Frühe Biomarker der strukturellen Magnetresonanztomographie bei aMCI-Betroffenen mit Entwicklung einer Alzheimer Demenz im Beobachtungszeitraum

Inhaltsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Einleitung
Problemstellung und Zielsetzung
Aufbau der Arbeit

Theoretischer Hintergrund
Normale Alterungsprozesse im Gehirn
Demenzen allgemein
Differenzialdiagnose und Gedächtnis
Leichte kognitive Störung, MCI (mild cognitive impairment)
MCI speziell bei Alzheimer Demenz, Therapie und Prävention
Erster Überblick Alzheimer Demenz
Epidemiologie
Diagnostik
Alzheimer als Kontinuumerkrankung
Präklinische Alzheimer Erkrankung
MCI als AD-assoziierte leichte kognitive Beeinträchtigung
Klinisch apperentes demenzielles Syndrom der Alzheimer-Erkrankung
Kaskadenmodell
Die Morphologie im Krankheitsverlauf
Theorien zur Ätiologie der AD
Neuropathologische Forschung
Bildgebende Verfahren
Magnetresonanztomographie (MRT)
Funktion der MRT
Untersuchung
Bildgebung bei MCI und AD
Aktueller Forschungsstand betroffener Hirnstrukturen bei AD
Temporallappen
Gyrus parahippocampalis mit entorhinalem Kortex
Hippocampus
Gyrus dentatus
Posteriores Cingulum und Precuneus
Amygdala
Mammillarkörper und Fornix
Locus caeruleus
Basales Vorderhirn
Substantia nigra

Relevanz des Reviews

Fragestellung

Methodik
Systematisches Review
Suchkomponenten
Ein- und Ausschlusskriterien
Identifikation der Studien/Suchstrategie
Auswahl und Beschreibung der Datenbanken
Entwicklung des Suchstrings
Synonyme Suchbegriffe
Literaturverwaltung
Datenevaluation/Datenextraktion
Beschaffung der Volltexte
Studienauswertung und Datenextraktion
Biasrisiko der Studien
Biasrisiko des Reviews
Ergebnisse
Ergebnisse der Literatursuche und Darstellung der Studienauswahl
Identifikation
Screening
Engere Auswahl
Eingeschlossen
Ergebnisse der einzelnen Studien vor dem Hintergrund der Fragestellung
Methodische Aspekte der Studien

Diskussion
Zusammenfassung der Ergebnisse
Precuneus
Diskussion der Ergebnisse der Bildgebung
Methodische Qualität der inkludierten Studien

Fazit, Ausblick sowie Implikationen für Theorie und Praxis

Literaturverzeichnis

Anhang

Tabellenverzeichnis

Tab. 1 Suchkomponentenermittlung mittels PICOS-Schema.

Tab. 2 Bewertungskriterien für Kohortenstudien, Newcastle-Ottawa Skala (NOS).

Tab. 3 Anteil der Konverter

Tab. 4 Bewertung der Studienergebnisse nach NOS.

Tab. 5 Checkliste zum Bericht einer systematischen Übersicht oder einer Meta-Analyse.

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1. Lokalisation der Gehirnstrukturen für implizites/explizites Gedächtnis

Abb. 2. Amyloide Plaques und Fibrillen

Abb. 3. Pyramidenzellen des Hippocampus; Entwicklung von Ghost-Tangles über Pretanglevorstufen und Neurofibrillenbündelbildung unter Immunreaktion

Abb. 4. Anteil der AD weltweit

Abb. 5. Krankheitskosten Im Zusammenhang mit Demenz im Jahr 2015 nach Geschlechts- u. Altersgruppen, (selbst erstellte Grafik über: Gesundheitsberichterstattung des Bundes)

Abb. 6. Modell des Kontinuums der AD

Abb. 7. Kaskadenmodell der Biomarker im Krankheitsverlauf

Abb. 8. Sechs Stadien neurofibrillärer Veränderungen

Abb. 9. Braak-Stadien; systematisches Fortschreiten der befallenen Areale

Abb. 10. a) Eigendrehimpuls (Spin) und b) Ausrichtung im Magnetfeld B

Abb. 11. T1-Relaxationszeit; Liquor erscheint dunkel

Abb. 12. T2-Relaxationszeit; Liquor erscheint hell

Abb. 13. Position des Gyrus parahippocampalis

Abb. 14. Lage des Hippocampus und der Amygdala

Abb. 15. Lage des Cingulums

Abb. 16. Schema zur Synonymfindung, Eigene Abbildung

Abb. 17. Mengendiagramme zur Verdeutlichung der Wirkung der Booleschen Operatoren

Abb. 18. Screening-Schema für Aufnahme der Studien in die Datenextraktion, eigene Darstellung

Abb. 19. Flowchart zur Studienauswahl

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist, alle verfügbaren Publikationen über spezifisch veränderte Hirnregionen in der MRT bei aMCI-Patienten, welche innerhalb eines Beobachtungszeitraums von mindestens einem Jahr zu AD konvertieren, zusammen zu tragen. PubMed und Web of Science wurden systematisch nach Studien durchsucht, welche eine Konversion von aMCI-Patienten zu Alzheimer-Demenz mittels struktureller MRT oder DTI in einer Langzeitstudie beobachten und weitere Hirnregionen untersuchen als die schon bekannten Prädiktoren für eine Konversion von unspezifischer MCI zu AD. Eine qualitative Bewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt durch die Newcastle-Ottawa Skala. Die Review-Erstellung orientiert sich am PRISMA-Statement. Als eine in Zukunft zu beobachtende Region für eine Konversion mittels sMRT wurde der Precuneus identifiziert. Das DTI-Verfahren ermittelte als betroffene Regionen den Fasciculus uncinatus, die Fasciculi longitudinalis inferior/superior sowie das Genu Callosum. Aus der Recherche geht hervor, dass gefundenen Strukturen als mögliche spezifische Prädiktoren infrage kommen, jedoch verstärkt in Langzeitstudien erforscht werden müssen, um eine breitere Datengrundlage für Empfehlungen zu ermöglichen.

Key Words: systematic Review, amnestic mild cognitive impairment, aMCI, AD, converter, Konverter, MRI, sMRT, DTI

Abstract

The aim of this work is to compile all available publications on specifically changed brain regions under the use of MRI in patients with aMCI who convert to AD within an observation period of at least one year. PubMed and the Web of Science were systematically searched for studies that observe a conversion of aMCI patients to Alzheimer's dementia using structural MRI or DTI in a long-term study and examine more brain regions than the already known predictors for a conversion from non-specific MCI to AD. The Newcastle-Ottawa scale provides a qualitative assessment of the included studies. The review is based on the PRISMA statement. Precuneus was identified as a region to be observed in the future for conversion using sMRI. The DTI method identified the uncinate fasciculus, the longitudinal inferior/superior fasciculus and the genu callosum as affected regions. The research shows that structures found can be considered as possible specific predictors, but must be increasingly researched in long-term studies in order to enable a broader data basis for recommendations.

