Das Wundermittel Aspirin. Entdeckung, Wirkmechanismus, Verwendung und Massenbestimmung

Inhaltsverzeichnis

I. Einleitung

1. Geschichte der Weidenrinde
1.1 Weidenrinde
1.2 Entdeckung von Aspirin
2. Struktur der ASS
2.1 Aromatische Carbonsäuren
3. Synthese der ASS
3.1 Reaktionsmechanismus
4. Wirkmechanismus
5. Verwendung der Acetylsalicylsäure
5.1 Analgetisch
5.2 Antipyretisch
5.3 Antiphlogistisch
5.4 Thrombozytenaggregationshemmung
6. Nebenwirkungen von ASS
6.1 Dosierung
7. Kontraindikationen

II. Material und Methoden
1. Säure-/ Base Titration
1.1 Rücktitration
2. Versuchbeschreibung

III. Ergebnisse
1. Tabellen
1.1 Gehaltsbestimmung

IV. Diskussion
1. Fehlerdiskussion

V. Ausblick
1. The future has just begun?
1.1 Neues Heilmittel zur Krebsbekämpfung

VI. Literaturverzeichnis.

Anmerkung der Redaktion: Der Anhang ist aus urheberrechtlichen Gründen nicht Teil dieser Arbeit

I. Einleitung

In unserer Gesellschaft kommt es mit der Zeit zum vermehrten Missbrauch von Medikamenten, da viele Patienten die Selbstmedikation vor langen Wartezeiten in der Arztpraxis bevorzugen. So kommt es, dass durch alltäglichen Stress bedingte Kopfschmerzen mit dem rezeptfreien Aspirin behandelt werden. Jedoch wird dieses Medikament bzw. der Wirkstoff Acetylsalicylsäure oft unterschätzt und als einfaches Kopfschmerzmittel vereinfacht. „Eine regelmäßige Einnahme von Aspirin [ist] kein Ersatz für gesunde Ernährung, für körperliche Betätigung, für Streßbewältigung, Nichtrauchen und ärztliche Betreuung“(Castleman 1994: 15). Daher ist es wichtig sich über den eigentlichen Wirkungsmechanismus und der Verwendung dieses Wirkstoffes zu informieren, um von einer vorteilhaften Nutzung Gebrauch zu machen. Außerdem wird im Folgenden erläutert, wie die Gehaltsbestimmung einer klassischen Aspirin Tablette mittels einer Titration erforscht werden kann und welche Schlussfolgerung sich bezüglich der Dosierung ziehen lässt.Die Dosierung verursachte auch im Mittelalter große Probleme bei den Patienten, da der Vorgänger des ASS, Salicylsäure bereits bei geringen Mengen ätzend für Rachen und Speiseröhre war. Damals war die pharmazeutische Industrie zwar nicht so weit fortgeschritten, jedoch gab es ein fast so beliebtes Heilmittel wie die heutige Acetylsalicylsäure, die Weidenrinde.

1. Geschichte der Weidenrinde

Bis zur Industrialisierung hatten kranke Menschen nicht die Möglichkeit aus der Apotheke ein Schmerzmittel zu kaufen. Sie wurden dadurch ausschließlich mit pflanzlichen Arzneistoffen wie Tees oder Kräuter behandelt. Für die Behandlung von Fieber, Schmerzen und Entzündungen waren die Spirpflanze sowie die Weidenrinde beliebte Heilmittel. Aus dem letztere genannten wurde später der Wirkstoff des Klassikers Aspirin entwickelt. Der Vorteil des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure liegt darin, dass dieser Wirkstoff, durch seine lange Existenz, in allen Vor- und Nachteilen bekannt ist, wie kein anderes Schmerzmittel. Bis es zu der Synthese dieses Wirkstoffes kam, war es zunächst eine große Herausforderung die Wirkung des Heilmittels zu entdecken, da das Pflücken der seit dem alten Griechenland bekannten Weiden unter Strafe gestellt wurde (vgl. Anhang 1: Mitschke 1999: 26).

