwei β-Ketten. An jede dieser Untereinheiten ist ein Häm-Molekül in Form von Protoporphyrin IX gebunden, an dessen Eisenatom Sauerstoff reversibel gebunden werden kann (siehe Abb. 1.1). Eine Anämie ist durch einen Hb-Wert unter 120 g/l bei Frauen und 140 g/l bei Männern definiert (Cook et al., 1986). Der Hb-Wert kann zur Messung des Schweregrades einer Anämie hinzugezogen werden. Eine Abnahme des Hb-Wertes um 1g/l entspricht einer Abnahme der Eisenspeicher um 150 mg (Cook & Finch, 1979).

3.3.2 Erythrozytenindices

Maxwell Wintrobe definierte die Erythrozytenindices ausgehend von morphologischen Betrachtungen im Mikroskop, um die bei Anämien auftretenden charakteristischen Veränderungen zu beschreiben:

Der mittlere zelluläre Hämoglobingehalt (MCH) gibt an, aus wie vielen Erythrozyten das Hämoglobin in der Hämatokritsäule nach Zentrifugation der Blutprobe stammt:

MCH (pg/Erythrozyt) = Hb (Hämoglobinkonzentration) (g/l) / Erythrozytenzahl (1012/l)

Das mittlere zelluläre Volumen (MCV) entspricht den Erythrozyten, welche die Säule des Zentrifugenüberstandes bilden:

MCV (fl) = Hämatokrit (%) x 10/ Erytrozytenzahl (1012/l)

Die mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist relativ konstant und dient der Kontrolle.

MCHC (g/l Erythrozyten) = Hb (Hämoglobinkonzentration)(g/l) x 100/ Hämatokrit

Da die Hämoglobinmoleküle immer in derselben Dichte in Erythrozyten eingebaut werden, nehmen MCV und MCH bei Eisenmangel ab, d.h. die Erythrozyten werden klein (mikrozytär) und blass (hypochrom). Sie sind daher für die Diagnose des Schweregrades einer Anämie geeignet (Hercberg, 1985).

Bei neueren Blutmessgeräten werden durch Streulichtmessung Aussagen über Zellvolumen und Hämoglobinkonzentration am einzelnen Erythrozyten möglich. Die Anteile der mikro- und makrozytären, hypo- und hyperchromen Erythrozyten werden in % der Gesamterythrozytenzahl angegeben ( EMikro, EMakro, EHypo, EHyper) und ermöglichen eine sensiblere Kontrolle der Effektivität therapeutischer Maßnahmen (z.B. Eisensubstitution).

3.3.3 Transferrin und Transferrinsättigung

Transferrin stellt das Transportprotein des Eisens dar. Bei Eisenmangel, speziell durch herabgesetzte Lebereisenspeicher, wird die Transferrin-Synthese stimuliert. Die Transferrinkonzentration ist wenig sensitiv und daher als Indikator ungeeignet.

Die Transferrinsättigung (TrS) ist ein Maß für die Eisenbeladung des zirkulierenden Transferrins. Sie hat die Messung der sehr fehlerhaften TEBK^[6] ersetzt und fungiert u.a. als Screeningpartner zum Ausschluss oder Diagnose einer Hämochromatose.

Die Eisensättigung des Transferrins unterliegt denselben Fehlern wie die Bestimmung des Serumeisens. Daher gestatten nur sehr niedrige Werte eine diagnostische Aussage.

3.3.4 Serumferritin

Serumferritin korreliert semiquantitativ mit dem Eisenspeicher: 1 µg Ferritin/l entspricht ca. 8-10 mg Speichereisen (Cook & Finch, 1979). Da das Serumferritin positiv mit dem färbbaren Eisen im Knochenmark korreliert, ersetzt es den Einsatz invasiver Knochenmarkspunktionen. Bei einem gesunden Erwachsenen liegt der Serumferritinwert zwischen 20-300 µg/l. Bei einer Eisenmangelanämie ist der Wert unter 15 µg/l erniedrigt (Huch et al., 2005). Ein erniedrigter Serumferritinwert deutet immer auf Eisenmangel hin. Bei Infekten, entzündlichen Prozessen, Autoimmunerkrankungen, Alkoholismus, Hypothreose, Neoplasien oder Einnahme oraler Kontrazeptiva kann der Serumferritin-Wert jedoch falsch erhöht sein. Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein (Baynes, 1996). Deswegen wird bei Verdacht auf einen verfälschten Serumferritinwert eine gleichzeitige CRP-Bestimmung empfohlen (Lackner, 2005).

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^[1] Hilfsproteine, die strukturstabilisierend auf Proteine wirken

^[2] Transferritinrezeptor 2

^[3] Gen, welches bei Hämochromatose mutiert ist

^[4] Genprodukt eines HFE 2-Gens, das in juvenilen Säugetieren exprimiert wird

^[5] Alle Parameter siehe 3.3

^[6] Totale Eisenbindungskapazität