Key Words: systematic Review, amnestic mild cognitive impairment, aMCI, AD, converter, Konverter, MRI, sMRT, DTI

Einleitung

Richard Taylor, amerikanischer Psychologieprofessor, äußert sich zu seiner Alzheimer-Erkrankung:

Wie soll man sich also verhalten, wenn ein Du nicht handelt und denkt wie Du? Ich habe keine Lösung. Ich will einfach verschont bleiben. Ich bin ganz auf mich gestellt und weiß nicht, wie ich es verhindern kann. Ich weiß, dass ich es nach wie vor brauche, als ein Du gesehen zu werden und will, dass mein Person-sein gewürdigt wird. Bitte begreift: Ich bin noch da. (Taylor, Brock, Müller-Hergl & Steudter, 2008, S. 146).

Problemstellung und Zielsetzung

Die Diagnose Alzheimer Demenz (AD) betrifft nicht nur, wie das Zitat verdeutlicht, das Individuum und sein Umfeld, auch die Gesellschaft, als Solidargemeinschaft, wird sich aufgrund des demografischen Wandels auf ein ernst zu nehmendes Zukunftsproblem einstellen müssen. Alois Alzheimer beschrieb Plaques und Neurofibrillen als Hauptbefunde schon vor rund 100 Jahren. Seitdem ist die AD zu einem immensen Forschungsfeld angewachsen. Obwohl bis heute keine wirksame medikamentöse Therapie für AD existiert, sorgen anatomische und biochemische Grundlagenforschung für eine frühere und verbesserte Diagnostik. Dieser Umstand sorgt für eine große Diskrepanz zwischen Theorie und Praxis. Während das Wissen über Krankheitsverlauf, Risiken, Degenerationsmuster, Biomarker und Symptome stetig anwächst, gibt es für die Betroffenen keine Aussicht auf Heilung, maximal eine Linderung der Symptomatik ist realisierbar. Das Konzept der AD umfasst mittlerweile auch Vorstadien wie das mild cognitive impairment (MCI), wodurch sowohl die Prävalenz der Erkrankung als auch die Schwierigkeit der Diagnostik weiter zunehmen. Vor allem die Prognose dieser Vorstadien ist problematisch, da sich leichte kognitive Störungen auch als reversibel herausstellen können. Deshalb steht die Hochrisikogruppe für die Entwicklung einer AD, Patienten mit einer amnestischen MCI (aMCI), im Erkenntnisinteresse dieser Arbeit.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) als nichtinvasives bildgebendes Verfahren ist prädestiniert für eine eventuelle Frühdiagnostik und wird auch heute schon im Demenz-Verdachtsfall eingesetzt. Wünschenswert wäre, eine spezifischere Diagnostik zu ermöglichen, um nicht, wie beim Vorkommen der Amyloidplaques, ein zwar sensitives, aber eher unspezifisches Merkmal zu erheben. Wenn spezifisch betroffene Hirnregionen eine Konversion zu AD voraussagen könnten, wäre es unter effektiven Gesichtspunkten zukünftig möglich, diagnostizierte aMCI-Betroffene als Subgruppe der MCI mittels MRT einem Screening zu unterziehen. Einen Beitrag zum Auffinden solcher Hirnregionen soll vorliegendes Review leisten. Das Eingrenzen der Zielgruppe ist auch aus Kostengründen geboten, denn laut Gebührenordnung für Ärzte kostet eine MRT des Kopfes im günstigsten Fall 250 Euro (Hess & Klakow-Franck, 2015); Ressourcen, welche angesichts der Zunahme der Prävalenz nicht unbedacht eingesetzt werden sollten.

Aufgrund der sich auf AD fokussierenden Forschung ist davon auszugehen, auch im Bereich aMCI, speziell Konverter zu AD, genügend Studien aufzufinden, welche sich wissenschaftlich über die bei allgemein bekannten betroffenen Hirnstrukturen bei AD hinaus, und auch Konvertern von allgemeinem MCI zu AD, mit spezifischeren Hirnregionen und/oder anderen bzw. kombinierten bildgebenden Verfahren beschäftigen. Bei der Vielzahl von Studien bietet sich eine systematische Übersichtsarbeit an, um die Frage zu beantworten, ob sich in den Ergebnissen von prospektiven Kohortenstudien frühe signifikante Marker in der strukturellen MRT-Bildgebung bei aMCI-Betroffenen, die eine Alzheimer Demenz entwickeln, finden lassen. Da sich die AD über viele Jahre entwickelt, sind Verlaufsbeobachtungen ideal, weil sich durch Langzeitstudien typische Degenerationsmuster feststellen lassen. Für die vorliegende Arbeit ist dieses Muster, metaphorisch gesprochen, eine Art Kontrastfolie. Sie ist einerseits nötig, um die gesuchten spezifischen Regionen zu finden und andererseits, um diese vom allgemeinen AD-Degenerationsmuster abzugrenzen.

Aufbau der Arbeit

Im ersten Teil der Arbeit wird zunächst auf die physiologische Alterung des Gehirns und Demenzen allgemein eingegangen. Dabei soll zwischen physiologischen und krankhaften Gedächtniseinbußen unterschieden werden. Bestandteil des theoretischen Hintergrunds sind die leichte kognitive Störung (MCI), insbesondere die Hochrisikogruppe für die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung, die amnestische MCI, sowie Ursachen und Symptome der AD im Krankheitsverlauf. Die Public-Health-Relevanz des Forschungsthemas basiert auf epidemiologischen und gesundheitswirtschaftlichen Daten. Auf Informationen zu Änderungen im Bereich Diagnosekriterien und einer veränderten Sicht auf Morbus Alzheimer als Kontinuum-Erkrankung folgt eine kurze Einführung in die erste neuropathologische Forschung in diesem Bereich. Die Auswahl der Magnetresonanztomographie, als ein mögliches bildgebendes Verfahren, wird sowohl begründet, als auch in seiner Funktion in der Anwendung im Rahmen der Alzheimer-Diagnostik erläutert. Anschließend erfolgt eine erklärende Auflistung betroffener und ausreichend erforschter Hirnstrukturen bei Alzheimer, welche als „Kontrastfolie“ fungieren sollen, wodurch sich auf die Komplexität des Degenerationsmusters schließen lässt. Gleichzeitig dient dieses Vorgehen als Basis zur Begriffsfindung für die spätere systematische Literaturrecherche.

Die Forschungsfrage soll mit Hilfe systematisch ausgewählter, analysierter, bewerteter und deskriptiv dargestellten Primärstudien beantwortet werden. Neben der Festlegung von Suchkomponenten erfolgt im methodischen Abschnitt der Arbeit eine Definition von Ein- und Ausschlusskriterien sowie die Beschreibung der verwendeten Datenbanken und Entwicklung des Suchstrings. Bestandteil sind ebenfalls die transparente Darlegung des Screening-Prozesses unter Nutzung des Literaturverwaltungsprogramms „Zotero“ sowie die Beschreibung des Bewertungsinstruments hinsichtlich des Biasrisikos.