Die Zweige der Rinde wurden wegen der Stabilität und Vielfalt [siehe Abb.1] dringend für die Korbflechterei gebraucht und somit geriet dieses Heilmittel in Vergessenheit. Bis zur Wiederentdeckung wurde ausschließlich die Spirpflanze als Heilmittel genutzt (vgl. Seidel 2012: 528-530).

Abb.1: Weidenbaum (MabelAmber 2018)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1.1 Weidenrinde

Im Gegensatz zu den heute bekannten Kopfschmerzen und Migränebeschwerden, gehörte Malaria zu der weitverbreitetsten Krankheit der Welt. Um die Symptome dieser Krankheit wie zum Beispiel Kopfschmerzen, Müdigkeit und Fieber zu bekämpfen, wurde die Rinde der Fieberakazie verwendet. Edward Stone erinnerte der Geschmack der Weidenrinde an den bitteren Geschmack der Fieberakazie. Stone versuchte einen medizinischen Zusammenhang zu finden und begab sich in ein Experiment. Dabei wusste er nicht, dass früher die Weidenrinde ein beliebtes Pflanzenmittel in der Kultur der Chinesen, Afrikanern und Amer Indianern war(vgl. Jeffreys 2005: 23-34).

In seinem Experiment verabreichte er Malaria Erkrankten alle 4 Stunden getrocknete und gemörserte Weidenrinde und fand somit ein Heilmittel für die Merkmale von Malaria wie Fieber, Gliederschmerzen und Kopfschmerzen. Die Wiederfindung der Rinde war ein Meilenstein für die Entdeckung des Aspirins(vgl. Jeffreys 2005: 30-35).

Durch die Industrialisierung Anfang des 19. Jahrhunderts, stieg das Interesse zur Pharmazie und Erkundung von Medikamenten. Außerdem reichte, durch die Seeblockade Englands, die geringe Menge der Fieberakazie, welche aus Peru importiert wurde, nicht mehr aus, um die kranke Bevölkerung zu heilen(vgl. Kuhnert 1999: 214).

Somit begann ein regelrechter Wettstreit darum, um den Inhaltsstoff zu isolieren. Schließlich gelang Joseph Buchner die Isolation eines Inhaltsstoffes der Weidenrinde, welche Salicin (lat. Salix = Weidenrinde) genannt wird. 1838 gewann Raffaele Piria daraus die Salicylsäure(vgl. Jeffreys 2005: 35-41). Hermann Kolbe synthetisierte mit seinen Schülern Rudolph Schmidt und Friedrich von Heyden erstmals die Salicylsäure und ließ diese von Heyden, in großen Mengen in einer Fabrik herstellen. Bei der Synthese von Salicylsäure spricht man noch heute von der Kolbe-Schmitt Reaktion [siehe Abb.3](vgl. Schmidt et. al. 1997: 10-12).

1.2 Entdeckung von Aspirin

Die Salicylsäure hatte viele Nebenwirkungen, wie leichte Blutungsneigung durch die Hemmung der Blutgerinnsel, Magenschleimhautbeschädigung durch das starke Säureverhalten, sowie Asthma und Nierenschädigungen. Außerdem erschwerte der bittere Geschmack, die orale Einnahme und war somit einer der Gründe, weshalb weitere Forschungen geführt wurden, um ein verbessertes Produkt auf den Markt zu bringen (vgl. Müller 2016: 3).

Am 10.08.1897 synthetisierte der Chemiker Felix Hoffmann, Angestellter der Firma Bayer, erstmals ASS in chemisch reiner Form, auf der Suche nach einem verträglichen Rheumamittel für seinen Vater. Denn durch die starke Säure war es seinem Vater, welcher unter schmerzhaftem Rheuma litt, kaum möglich einzunehmen. Prof. Heinrich Dreser veröffentlichte die schmerzstillende, fiebersenkende Wirkung, die besser verträglich war (vgl. Schreiner 1999: 1). Die Acetylsalicylsäure stellte eine neue Verbindung der Salicylsäure dar, die ihre Wirkung nicht verlor, jedoch verträglicher für Magen und Rachen war.

