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Frühsommer-Meningoenzephalitis

Übertragung, Pathogenese, Krankheitsverlauf, Diagnostik, Prophylaxe und Impfung

Bachelorarbeit 2019 25 Seiten

Medizin - Diagnostik

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis:

Abstract

Zusammenfassung

1. Flaviviren allgemein

2. Das FSME-Virus
2.1 Aufbau des Virus
2.2 Pathogenese

3. Übertragung des FSME Virus
3.1 Übertragung durch Zecken
3.2 Andere mögliche Übertragungswege

4. Klinik
4.1 Krankheitsverlauf
4.2 Krankheitsfolgen
4.3 Einmal infiziert – ewig immun?

5. Diagnostik

6. Impfung

7. FSME Endemiegebiete / Verbreitung in Österreich

8. Aussicht auf weitere Ausbreitung / Mutationen

9. Literaturverzeichnis

Abstract:

Tick-borne encephalitis virus (TBE) belongs to the genus Flaviviruses (Flaviviridae) and affects the central nervous system. The infection can lead to life-threatening complications such as meningitis or meningo-encephalitis. TBE can lead to long-term neurological symptoms and also to death. There are three subtypes of the TBE virus including the european subtype, the far eastern subtype and the sibirian subtype.

The incubation period of TBE, which is often non-symptomatic, is between seven and twentyeight days on average. After this time there is usually a biphasic course discribed. The first phase is discribed as a about seven days lasting period with unspecified symptoms similar to influenza. After that there is a small period described as sympom-free. The second phase ist the viremic stage and involves neurological symptoms like meningitis, encephalitis or meningoencephalitis.

There is no medical treatment known yet, so there is only the chance of prevention in the form of a vaccine. The deteciton of TBE is possible with the detection of specific IgM and IgG antibodies wich is done mainly by ELISA. Using the PCR method for detection is only possible in the early stages of the infection.

In Austria there is a increasing number of TBE infections over the past ten years. Reasons for this raise are amongst other things the climate change, which leads to better conditions for the virus vectors. There is also a further spread predicted which can be also be justified by the global warming as well as other conditions like further changes of host vectors.

Einleitung:

In den letzten 10 Jahren kommt es in vielen Gebieten trotz verfügbarer Impfungen zu steigenden Erkrankungsraten an dem von Zecken übertragenen Virus Frühsommer- Meningoencephalitis (FSME). Infektionen manifestieren sich durch neurologische Symptome und führen zu Infektionen in Bereichen des Gehirns, der Hirnhaut oder des Knochenmarks. Schwere Krankheitsverläufe können ebenfalls langzeitige Folgesymptome mit sich bringen und schlimmsten Falls sogar tödlich verlaufen. Da es keine spezifische Therapie gibt, beschränken sich therapeutische Maßnahmen auf Symptombekämpfung.

Eine wichtige präventive Maßnahme, die gesetzt werden kann, ist die FSME- Impfung. Hierbei ist es wichtig, die vorgegebenen Zeitabstände der Injektionen einzuhalten, um einen vollständigen Impfschutz gewährleisten zu können.

Im Rahmen dieser Arbeit soll das FSME-Virus, die Übertragung, die Pathogenese des Virus, der Krankheitsverlauf, die Diagnostik, sowie die Prophylaxe in Form einer Impfung beschrieben werden. Anhand aktueller Studien und Daten soll vor allem die aktuelle Situation in Österreich dargestellt werden und ein Zukunftsausblick auf weitere Verbreitung des Virus und auf weitere mögliche Virusmutationen gestellt werden.

1. Flaviviren allgemein

Zur Familie der Flaviviren (Flaviviridae) gehören Flaviviren, Pistiviren und Hepaciviren. Viren dieser Gattung werden über Arthotrophen (Stechmücken, Zecken) übertragen. Die wichtigsten humanpathogenen Vertreter der Flaviviren sind das Gelbfiebervirus, das Japanische-Encephalitis-Virus, das Denguevirus und das Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus. Flaviviren haben ein Plus-Strang-RNA- Genom mit einer Länge von ca. 9000 bis 13000 Basen [1]. Die Viruspartikel sind sphärisch umhüllt und haben einen Durchmesser von 40-60 nm. Die (+)ssRNA fungiert direkt nach der Infektion als mRNA. Dadurch kann ein großes Vorläuferprotein synthetisiert werden, welches rund 3000 Aminosäuren umfasst. Durch proteolytische Spaltung kann dieses Vorläuferprotein anschließend von viralen und zellulären Proteasen in die benötigten Virusproteine gespalten werden. Der Bereich des 5‘ Endes des open reading frame (ORF) codiert für die Strukturproteine, der des 3‘ Endes für die Nichtstrukturproteine und die virale RNA abhängige RNA- Polymerase.