Im Ergebnisteil findet man die Vorgehensweise bei der Studienauswahl übersichtlich als Flowchart, sowie die methodischen Aspekte der einzelnen Studien und Erläuterungen zu den Ergebnissen vor dem Hintergrund der Fragestellung dargestellt. Der Diskussionsteil enthält neben der Zusammenfassung, Einordung der Ergebnisse in den aktuellen Forschungsstand und Diskussion der Qualität der inkludierten Studien eine Aufzählung von Limitationen hinsichtlich des eigenen Vorgehens und der Selektionskriterien, des weiteren Implikationen für Theorie und Praxis sowie eine Qualitätsbeurteilung des vorliegenden Reviews mittels PRISMA-Statements.

Wird in vorliegender Arbeit aus Gründen der besseren Lesbarkeit das generische Maskulinum verwendet, sind das weibliche Geschlecht und diverse Geschlechteridentitäten dabei ausdrücklich mitgemeint.

Theoretischer Hintergrund

Normale Alterungsprozesse im Gehirn

Beim Altern ist auch das Gehirn von physiologischen Abbauprozessen betroffen. Beispielhaft dafür sind funktionelle Einschränkungen durch Degeneration des präfrontalen Cortex und Hippocampus als Teile der grauen Hirnsubstanz, welche exekutive Funktionen ermöglichen und für das Langzeitgedächtnis nötig sind. Ebenfalls betroffen ist die weiße Hirnsubstanz, was eine Verringerung der Verarbeitungsgeschwindigkeit im Gehirn nach sich zieht. Oft wird ein kumulatives Auftreten von Tau-Proteinen, welche wahrscheinlich das Absterben von Nervenzellen fördern, beobachtet (Maass, 2018). Strukturelle Veränderungen, frei von Demenz, sind im alternden Gehirn zunächst nicht als krankhaft einzustufen, zumal Verluste in einer Hirnregion bei gesunden älteren Menschen durch Kompensation mittels sogenannter Neuroplastizität sowie Übernahme der Funktion durch andere Hirnareale, ausgeglichen werden (Hübener & Bonhoeffer, 2014). Fjell und Walhovd (2010) stellten ein schrumpfendes Gehirnvolumen und eine Ausweitung des Ventrikelsystems fest. Die größten Veränderungen sahen sie im frontalen und temporalen Kortex sowie im Putamen, Thalamus und Accumbens.

Bei der Beobachtung gesunder Studienteilnehmer über den Zeitraum von einem Jahr fanden sich Volumenänderungen vor allem in den temporalen und präfrontalen Kortizes. Einige Veränderungen stimmen mit den Regionen überein, die auch bei der Alzheimer Demenz (AD) betroffen sind. Auch von Überlappungen wird berichtet (Fjell et al., 2010). Eine signifikante Atrophie über einen großen Teil der Hirnrinde, vor allem der temporalen Regionen, beschreiben Jiang et al. (2014). Auch hier werden Regionen genannt, die bei AD schneller schrumpfen, jedoch auch in geringerem Ausmaß bei gesunden Personen. Mehrere Studien belegen, dass im Alter allgemein kognitive Einbußen mit progredientem Charakter ohne Einsetzen einer Erkrankung auftreten, zum Beispiel von Crook et al. (1986) „ age-associated memory impairment“ und von Levy (1994) „ age-associated cognitive decline“ genannt.

Demenzen allgemein

Demenzen lassen sich in vaskuläre und neurodegenerative Erkrankungen unterteilen, wobei die AD mit Abstand die am häufigsten auftretende degenerative Demenz ist. Allen gemein ist der neuronale Zellverlust durch Nekrose, Apoptose oder Autophagie (Schlegel & Neff, 2012, S. 67). Demenz ist laut ICD-10 (F00-F03) ein Folgesyndrom einer chronischen Erkrankung mit Einschränkungen höherer Hirnleistungsfunktionen ohne Trübung des Bewusstseins. Das Gedächtnis, das Denken, die Orientierung, die Auffassung, das Rechnen, die Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen sowie das Verhalten können dabei betroffen sein. In der Neuauflage des DSM-5 wird der Begriff Demenz durch neurokognitive Störungen (NCD, neurocognitive disorders) ersetzt, einschließlich aller aufkommenden Leistungsstörungen im Gehirn. Ausgeschlossen werden Kognitionsstörungen bei Hirnentwicklungsstörungen, Psychosen oder Schizophrenie. Neu ist die Berücksichtigung der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI, mild cognitive impairment) als Frühform demenzieller Störungen; das Konzept des Delirs bleibt erhalten. Für die Diagnose einer NCD sind standardisierte neurologische Testverfahren nötig. Expertengruppen ermöglichten es, für ätiologische Subtypen gesonderte Frühzeichen festzulegen (Maier & Barnikol, 2014). Neben vaskulären und neurodegenerativen Ursachen bei Demenzen gibt es auch ein Auftreten als Begleiterkrankung anderer Krankheiten, wobei neben heterogenen Ursachen auch zusätzliche Psychopathologien vorhanden sein können (Schaub & Freyberger, S. 90).

Die Abgrenzung der verschiedenen Demenzformen voneinander gestaltet sich durch Überschneidungen von Symptomen, der unterschiedlich schnellen Progression und den unklaren Frühsymptomen oft schwierig. Auf gesonderte Ursachen für eine Demenz wie Stoffwechselstörungen oder Intoxikationsfolgen soll nicht näher eingegangen werden.

Differenzialdiagnose und Gedächtnis

Hilfreich für die Differenzierung von Demenzen, neben vaskulärer oder neurodegenerativer Ursache, ist eine Unterscheidung bezüglich ihrer Symptome und neuropathologischen Veränderungen in kortikale und subkortikale Demenzen. Berlit (2005, S. 38) spricht in diesem Zusammenhang von einer Vereinfachung der Einteilung, da auch bei der AD als eigentlich kortikale Demenz subkortikale und bei subkortikalen Demenzen auch kortikale Veränderungen auftreten können. Eine Einteilung nach Gewichtung der Symptome ist dennoch sinnvoll. Die AD, als Hauptgruppe der kortikalen Demenzen, verursacht die meisten Einschränkungen in den höheren Hirnleistungen, aber auch in den subkortikalen Basisfunktionen wie Antrieb, Aufmerksamkeit und psychomotorischer Geschwindigkeit (Wallesch & Förstl, 2012, S. 130). Die Autoren sprechen von variierender Verwendung der Begrifflichkeiten, da bei der frontotemporalen Demenz neuroanatomische Veränderungen, aber subkortikale Symptome vorliegen. Sie erklären dies mit den engen funktionalen Verbindungen verschiedener Hirnareale. Man stützt sich bei der Differenzialdiagnose deshalb zusätzlich auf die Art der Gedächtnisstörung.