Durch die früheren Versuche des Chemikers Charles Frederic Gerhardt und K. Krauts gelang Hoffmann zum Ester der Salicylsäure. Nach den erfolgreichen Tierexperimenten löste sich große Begeisterung aus. Doch dem entdeckten Mittel wurde aufgrund der Vorgängerversuche das Patent verweigert. Doch das Pharmaunternehmen schützte die Entdeckung unter dem Namen Aspirin (A von Acetyl, spir von Spirsäure), so wurde das Mittel am 1. Februar 1899 beim Patentamt angenommen. Anfangs wurde Aspirin in Pulverform und später erst in Tablettenform mit 0,5 Gramm Wirkstoff vermarktet. Aspirin war sogar wirksamer als der Vorreiter Salicylsäure, da es länger im Magen brauchte um aufgespalten zu werden (vgl. Schmidt et. al. 1997: 12–16).

2.Struktur der ASS

Hermann Kolbe klärte die Struktur der Salicylsäure auf, welche eine Hydroxybenzoesäure darstellt, woraus auch auf die Struktur der ASS geschlossen werden kann (vgl. Kuhnert 1999: 214–215). Abb.2: Strukturformel der ASS

Acetylsalicylsäure heißt nach IUPAC 2-Carboxyphenylacetat. Dieser Name kam durch die funktionellen Gruppen, welche im Aufbau [siehe Abb.3] erkennbar sind, zustande. Bei der Untersuchung des Aufbaus der Acetylsalicylsäure, erkennt man eine Benzoesäure mit Essigsäurerest in Ortho-Stellung. Dadurch besitzt das Molekül einen hydrohilen sowie lipophilen Charakter und ist beispielsweise in Ethanol lösbar.

Die Acidität des Moleküls hängt mit der Carboxylgruppe zusammen, denn durch die Polarisierung der Hydroxylgruppe kann das Proton leichter abgespalten werden und reagiert damit sauer (siehe Anhang 2.1: 27, Unterrichtsmaterial der PTA).

2.1 Aromatische Carbonsäuren

ASS kann zu den aromatischen Carbonsäuren gezählt werden und wird durch den Aufbau vom Benzolring mit einer Carboxylgruppe, Benzoesäure genannt. Diese ist eine stärkere Säure als Essigsäure und deshalb auch bei Magendarmgeschwür nicht zu empfehlen. Der Grund dafür ist, dass das freie Elektronenpaar des Sauerstoffs, welches in das delokalisierte π- Elektronensystem des Benzolrings mit einbezogen wird und somit zu Elektronenmangel am Sauerstoff führt. Dadurch wird die OH-Bindung gelockert und das Proton kann leichter abgespalten werden (www.chemie.de; siehe Anhang 2.2: 28).

3. Synthese der ASS

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.3: Kolbe-Schmitt Reaktion

Der Professor Hermann Kolbe, welcher über die Struktur der Salicylsäure aufklärte, fand zusammen mit seinem Schüler Rudolph Schmitt eine Synthese der Salicylsäure die Phenol, Kohlendioxid und Natrium beinhaltet [siehe Abb.3]. Diese Synthese wird als Kolbe-Schmidt-Synthese bezeichnet. Natriumphenolat reagiert zusammen mit Kohlendioxid unter hohem Druck zum Natriumsalicylat, dem Natriumsalz der Salicylsäure (vgl. Kleeman et. al. 2012: 40-43). Im nächsten Schritt wird das Phenolat protoniert und die Acetylierung der Hydroxidgruppe mit Essigsäureanhydrid findet statt [siehe Abb.4], dies stellt die Synthese der Acetylsalicylsäure dar, dabei entsteht als Nebenprodukt die Essigsäure (vgl. Kuhnert 1999: 214–215).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.4: Synthese der ASS