Bei der Replikation im Zytoplasma wird das (+)ssRNA-Genom als Matrize verwendet. Die hierbei entstehenden komplementären (-)ssRNA-Fragmente werden als Matrizen für die Synthese einer Vielfalt neuer (+)ssRNA-Viren verwendet [2].

Die Replikationsproteine sind bei allen Flaviviren homolog und umfassen eine RNA- Helikase, eine RNA-abhängige RNA-Polymerase und eine Serinprotease. Zur Assemblierung des Virions und der darauffolgenden Bildung der Glykoprotein- haltigen Lipidhülle, kommt es durch Knospenbildung an den intrazellulären Membranen. Der Transport der Viruspartikel über zytoplasmatische Vestikel erfolgt über den Sekretionsweg. Über Exozytose kommt es zur Freisetzung der Viruspartikel. Als Wirte fungieren Säugetiere aller Gattungsarten und Vögel [1].

2. Das FSME-Virus

2.1 Aufbau des Virus

Das FSME-Virus ist ein positiv polarisiertes RNA-Virus (+ssRNA) und gehört zur Familie der Flaviviren. Das Virus wird in drei Subtypen unterteilt. Der europäische Subtyp wird übertragen von der Spezies Ixodes ricinus und ist heimisch in den ländlichen und bewaldeten Gebieten Ost-, Mittel- und Nordeuropas. Ixodes ricinus wird auch als „Gemeiner Holzbock“ bezeichnet und ist die bekannteste Art der Schildzecken. Der fernöstliche Subtyp ist endemisch in den fernöstlichen Gebieten Russlands, in Japan und in China. Er wird hauptsächlich von Ixodes persulcatus übertragen. Der Vektororganismus des sibirischen Subtyps ist ebenfalls Ixodes persulcatus und ist endemisch im fernen Osten Russlands, im Ural und in einigen Gebieten Nordosteuropas. [3]

Bei Betrachtung durch das Elektronenmikroskop erscheint das FSME-Virus, so wie es in Abbildung 1 ersichtlich ist, als sphärischer Partikel. Der Durchmesser des Viruspartikels beträgt 40-50 nm, der Kern ist 30 nm dick und die Dicke des Mantels beträgt etwa 6 nm. Es handelt sich um ein Virus mit icosahedralem Aufbau des Proteinmantels.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: FSME-Viruspartikel unter dem Elektronenmikroskop (Negativkontrastdarstellung): sphärische Viruspartikel mit einem Durchmesser von 40-50 nm. [4]

Das Virus besitzt 3 Strukturproteine. Das Kernprotein C, welches das Genom enthält, das Membranprotein prM (Pre-membrane) oder M (Membrane) und das Glykoprotein E (Envelope). Zusammen mit Lipiden und Polysacchariden bilden die Strukturproteine die Bestandteile des Virusmantels. Bei reifen Viren wird das Membranprotein prM verwendet, bei unreifen das Membranprotein M. Die Strukturproteine ragen fransenartig aus der Oberfläche heraus, wobei das Glycoprotein E parallel an der Oberfläche lokalisiert ist. [4] (Siehe Abbildung 2)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virions: Das Genom in der Mitte (lila) wird von einer Vielzahl an Kopien des Kernprotein C umgeben; gemeinsam bilden sie das Nukleokapsid, das von einer Lipidmembran (hellblau) umgeben ist; Protein M und Protein E sind in die Lipidmembran eingebettet und sind grau bzw. hellgrün dargestellt. [5]

Das Glykoprotein E besteht aus 496 Resten und ist das wichtigste Oberflächenprotein des FSME-Virus. Es kommt bei allen Flaviviren vor. Eine nach außen gerichtete Fläche des Proteins besitzt eine CHO-tragende Seitenkette, auf welche die variable Antigenität zurückzuführen ist. Diese Seitenkette unterscheidet sich bei den Subtypen der Flaviviren in der Größe und der Sequenz. Die Kopfgruppe des Proteins besteht aus vier immunogenen Domänen (Domäne I, II, III und IV), welche sich mittels monoklonaler Antikörper identifizieren lassen und unter dem Transmissionselektronenmikroskop sichtbar gemacht werden können.