Bei AD ist vor allem das deklarative Gedächtnis betroffen, welches für das Wiedererkennen und Verfügbarkeit von Wissen verantwortlich ist und bei Schädigung im Rahmen einer AD im Spätstadium zum Verlust jeglicher Orientierung führt (Brandes, Lang & Schmidt, 2019, S. 839). Das deklarative oder auch explizite Gedächtnis versetzt Menschen in die Lage, Ereignisse (Episoden) oder Fakten (semantische Bedeutungen) abzurufen. Die Speicherung erfolgt im Neokortex. Das nichtdeklarative oder implizite Gedächtnis als Verhaltensgedächtnis wird an dieser Stelle erwähnt, um die Unabhängigkeit beider Gedächtnissysteme herauszustellen, denn das implizite Gedächtnis wird vor allem bei Konditionierungsprozessen über die Amygdala gesteuert. Schädigungen im Hippocampus (explizites Gedächtnis) haben daher kaum Auswirkungen auf konditioniertes Verhalten, obwohl sowohl Amygdala als auch Hippocampus Teile des limbischen Systems sind (Gekle, Wischmeyer, Gründer, Petersen & Schwab, 2010, S. 804). Nachfolgend sind die Gedächtnisfunktionen samt zugehöriger Strukturen zu erkennen.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1. Lokalisation der Gehirnstrukturen für implizites/explizites Gedächtnis (Gekle, Wischmeyer, Gründer, Petersen & Schwab, 2010, S. 804).

Bei der AD ist durch die Beteiligung des Hippocampus und des Gyrus cinguli vor allem das explizite Gedächtnis betroffen. Bevor auf die AD näher eingegangen wird, soll das Frühstadium neurodegenerativer Veränderungen als möglicher Vorläufer in den Fokus rücken.

Leichte kognitive Störung, MCI (mild cognitive impairment)

Die Neurodegeneration des Gehirns, welche eine Demenz nach sich ziehen kann, entwickelt sich über mehrere Jahre mit unspezifischen Beeinträchtigungen und kognitiven Störungen. Die ICD 10 (2010) führt dafür die Kategorie „leichte kognitive Störungen“ unter F06.7. Der Begriff MCI wird demnach für allgemeine prädemenzielle Stadien verwendet, wie auch die internationalen Konsensuskriterien skizzieren (Winblad et al., 2004). Die Kriterien stützen sich nicht mehr spezifisch auf nachweisbare Gedächtniseinbußen, sondern auf subjektive und/oder objektive Angaben mit möglicher Leistungstestung, weiterhin auf ein Zwischenstadium zwischen normal und dement sowie einem Erhalt der normalen Alltagsaktivtäten. Die Inzidenz von MCI wird auf 8 bis 58 Neuerkrankungen pro Tausend Personen und pro Jahr geschätzt. Ungefähr 15% aller mit MCI diagnostizierten Personen (die Prävalenzraten schwanken laut Ritchie (2004) durch methodische Unterschiede bei der Diagnose zwischen 5% und 29%) progredieren innerhalb eines Jahres zur Demenz. Dubois und Albert (2004) vermuten für alle neurodegenerativen Demenzen ein spezifisches Befundmuster in verschiedenen MCI-Kategorien.

MCI speziell bei Alzheimer Demenz, Therapie und Prävention

Für MCI findet sich aktuell in der Literatur keine einheitliche Definition, ferner kommt das Syndrom als Frühform bei diversen sich möglicherweise daraus resultierenden Erkrankungen vor. Eine Arbeitsgruppe des National Institute on Aging und der Alzheimer’s Association (NIA-AA) schlägt deshalb spezielle klinische Kriterien, wie Sorgen um kognitive Verschlechterung, objektive Leistungsverschlechterung bei Erhalt der alltäglichen Autonomie und Abwesenheit von Demenz, für MCI im Rahmen der AD vor (Albert et al., 2011). Die Ätiologie des MCI soll auf Zusammenhänge mit AD geprüft, andere Ursachen ausgeschlossen, kognitive Einbußen möglichst im Längsschnitt dargestellt und eventuelle familiäre genetische Bezüge hergestellt werden. Biomarker-Kriterien sowohl für das Amyloidaufkommen als auch für neuronale Schädigungen wie die Hippocampusatrophie im MRT sind als Vorschläge in die S3-Leitlinie Demenzen (2017, S. 123) aufgenommen worden.

Dabei gibt es, trotz einiger Längsschnittstudien, weder ein allgemeingültiges Verfahren für die auf Biomarkern basierte Vorhersage der Alzheimer Demenz bei MCI, noch eine evidenzbasierte medikamentöse Behandlung für das Verhindern eines Übergangs zur AD. Derzeit wird empfohlen, eventuelle Grunderkrankungen zu behandeln, kognitives Training zu nutzen und allgemeine Empfehlungen zur Prävention der sogenannten Zivilisationskrankheiten einzuhalten (Wallesch & Förstl, 2012, S. 202). Daviglus et al. (2011) vertreten die Ansicht, dass das Alzheimerrisiko durch Rauchen, Diabetes und einen hohen Cholesterinspiegel erhöht wird, während mediterrane Ernährung, Folsäureeinnahme, eingeschränkter Alkoholkonsum und geistige sowie körperliche Aktivität das Risiko senken.

Eine Demenz vom Typ Alzheimer weisen typischerweise die Patienten auf, bei denen amnestische Gedächtnisstörungen im Fokus stehen. Durch das erhöhte Risiko, an AD zu erkranken, bedürfen sie besonderer Aufmerksamkeit im diagnostischen Sinne (Oltra-Cuccarella et al., 2018) Nichtamnestische MCI-Patienten scheinen eher eine Lewybody-Demenz zu entwickeln. Beide MCI-Subtypen können noch einmal in single- oder multidomain unterschieden werden, je nach Anzahl der betroffenen Teilbereiche (Whitwell et al., 2007b). Eine neuropsychologische Testung sollte das Feststellen des verzögerten Abrufs („Delayed Recall“) beinhalten, da Einschränkungen ein früher Indikator für eine im Entstehen begriffene AD sein können (S3-Leitlinie Demenzen, 2017, S. 122). Delayed Recall flankiert laut Laakso, Hallikainen, Hänninen, Partanen, und Soininen (2000) die Diagnosestellung mittels Hippocampus-MRT bzw. übertrifft sie sogar und auch Gallagher et al. (2010) fanden bei geringer Performanz den höchsten Vorhersagewert für eine zukünftige AD.

Erster Überblick Alzheimer Demenz

Ursprünglich wurde die AD in eine präsenile und senile Form mit einer Grenze von 60 Lebensjahren unterteilt (Vetter, 2007, S. 272), bei familiär bedingter Ursache wird die Grenze aktuell mit 65 Jahren angegeben. Hier unterscheidet man die früh beginnende (Early-Onset) und die spät beginnende (Late-Onset) Variante, wofür vorrangig Mutationen auf drei verschiedenen Genen verantwortlich sind: das Amyloid Precursor Protein (APP) auf Chromosom 21, Presenilin 1 auf Chromosom 14 und Presenilin 2 auf Chromosom 1. Die Mutationen scheinen auch die Produktion des Beta-Amyloid-Proteins zu steigern, wobei die zugrunde liegenden Prozesse noch unbekannt sind. Die einzige genetische Abnormalität, die immer bei der Late-Onset-Variante auftritt, ist das Apolipoprotein E4 (APOE4-Gen), aber auch dieses scheint die Erkrankung nicht zu verursachen, sondern zu beschleunigen und schwerwiegendere Symptome auszulösen (Mendelson, 2009, S. 49). Es erhöht die Wahrscheinlichkeit des Eintretens einer AD um den Faktor zwölf. Nur circa 15% der Bevölkerung tragen diese Genvariante in sich, dagegen 40% aller AD-Patienten (Adler, 2009, S. 158).