3.1 Reaktionsmechanismus

Bei der Herstellung des ASS findet ein Reaktionsmechanismus der Veresterung statt. Dies ist eine Kondensationsreaktion, bei der aus einem Alkohol und einer Säure, Ester und Wasser entstehen (vgl. Kölbl 2008: 2).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bei der Synthese von ASS handelt es sich um eine säurekatalysierte Veresterung [siehe Abb.4 Schwefelsäure als Katalysator], das heißt zuerst findet die Protonierung der Carboxygruppe des Ethansäureanhydrid statt. Das entstandene Hydroxycarbokation besitzt mehrere mesomere Grenzstrukturformeln und lässt sich deshalb durch einen Katalysator reagieren. Es reagiert im nächsten Schritt mit der Salicylsäure. Bei dieser Reaktion gilt die Salicylsäure als Alkohol und das freie Elektronenpaar am Sauerstoff greift am Kohlenstoffatom der Ethansäureanhydrid an, da dies nukleophil ist. Aus dieser Reaktion entsteht ein dreibündiger Sauerstoff mit einer positiven Ladung, wobei sich durch die Polarisierung der Hydroxylgruppe das Proton wieder abspaltet. Im letzten Schritt wird die Ethansäure eliminiert und es entsteht schließlich die Acetylsalicylsäure (www.youtube.com; siehe Anhang 5.1-5.3: 34-36).

4. Wirkmechanismus

Lange Zeit blieb der Wirkmechanismus der ASS unaufgeklärt, bis John R. Vane im Jahr 1871 den Mechanismus entdeckte, für den er 1982 den Nobelpreis gewann (vgl. Schreiner 1999: 6). Er stellte die analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung von ASS fest. Seiner Enthüllung zur Folge entsteht diese Wirkung durch die Hemmung der Prostaglandine, ein Botenstoff, welcher für die Dehnung und Regulierung der Blutgefäße sowie der Entstehung von Fieber, Schmerz und Entzündungen verantwortlich ist. Die Synthese dieses Botenstoffes kommt im folgenden Ablauf zustande. Bei einer Verletzung wird ein Schmerzreiz freigegeben, durch dessen Information der Schmerz im Gehirn signalisiert wird. Die geschädigte Zelle setzt Arachidonsäure¸ eine essentielle Fettsäure, frei, die mit Hilfe des Enzyms Cyclooxygenase in unterschiedliche Prostaglandine verwandelt wird. Dieser Botenstoff ist an der Entstehung von Fieber und entzündlichen Prozessen beteiligt. Es steigert die Schmerzempfindlichkeit und gibt uns somit das Signal dagegen zu handeln. Aber besitzt auch angenehme Funktionen wie etwa den Schutz der Magenschleimhaut vor Selbstverdauung (vgl. Schmidt et. al. 1997: 24–26). Durch die schnelle Hydrolyse von ASS sind die zu beobachtenden Wirkungen hauptsächlich von der Salicylsäure abhängig. Das Wirkungsprinzip ist die Hemmung der Cyclooxygenase, somit wird die Umwandlung der Archaidonsäure in die Prostaglandine nicht ermöglicht. Die Botenstoffe Prostaglandin E2 und Prostacyclin führen Fieber hervor und rufen eine Entzündungsreaktion herbei (vgl. Bruchhausen et al. 1993: 42).

5. Verwendung der Acetylsalicylsäure

Durch die soeben erläutere Wirkungsweise wird die Acetylsalicylsäure zu unterschiedlichen Zwecken verwendet. Dabei ist es wichtig, für die richtige Verwendung auch die passende Dosis einzunehmen, um einen vorteilhaften Gebrauch der analgetischen, antipyretischen, antiphlogistischen oder thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zu erreichen. Diese pharmazeutischen Begriffe meinen die schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende und die Verklumpung von Blutplättchen hemmende Wirkung (vgl. Anhang 2.4: 30).

5.1 Analgetisch

Eine der häufigsten Gründe der Einnahme von ASS ist die Linderung von Schmerzen wie etwa am Kopf-, und an den Gliedern. Bei einem Viruseffekt werden durch die Fettausbildung der angegriffenen Zellen, Prostaglandine gebildet. Wie bekannt sind diese verantwortlich für die Erkältungssymptome, wie Kopf-/ und Gliederschmerzen. Durch die Verhinderung der Prostaglandinsynthese werden auch die Symptome geschwächt(vgl. Schmidt et. al. 1997: 41–42). Prostaglandine werden dadurch gebildet, dass die Arachidonsäure an den langen Tunnel des Enyzym COX andocken und sie somit umwandeln. ASS dockt selbst am Tunnel an und blockiert somit das Enzym. Durch diese Weise wird die Schmerzempfindlichkeit an den Nervenenden gelindert(vgl. Schmidt et. al. 1997: 26-27).

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