Domäne I liegt am N-Terminus und hat eine Beta-Barrel-Struktur, die für das Protein eine wichtige Rolle spielt. Sie unterteilt sich in zwei diskontinuierliche Polypeptidketten, die durch zwei Disulfidbrücken stabilisiert werden und eine konservierte Peptidsequenz besitzen.

Domäne II ist länglich und setzt sich aus zwei Bereichen von Beta-Strängen zusammen, die durch Loops und zwei kurze Helices miteinander verbunden sind. In diesem Bereich ist die einzige Glykosilierungsstelle des reifen Virions lokalisiert, die sowohl für die Neurovirulenz, als auch für den Austritt aus der Wirtszelle relevant ist. An der Spitze von Domäne II befindet sich eine hochkonservierte Fusionsschleife, die für die Fusion von Virus- und Wirtsmembran verantwortlich ist.

Domäne III ist mit Domäne I über eine 15 Aminosäuren lange Sequenz verbunden. Sie besitzt eine Disulfidbrücke und zeigt charakteristische Merkmale von Immunglobulinen.

Domäne IV besteht aus einer Transmembranregion aus zwei Helixes und einer Stammregion aus drei peripheren Membranhelixes.

Protein E ist somit hauptverantwortlich für die Virusfusion mit der Wirtszelle. Die Fusion findet in saurem Milieu und bei einem Temperaturoptimum von 37°C statt. [4 ,5]

Protein M ist der Rest seines Vorläufers prM, welcher für die Reifung der Viruspartikel verantwortlich ist. Es besteht aus 75 Resten und ist damit deutlich kleiner als Protein E. Protein M besteht aus einer peripheren Membranhelix, zwei Transmembranhelixes und einer Schleifenregion am N-Terminus, die für die Interaktion mit Protein E verantwortlich ist. Protein M verstärkt die Wechselwirkungen zwischen den E Proteinen und verhindert den Übergang in fusogene Konformationen beim Übergang des Virus auf die saure Umgebung des Endosoms.

Protein C setzt sich aus 96 Aminosäurenresten zusammen und ist in vier alpha- Helixes organisiert, die antiparallele Dimere bilden. Es wird angenommen, dass diese Dimere mit der Wirtsoberfläche wechselwirken. [5]

2.2 Pathogenese

Unmittelbar nach dem Zeckenbiss kommt es zu einer lokalen Vermehrung der Viren. Die Aufnahme in den Organismus erfolgt durch rezeptorvermittelte Endocytose. Hierbei spielt das Protein E eine wichtige Rolle. Bei Kontakt des Protein E mit der Zelloberfläche wird die Ausschüttung des Virusgenoms ins Zytoplasma induziert. In den Langerhans-Zellen findet die erste Virusreplikation statt. Da es sich um ein positiv polarisiertes Virus handelt, kann sofort die Transkription eines Vorläuferproteins induziert werden, welches anschließend prozessiert und in die jeweiligen Struktur- und Nichtstrukturproteine übersetzt werden. Durch diese Vermehrung kommt es nach 7 bis 10 Tagen zur sogenannten ersten Virämiephase. Die zweite virämische Phase erfolgt durch den Transport zu den lokalen Lymphknoten. Von hier aus erfolgt die Verbreitung in extraneurale Gewebe wie die Milz, die Leber und das Knochenmark. [4,6] Hier erfolgt eine weitere Virusvermehrung, vor allem in den zum Immunsystem gehörenden Zellen. Zu diesem Zeitpunkt befinden sich große Mengen des Virus im Blut (Virämie). Nach der Überwindung der Blut-Hirnschranke kommt es zur Infektion des Zentralnervensystems (ZNS). Dies geschieht im Zuge der Virämie und durch die Replikation der Viren im Gefäßendothel. Es kann aber auch vorkommen, dass die Infektion durch Verschleppungen in Makrophagen erfolgt. Im ZNS erfolgt eine weitere Virusvermehrung, die ein Absterben von Neuronen bewirkt. Die daraus resultierenden Nekrosen, sowie die darauffolgende Immunreaktion führen zu einer Schwellung des Gehirns (Ödem). Dies führt zu einer weiteren Schädigung der Nervenzellen, wodurch es zu Läsionen im Bereich des Kleinhirns, des Großhirns, des Hirnstamms, des Rückenmarks oder in den Basalganglien kommen kann. Infektionen der motorischen Vorderhornzellen führen zu schlaffen, dauerhaften Lähmungen. Es ist auch möglich, dass sich das Virus entlang der Nervenbahnen ausbreitet. Daher ist es möglich, sich über die Nasenschleimhaut mit dem Virus zu infizieren. Nervenbahnen des Riechepithels können die Viren bis zum Großhirn weiterleiten. Eine aerosole Infektion über diesen Weg, ist jedoch nur im Labor möglich. [13]