Die AD geht mit einer Vielzahl mikro- und makroskopischer Veränderungen einher. Schlegel und Neff (2012) benennen als mikroskopische Kardinalveränderungen senile Plaques und Neurofibrillenbündel. Senile Plaques lagern sich im extrazellulären Raum als Amyloidablagerungen an und lassen sich bezüglich ihrer Form in neuritische und diffuse Plaques differenzieren, wobei bisher offen ist, ob diffuse Plaques Vorläufer der klassischen neuritischen Plaques bei AD sind oder unabhängig davon im normal alternden Gehirn vorliegen. Nachfolgende Abbildung zeigt schematisch diese AD-typischen Veränderungen.

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Abb. 2. Amyloide Plaques und Fibrillen (Alzheimer Forschung Initiative e.V.).

Neurofibrillenveränderungen entstehen aus hyperphosphorylierten Tau-Proteinen, die oft in der ursprünglichen Zellform erscheinen. Die Problematik liegt in der nicht rechtzeitigen Eliminierung der Fibrillenbündel aus dem Nervengeflecht, dem Neuropil. Sie reichern sich dort an und werden zu Ghost-Tangles (Schlegel & Neff, 2009, S. 69). Über eine antikörpervermittelte immunologische Reaktion gegen zwei verschiedene Zellstrukturen, die eine Immunantwort auslösen können (3R tau und 4R tau Epitope) werden aus einer Vorstufe, den Pretangles, erst Neurofibrillenbündel und später Ghost-Tangles, wie in folgender Abbildung zu sehen ist (Uchihara, 2014).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3. Pyramidenzellen des Hippocampus; Entwicklung von Ghost-Tangles über Pretanglevorstufen und Neurofibrillenbündelbildung unter Immunreaktion (Uchihara, 2014).

Tangles beeinflussen das Zelltransportsystem negativ. Stränge, die eigentlich parallel zueinander liegen und für die Zellen wichtige Substanzen, wie Nährstoffe, transportieren, lösen sich auf, verlieren ihre Funktion und sterben ab (Freberg, 2009, S. 64). Das vermehrte Entstehen der Neurofibrillenbündel löst eine Aktivierung von Mikrogliazellen aus, da der Körper versucht, diese mittels Entzündungsreaktion wieder abzubauen, was den Abbau von Gewebe zusätzlich vorantreibt (Maccioni, Rojo, Fernández & Kuljis, 2009). Daneben existieren noch weitere histopathologische Veränderungen, die aber nicht regelhaft auftreten. Die Erkrankung verläuft degenerativ über fünf bis acht Jahre, wobei der Abbau im Verlauf zum Absterben von Synapsen und Neuriten bis hin zu Neuronen im Großhirn, Zwischenhirn und teilweise des Hirnstamms führt (Förstl & Bartels, 2012, S. 203). Die Bezeichnung Alzheimer Erkrankung wird heute als Bestandteil eines Kontinuums von MCI bis hin zur Alzheimer Demenz betrachtet. Letztere setzt mit Verlust der Autonomie ein.

Epidemiologie

Inzidenz und Prävalenz der AD nehmen mit steigendem Lebensalter zu und schließen alle ethnischen Gruppen ein.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 4. Anteil der AD weltweit (Sütterlin, Hoßmann & Klingholz, 2011).

Circa 1,7 Millionen Menschen in Deutschland sind derzeit an Demenz erkrankt, wobei der Anteil der an Alzheimer Erkrankten mit 65% am höchsten ist. Die Prävalenz wird sich durch den demografischen Wandel erhöhen, da eine höhere Lebenserwartung mehr Inzidenzen als Sterbefälle verursacht. Bis zum Jahr 2050 könnte es laut „Neues Informationsblatt der Deutschen Alzheimer Gesellschaft“ (2019) bis zu 3 Millionen Fälle geben. Vor allem Menschen jenseits des 85. Lebensjahres sind betroffen, von den über 100- Jährigen jeder Zweite. Alzheimer Demenz kann als Erkrankung des alternden Gehirns bezeichnet und umgekehrt bei seltenen Fällen von jüngeren Erkrankten als vorzeitige Gehirnalterung interpretiert werden (Schmidtke & Otto, 2012, S. 203). Frauen erkranken ungefähr dreimal so häufig wie Männer, was einerseits an der höheren Lebenserwartung liegt, andererseits aber noch nicht völlig ursächlich erforscht ist. Denkbar sind hormonelle Einflüsse, weshalb sich Studien wie die von Mosconi et al. (2018) mit dem Alzheimerrisiko während der Wechseljahre beschäftigen. Es werden auch Geschlechterunterschiede bei der Neurodegeneration der grauen Substanz (Skup et al., 2011) oder dem Hippocampusvolumen bei MCI (Spampinato, 2016) diskutiert. Aktuell besteht nur die Erkenntnis, dass Frauen stärker betroffen sind, wie sich in nachfolgender Grafik mit Daten der Krankheitskosten bei Demenz aus dem Jahr 2015 belegen lässt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 5. Krankheitskosten Im Zusammenhang mit Demenz im Jahr 2015 nach Geschlechts- u. Altersgruppen (selbst erstellte Grafik über: Gesundheitsberichterstattung des Bundes).

Diagnostik

ICD-10 und DSM-5 Kriterien sind für die Routinediagnostik im klinischen Alltag unabdingbar, wobei die AD nach diesen Kriterien eher eine Ausschlussdiagnose. Auf internationaler Ebene gibt es derzeit zwei in der S3-Leitlinie Demenzen (2017, S. 19) befindliche Forschungsansätze.

Die IWG-2-Kriterien (International Working Group Criteria for Alzheimer's Disease Diagnosis) für die typische Alzheimer-Krankheit sind: Eine episodische Gedächtnisstörung, isoliert oder kombiniert mit Beeinträchtigungen in anderen kognitiven oder Verhaltensdomänen mit langsamer Progredienz, die mindestens 6 Monate besteht und von dem Patienten selbst oder einem Dritten beschrieben wird. Die Störung des Gedächtnisses ist vom hippokampalen Typ, nachgewiesen durch eingeschränkte Performanz in einem Test der episodischen Gedächtnisleistung, der für die Hippokampusfunktionen spezifisch ist, z. B. „cued recall mit kontrollierter Enkodierungsphase“. Zusätzlich sollte mindestens eines der folgenden Kriterien auf die Pathologie der AD hinweisen: Erniedrigtes Aß42 im Liquor und erhöhtes Tau-Protein bzw. phosphoryliertes Tau-Protein im Liquor, positiver Amyloid-Nachweis mit PET oder eine Mutation, die zu einer monogen vermittelten Alzheimer-Krankheit führt (Mutation auf den Genen Presenilin 1 oder Presenilin 2 oder auf dem Gen des APP).

Parallel zu den IGW-2 Kriterien existieren die Forschungskriterien des National Institute on Aging und der Alzheimer’s Association (NIA-AA), welche die Kriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) von 1984 ablösen (S3-Leitline, 2017, S. 17-18). In diese wurden im Rahmen erweiterter Konsensuskriterien spezifische Biomarker der drei Stadien der AD aufgenommen (Sperling et al., 2011). Die Kriterien des NIA-AA unterscheiden eine wahrscheinliche (propable) und eine mögliche (possible) Alzheimer-Erkrankung mit Ein- und Ausschlusskriterien. Dabei gelten für die wahrscheinliche Demenz das Erfüllen allgemeiner Demenzkriterien, ein langsamer Symptombeginn (Monate/Jahre) sowie eine eindeutig amnestische/kognitive Verschlechterung, wobei auch hierbei die Bedeutung der aMCI als häufigste Form hervorgehoben wird. Eine mögliche Demenz wird einerseits mit atypischem Verlauf mit typischen kognitiven Symptomen, aber beispielsweise plötzlichem Beginn oder unzureichenden amnestischen Angaben beschrieben, andererseits mit ätiologisch gemischter Präsentation. Damit sind zusätzliche Erkrankungen des Gehirns oder der Hirngefäße, zusätzliche dementielle Erkrankungen und auf die Kognition einwirkende Medikamente, welche eine eindeutige Diagnose erschweren, gemeint.

Erwähnt sei auch die in den NIA-AA-Kriterien bei Verdacht empfohlene Erhebung von Biomarkern. Die Amyloid-Marker werden durch eine Erniedrigung von Aß42 im Liquor erhoben, der positive Nachweis durch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Weiterhin wird die Untersuchung der neuronalen Schädigung durch Tau/phosphoryliertem Tau im Liquor mittels Magnetresonanztomographie des medialen Temporallappens sowie die Abklärung einer Verminderung des Stoffwechsels im parietotemporalen Bereich durch den Einsatz von Fluorodeoxy-Glukose-Positronen-Emissions-Tomographie vorgeschlagen. Die Diagnosekriterien der Erkrankung haben sich vor allem in den letzten Jahren stark verändert. Mittlerweile geht man von verschiedenen Stadien entlang eines Kontinuums aus. Viele Jahre vor dem Auftreten der Symptome finden erste pathophysiologische Veränderungen statt, weshalb sich die Forschung vor allem auf die präklinischen Stadien fokussiert, um frühe präventive Strategien und Therapien zu ermöglichen (Dubois, Padovani, Scheltens, Rossi, & Dell’Agnello, 2016).

Neben den syndromalen Definitionen des ICD-10 und DSM-5, sowie den neu aufgenommenen Bio- und Bildgebungsmarkern des NIA-AA, erfolgt bei der Diagnostik der AD ebenso wie bei der allgemeinen Demenzdiagnostik laut Petermann und Daseking, (2015, S. 241-244) nach wie vor eine neuropsychologische Testung. Dazu gehören eine Eigen- und Fremdanamnese, standardisierte psychometrische Tests, Fragebögen, Ratingskalen, Diagnostik von Basisfunktionen wie Orientierung, Gedächtnis, Zeit, Ort und eventuell vorhandenen Störungen des Bewusstseins. Weiterhin finden Verhaltensbeobachtungen und psychophysiologische Untersuchungen statt.

Die Beurteilung von Verhaltenssymptomen, der Einschätzung der (instrumentellen) Aktivitäten des täglichen Lebens, des Schweregrades einer Demenz und das klinische Globalurteil sollen hier nur marginal erwähnt werden, obwohl sie Bestandteil der Diagnostik sind. Die gängigsten psychometrischen Kurztests für das Erkennen einer AD, Mini-Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment, Uhrenzeichen-Test, Demenzfrüherkennung mit Abgrenzung von Depression und Demenz-Detektionstest sind bei Hausner & Frölich (2018, S. 192-194) beschrieben. Im Folgenden wird nur der MMSE beschrieben, da er in internationalen Studien zu MCI und Alzheimer nahezu immer erhoben wird. Der Leser wird dabei schon auf die kognitiven Einschränkungen der AD aufmerksam, welche im Abschnitt über die Stadien der Erkrankung erneut aufgegriffen werden. Der MMSE wird weltweit häufig angewendet, besteht aus 30 Fragen und deckt die Domänen „Orientierung zu Zeit, Ort, Situation“, „unmittelbare Merkfähigkeit“, Erinnerungsfähigkeit“, „Aufmerksamkeits- und Rechenfähigkeit“, „Wortfindung“, „Praxie“, „Schreibfähigkeit“ und „visuokonstruktive Fähigkeiten“ ab. Maximal sind 30 Punkte zu erreichen, wobei kein eindeutiger Cut-Off-Wert existiert, er wird in der Praxis zwischen 24 und 27 Punkten angesetzt.

Trotz aller Diagnostik: eine sichere Diagnose der AD bietet nur eine Autopsie, ante mortem existieren bisher keine gesicherten Biomarker. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die Diagnose aus der Kombination klinischer und apparativer Befundergebnisse, sowie dem Ausschluss von Erkrankungen, die ähnliche Symptome hervorrufen, ergibt (Diener et al., 2008, S. 7).

Alzheimer als Kontinuumerkrankung

Im Sinne eines pathophysiologischen Kontinuums beginnt die Alzheimer-Erkrankung schon Jahre vor der ersten klinischen Symptomatik mit einem sogenannten präklinischen Vorstadium. Daran schließt sich ein klinisches Vorstadium mit einer Dauer von circa zwei Jahren an, in welches sich das MCI-Syndrom einordnen lässt, bis sich die letzte Phase, die manifestierte Demenz, feststellen lässt (Schmidtke & Otto, 2012, S. 208). Folgende Abbildung verdeutlicht, dass es keine plötzliche Zustandsänderung bei der Krankheitsentwicklung gibt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 6. Modell des Kontinuums der AD, (Sperling et al., 2011).

Präklinische Alzheimer Erkrankung. In dieser ersten Phase finden schon neuropathologische Veränderungen im Gehirn statt, zum Teil schon 20 bis 30 Jahre vor Eintritt einer Demenz, obwohl noch keine Symptome auftreten. Biomarker können aber nachweisen, dass dieses Stadium bereits beginnt. (Jansen et al., 2015).

Eine Schweregradeinschätzung bietet das Clinical Dementia Rating (CDR) mit den zu erhebenden Merkmalen „Orientierung“, „Urteilsfähigkeit und Problemlösen“, „Soziale Fähigkeiten“, „Alltagskompetenz“, und „Körperpflege“. Es erfolgt eine geschätzte Schwereeinteilung in jedem Bereich. Dabei bedeutet 0=keine Demenz, 0,5=fragliche Demenz, 1=leichte Demenz, 2=mittelschwere Demenz und 3=schwere Demenz (Morris, 1993 zitiert in Maercker, 2015, S. 95-96).