3. Übertragung des FSME-Virus

FSME kann über verschiedene Wege übertragen werden. Der für den Menschen relevanteste Weg ist die intrakutane Übertragung durch einen Zeckenbiss. Zudem kann das Virus aber auch durch eine alimentäre Infektion, durch die Aufnahme von roher Milch oder deren Erzeugnisse übertragen werden.

3.1 Übertragung durch Zecken

Weltweit sind derzeit über 800 verschiedene Zeckenarten bekannt. Sie sind eine Subklasse der Milben (Arariden) und werden in die Untergruppe der Ixodoidae eingeteilt. Die FSME übertragende Zeckenart gehört zu der Gattung der Agarasiden. Diese zeichnet sich durch ein Schild auf dem Rücken aus und werden daher auch als Schildzecken bezeichnet. Der Körper der Zecken ist avoidförmig und sie besitzen 4 Beinpaare (Larven 3 Beinpaare). Der Stechapparat besteht aus 3 Bestandteilen, welche einen Kanal bilden, der als Mund dient. Das Hypostom mit schuppenartigen Zähnchen liegt zentral und gleicht einem Widerhaken. Die Schneidewerkzeuge liegen an den Spitzen der dorsal liegenden Cheliceren, welche paarweise zusammengeschmolzen vorliegen. Sie werden von der Zecke benötigt, um durch die Haut durchdringen zu können. [4]

Zecken kommen vor allem in waldreichen Gebieten, Gräsern und Unterholz vor. Optimale Aktivitätsbedingungen stellen hohe Luftfeuchtigkeit und Temperaturen ab 7°C dar, unabhängig von der Jahreszeit. Bei kälteren Temperaturen, befinden sich die Zecken im Laubstreu. [7]

Zur Sinneswahrnehmung besitzen Zecken sogenannte Sensillen, welche auf der ganzen Körperoberfläche verstreut vorliegen, am dichtesten jedoch im Bereich des Tarsus des vorderen Beinpaares. Dieser Bereich wird als das Haller’sche Organ, welches in Abbildung 3 abgebildet ist, bezeichnet. Hier finden sich vermehrt unterschiedliche Sinnesborsten, welche für die Umweltwahrnehmung und für die Orientierung eine entscheidende Rolle spielen. Die Wahrnehmung eines vorbeiziehenden Wirtes erfolgt durch Vibrationen. Laktat, Ammoniak, Oktenole, Phenole, Kohlendioxid und warme Temperatur, signalisieren den Zecken günstige, bluthaltige Stichplätze auf dem Wirtsorganismus.

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Details

Seiten
25
Jahr
2019
ISBN (eBook)
9783346058805
ISBN (Buch)
9783346058812
Sprache
Deutsch
Katalognummer
v506502
Institution / Hochschule
Karl-Franzens-Universität Graz
Note
2
Schlagworte
FSME

Autor

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Titel: Frühsommer-Meningoenzephalitis