Nicht immer lässt sich eine beginnende AD schnell erkennen. Schmidtke und Otto (2012, S. 209) beschreiben dieses Stadium als wenig auffällig mit leicht reduzierten Fähigkeiten in den genannten Bereichen, die Betroffenen sind kaum persönlichkeitsverändert. Emotionale und verbale Kompetenzen bleiben lange erhalten. Einer der ersten Hinweise oder Begleitsymptom kann eine depressive Verstimmung sein, welche sich im Krankheitsverlauf oft verstärkt und im Extremfall in zu Apathie, Wahn oder Halluzinationen führt. In dieser ersten Phase sind AD und Depression nicht eindeutig voneinander zu trennen (Hecht et al., 2019, S. 193).

Unter Umständen kann eine Einschränkung des Geruchssinns ein weiteres Symptom einer beginnenden AD sein, welches u. a. in der „Heinz Nixdorf Recall Study“ einen Zusammenhang mit neurodegenerativem Verfall zeigt (Tebrügge et al., 2018). Subjektive kognitive Störungen (subjective cognitive decline/impairment, SCI, SCD), also selbst wahrgenommene kognitive Einschränkungen, können ebenfalls Bestandteil des präklinischen Stadiums sein. Diese sollen aber wegen bisher fehlender Operationalisierung nicht Gegenstand dieser Arbeit sein. Jessen et al. (2014) bieten einen Rahmen zur Einordung der SCI, ordnen sie aber weit vor den Beginn einer MCI ein und bezeichnen das Konzept bei derzeitigem Forschungsstand als unspezifischen Prädiktor für eine Konversion zu MCI.

MCI als AD-assoziierte leichte kognitive Beeinträchtigung . Durch Abnahme des visuell-räumlichen Denkens treten Wortfindungsstörungen, Probleme beim Schreiben und Ablesen einer Uhr auf, Gedächtniseinschränkungen werden offenkundig und die manuelle Feinmotorik lässt nach (Schmidtke & Otto, 2012, S. 210). Während im ersten Stadium die Differenzierung zwischen gesundem und pathologischem Altern noch uneindeutig sein kann, liegt laut Petersen (2004) im zweiten Stadium eine Pathologie vor, auch wenn dies direkt zu Beginn der MCI nicht einfach zu diagnostizieren ist. Im Verlauf schwinden Fähigkeiten für die Bewältigung der ADL (activities of daily living) (Schmidtke & Otto, 2012, S. 210). Der Verlust zeitlicher und räumlicher Orientierung geht einher mit Veränderungen des Erlebens und Erinnerns bis hin zum Verweilen in der Vergangenheit. Der Schlaf-Wach-Rhythmus kann sich verändern, eine Inkontinenz ist möglich. Antrieb, Aufmerksamkeit und das Sprechen verschlechtern sich und es treten Ängste, Paranoia und Unruhe auf, welche sich nicht selten in aggressiver Form gegen Bezugspersonen entlädt und zu den Hauptgründen der Hospitalisierung zählt (Coen, Swanwick, O’Boyle, & Coakley, 1997).

Da nicht alle MCI-Varianten dasselbe Risiko für einen Übergang zur AD aufweisen, unterscheidet die S3-Leitline Demenzen (2017, S. 12) zwischen amnestischer (höheres AD-Risiko, episodisches Gedächtnis betroffen) und non-amnestischer Subgruppe. Letztere führen eher zu einer Lewy-Body-Demenz oder einer frontotemporalen Demenz. Bei beiden Subtypen können nach Stemmler und Kornhuber (2018, S. 24) ein bestimmter Bereich (single domain) oder mehrere betroffen sein (multiple domain). Dieses Unterscheidungskonzept wird seit Jahren in der Forschung in Studien berücksichtigt, denn nicht jede MCI geht in eine AD über, manche Betroffene verbessern ihren Zustand sogar über die Zeit wieder hin in Richtung unbeeinträchtigte Kognition (Larrieu, 2002). Falls sie eine AD entwickeln, nennen Bickel, Mösch, Seigerschmidt, Siemen und Förstl (2006) sowie Rasquin, Lodder, Visser, Lousberg, und Verhey (2005) die single- und multiple-domain-Variante der aMCI als die mit einem dreifach erhöhtem Risiko verbundenen Subgruppen.

Klinisch apperentes demenzielles Syndrom der Alzheimer-Erkrankung. Im späten Stadium ist erheblicher Pflegeaufwand vorhanden, ADL werden nicht allein bewältigt und das Sprachvermögen verschlechtert sich. Falls vorhandene Nebenerkrankungen nicht schwerwiegender sind, führt der Gewichtsverlust über eine Abmagerung mit Kräfteverfall (Kachexie) zum Tod (Schmidtke & Otto, 2012, S. 210). Das letzte Stadium ist vergleichsweise kurz, weshalb es relevant ist, AD in den frühestmöglichen Stadien zu diagnostizieren. Das Interventionsfenster ist so groß wie bei kaum einer anderen Krankheit, da sich die Biomarker fast immer sehr langsam und auch nicht parallel verändern, wie das Kaskadenmodell veranschaulicht.

Kaskadenmodell

Die AD wurde in dieser Arbeit als Erkrankung mit verschiedenen Stadien entlang eines Kontinuums vorgestellt. Bezieht man die Biomarker mit ein, kann man sich am bisher aktuellsten Modell, dem Kaskadenmodell von Jack et al. (2013) orientieren.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 7. Kaskadenmodell der Biomarker im Krankheitsverlauf (Jack et al., 2010).

Die verschiedenen Marker verändern sich nicht parallel, sondern nacheinander. Anfangs verändern sich die Aß-Werte, dann die TAU-Werte, die Hirnstrukturen (Jack et al., 2010), bis sich das Vollbild der Demenz zeigt. Wie das Kaskadenmodell veranschaulicht, sind strukturelle Veränderungen schon in relativ frühem Stadium nachweisbar. Sie verstärken sich in der Phase des MCI und haben ihre maximale Ausprägung im Demenzstadium.

Die Morphologie im Krankheitsverlauf

In diesem Kapitel soll eine Verknüpfung zwischen morphologischen Veränderungen und klinischer Symptomatik erfolgen. Die aktuelle Forschungslandschaft ist aufgrund der verschiedenartiger Befunden, Diagnosen, Diagnosekriterien, Theorien und ihrer Einordnungen schwer überschaubar. Vorliegende Arbeit versucht, strukturelle Veränderungen in den Verlauf der AD einzuordnen und leitet diese Bemühungen mit einer Auflistung aktueller Theorien ein. Diverse Forschungsarbeiten verwenden verschiedene theoretische Ansätze, welche die im Vorfeld genannten Befunde erklären und einzuordnen versuchen. Nachfolgend werden die aktuellsten Ansätze dargestellt.

Theorien zur Ätiologie der AD. Stoffwechseltheorien: Die cholinerge Hypothese versucht, kognitive Defizite durch Störungen des cholinergen Transmittersystems zu beschreiben, vermag aber nicht die Veränderung anderer Neurotransmittersysteme zu erklären, welche an der funktionellen Einschränkung der AD einen Anteil haben (Ärzteblatt, 1997). Genetische Theorie: Diese Theorie ist anerkannt, gilt aber nur für familiär auftretende Fälle und betrifft somit eine absolute Minderheit der großen Anzahl der sporadisch von AD Betroffenen (Maurer, Ihl & Frölich, 2013, S. 71). Auch die Hypothesen zur zellulären Glucosestoffwechselstörung sowie der Glutamat- und Kalziumstoffwechselstörungen nehmen biochemische Reaktionen und in deren Folge eine Neuronendegeneration an. Andere Theorien wie die Radikalhypothese, die immunologische Theorie, die Neurotoxintheorie, die Stresstheorie oder auch eine virale Übertragung sollen hier nur am Rande Erwähnung finden, sie konnten bisher nur teilweise oder gar nicht bewiesen werden (Maurer et al., 2013, S. 69-72).

Wegweisend für die Entstehung der cholinergen Theorie kann die Arbeit von Whitehouse et al. (1982) gelten, in deren Verlauf das basale Vorderhirn untersucht wird und eine deutliche neuronale Degeneration des Nucleus basalis Meynert als Hauptort cholinerger Innervation identifiziert wurde. Ergänzend ist zu erwähnen, dass der Neuronenuntergang dieses Gebietes nicht alzheimerspezifisch ist, die strukturelle Untersuchung des basalen Vorderhirns aber aufgrund dieser ersten Befunde vertieft wurden (Pantel & Schröder, 2006, S. 8).

Neuropathologische Forschung. Auf diese ersten Befunde folgten Untersuchungen des medialen Temporallappens samt seiner Unterstrukturen wie Hippocampus, Amygdala und entorhinalem Kortex. Die von Ball et al. (1985) in den Fokus gerückte Hippocampusthese, laut der bei einer Autopsie bei AD immer eine beidseitige Hippocampusatrophie zu finden sei und auf die wichtige Rolle des Hippocampus bei der deklarativen Gedächtnisleistung hinweisen, stellen Pantel und Schröder (2006, S. 9) fehlende systematische klinisch-morphologische Korrelationsstudien entgegen. Weiterhin tritt eine Hippocampusatrophie auch bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. rezidivierenden Depressionen, auf (Schmaal et al., 2016).

Die Neuropathologen Eva und Heiko Braak erweitern die Hippocampusthese und beschreiben strukturell-morphologische Veränderungen in einem längsschnittlichen Stadienmodell, welche ein bestimmtes neuronales Atrophiemuster implizieren. Erst im Endstadium der AD lässt sich dann eine diffuse Ausbreitung erkennen. Das Degenerationsmuster unterteilen sie auf Grundlage pathohistologischer Befunde in sechs Stadien, wie in Abb. 10 dargestellt (Pantel & Schröder, 2006).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 8. Sechs Stadien neurofibrillärer Veränderungen (Braak & Braak, 1991).

Braak und Braak (1991) bezeichnen die Stadien eins und zwei als transentorhinale, drei und vier als limbische und fünf und sechs als neokortikale/isokortikale Stadien.

Das erste Stadium beinhaltet leichte Veränderungen in der Oberflächenschicht des transenthorinalen Kortex, mit ersten Tangles in Neuronen im medialen Temporallappen, welche sich im zweiten Stadium langsam, in manchen Fällen bis zum Hippocampus hin, ausbreiten. Klinisch ordnen die Forscher diese Stadien den präklinischen Stadien zu, da die Untersuchten klinisch keine Auffälligkeiten zeigen (Pantel & Schröder, 2006).

In Stadium drei und vier weisen die limbischen Strukturen des medialen Temporallappens krankhafte Veränderungen auf. Nicht nur in der Oberflächenschicht des transentorhinalen und entorhinalen Kortex (mit schon nachweisbaren „ghost tangles“), sondern auch an Hippocampus und Amygdala sind Veränderungen erkennbar (Pantel & Schröder, 2006). In diesen Stadien treten oftmals Veränderungen der Persönlichkeit der Patienten auf (Pantel & Schröder, 2006).

In den letzten

Stadien fünf und sechs erscheinen starke Veränderungen des medialen Temporallappens mit Beteiligung der kortikalen Assoziationsfelder und primär sensorischer Kortexareale. Der Neokortex und subkortikale Regionen (Locus coeruleus, mediane Raphekerne und spät der Gyrus dentatus) sind in großem Umfang betroffen, so dass sich hier das Vollbild einer AD auch symptomatisch diagnostizieren lässt (Peiffer, Schröder & Paulus, 2013, S. 102). Nachfolgende Abbildung zeigt noch einmal die neuritischen Veränderungen der sechs Stadien im Verlauf der AD-Pathologie, welche laut Bancher, Braak, Fischer & Jellinger (1993) gute Übereinstimmungen mit dem Schweregrad der AD zeigt. Das sich ausbreitende Muster der beschriebenen Veränderungen ist gut zu erkennen.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 9. Braak-Stadien; systematisches Fortschreiten der befallenen Areale (Peiffer, Schröder & Paulus, 2013, S. 102).

Bildgebende Verfahren

Stemmler und Kornhuber (2018, S. 52) beschreiben aktuelle Standardverfahren der Demenzdiagnostik, welche Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beinhalten. Diese Verfahren helfen bei der ätiologischen Differenzierung einer Demenz und Verhindern das Übersehen behandelbarer Ursachen (S3-Leitlinie Demenzen, 2017, S. 41). SPECT und PET ermöglichen eine Funktionsdiagnostik und lassen Aussagen über den Stoffwechsel in spezifischen Hirnbereichen zu. Beide Verfahren ähneln einer Szintigrafie, können also nur in Verbindung mit einem Kontrastmittel durchgeführt werden (Walther & Barth, 2005, S. 4), weshalb eine Anwendung in der Frühdiagnose einer AD ausgeschlossen werden sollte, da eine Strahlenbelastung gegeben ist.

CT und MRT können die Morphologie gut darstellen, wobei die CT zwar typische Veränderungen der AD, wie eine temporale Atrophie, zeigt (Stemmler & Kornhuber, 2018, S. 56), aber mit einer Belastung durch Röntgenstrahlen einher geht.

Mittlerweile existieren auch Hybridverfahren wie PET-CT oder PET-MR (Stemmler & Kornhuber, 2018), welche die Vorteile verschiedener bildgebender Verfahren vereinen. Jedoch bleibt die Exposition hinsichtlich radioaktiver Strahlen bestehen, weshalb die MRT als nebenwirkungsarmes bildgebendes Verfahren für die Früherkennung favorisiert wird. Auch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie zitiert Knopmann et al. (2001) und bezeichnet die MRT als Methode der ersten Wahl, da inflammatorische, tumoröse, vaskuläre, stoffwechselbezogene und neurodegenerative Prozesse differenziert werden können. Weiterhin sind damit Gesamt- und Teilvolumina sowie Atrophieraten in Längsrichtung erhebbar. Bislang fehlt jedoch eine Evidenzbasis für die Routineanwendung im klinischen Alltag (Diener et al., 2008).

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