Synthese neuer chiraler Liganden auf Basis von S-Benzyl-(L)-Cystein

INHALTSVERZEICHNIS

1 Einleitung

2 Ziel der Arbeit

3 Ergebnisse und Diskussion
3.1 Die Schotten-Baumann-Reaktion
3.2 Synthese der Liganden
3.2.1 Allgemeines
3.2.2 Liganden 3a-e
3.2.3 Reinigungsversuche bei Verbindung 3e
3.2.4 Ligand 3f
3.2.5 Erlauterungen zu den [1]H-NMR-Spektren von 3a-f
3.3 Versuche zur Synthese von Komplex
3.3.1 Allgemeines
3.3.2 Komplexierung und Koordinationsmoglichkeiten
3.4 Kristallstrukturanalysen
3.4.1 Allgemeines
3.4.2 Verbindung 3f
3.4.3 Verbindung 3b

4 Experimenteller Teil
4.1 Allgemeines
4.1.1 V erwendete Gerate
4.1.2 Verwendete Chemikalien
4.2 Ferrocencarbonsaurechlorid (2f)
4.3 Synthese der Liganden
4.3.1 Allgemeine Synthesevorschrift zur Darstellung der Liganden 3a-f
4.3.2 N-Valeryl-Vbenzyl-^-cystein (3a)
4.3.3 N- Propionyl-^-benzyl-(Z)-cystein (3b)
4.3.4 N-Phenylacetyl-^-benzyl-(Z)-cystein (3c)
4.3.5 N-Benzoyl-^-benzyl-(Z)-cystein (3d)
4.3.6 N-(1-Naphthoyl)-S'-benzyl-(Z)-cystein (3e)
4.3.7 N- Ferrocenoyl-^-benzyl-(Z)-cystein (3f)
4.4 (N-Phenylacetyl-5'-benzyl-(Z)-cysteino)-dichloro-Platin(II) (5)

5 Zusammenfassung und Ausblick

6 Referenzen und Anmerkungen

Fur die kompetente Unterstutzung, die geduldige Hilfsbereitschaft zu jeder Zeit und die kollegiale Arbeitsatmosphare danke ich sehr herzlich Herrn Prof. Dr. W. R. Thiel und Frau Dipl. Chem. Susann Bergner.

ABKURZUNGSVERZEICHNIS

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1 Einleitung

In den letzten Jahren bestand ein verstarktes Interesse am Einsatz von a-Aminosauren in der Organischen Chemie. In diesem Zusammenhang spielten Reaktivitat und Eigenschaften von (Z)-Cystein eine wichtige Rolle in der bioorganischen Chemie, in der medizinischen Chemie und in der Synthese von Naturstoffen¹. Daruberhinaus beschaftigte man sich im Hinblick auf stereoselektive Katalysen mit moglichen schwefelhaltigen Liganden, zum Beispiel mit Derivaten von (Z)-Cystein, (Z)-Cystin, Aminothiolen oder Sulfoxiden². Verbindungen mit ,S-Benzyl-(Z)-Cystein-Bausteinen finden sich dabei vor allem in der biochemischen Literatur, etwa im Zusammenhang mit Enzymkatalyse³,⁴.

Die Chemie der Carbonsaureamide ist sehr gut verstanden und wird breitgefachert in vielen Gebieten angewendet⁵. Dennoch bringt die Verwendung von Aminosaurederivaten ungewohnliche Reaktivitaten und Produkteigenschaften mit sich. Eine bekannte und verlassliche Methode zur Amidierung von Carbonsaurechloriden unter milden Bedingungen ist die Schotten-Baumann-Reaktion⁶, welche auch fur die Umsetzung von Aminosauren geeignet erscheint.

2 Ziel der Arbeit

Das Ziel dieser Arbeit war die Synthese von Carbonsaureamiden des S-Benzyl-(L)- Cysteins (1) ausgehend von aliphatischen (2a und 2b) und aromatischen (2c bis 2f) Carbonsaurechloriden (siehe Schema 1). Verbindung 2f sollte im Rahmen der Arbeit ebenfalls synthetisiert werden.

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Schema 1. Übersicht über die eingesetzten Carbonsäurechloride.

Desweiteren sollten die synthetisierten Carbonsaureamide 3a-f (siehe Schema 2) auf ihre Eignung als Liganden fur Pd(ll)-Komplexe untersucht werden, wobei Art und Weise der Koordination nahezu unbeschrieben sind. Das Ubergangsmetall sollte hierbei in Form von ^{PdCl2(CeH5CN)2} (4) eingesetzt werden.

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Schema 2. Ubersicht uber die zu synthetisierenden Produkte.

3 Ergebnisse und Diskussion

3.1 Die Schotten-Baumann-Reaktion

Die Reaktion von Carbonsaurechloriden mit Alkoholen oder Phenolen in wassriger Natriumhydroxidlosung zu Carbonsaureestern wird als Schotten-Baumann-Reaktion bezeichnet. Setzt man als Nucleophile Ammoniak oder substituierte Amine ein, so werden die entsprechenden Carbonsaureamide erhalten, und zwar nach dem sogenannten tetraedrischen Mechanismus⁷ (siehe Schema 3).

Im ersten Schritt greift das freie Elektronenpaar des Amins am elektropositiven Carbonylkohlenstoff an. Es entsteht ein tetraedrisch substituiertes Intermediat, wobei die Abgangsgruppe noch gebunden ist. Im zweiten Schritt bildet sich unter Abspaltung des Chloridions die Carbonyl-Doppelbindung zuruck und es entsteht das Ammoniumsalz. Erst im letzten Schritt wird ein Proton abgespalten und von der Base abgefangen. Es entsteht das gewunschte Carbonsaureamid.

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Schema 3. Mechanismus der Schotten-Baumann- Reaktion.

Es hat sich bewahrt, das Amin in basischer, wassriger Losung vorzulegen und das Carbonsaurechlorid unter Eiskuhlung zuzutropfen. Dies ist bei Betrachtung der Reaktivitaten deshalb gerechtfertigt, weil die Nucleophilie des Amins groBer ist als die von Wasser oder Hydroxidionen⁸. Die Base sollte im Uberschuss eingesetzt werden, um die Bildung von Ammoniumionen zu unterdrucken. Diese konnen nicht wie das freie Amin als Nucleophil reagieren und wurden daher den Umsatz beeintrachtigen. Da die Saurechloride in Wasser unloslich sind, findet die Reaktion im Wesentlichen an der Phasengrenze statt. Es wurde daher im Zweiphasensystem Wasser / Diethylether gearbeitet und wahrend den Umsetzungen stets stark geruhrt.

3.2 Synthese der Liganden

3.2.1 Allgemeines

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Schema 4. Allgemeine Reaktionsgleichung für die Umsetzung der Carbonsäurechloride.

Die Liganden 3a-f wurden basierend auf der Methode von Matos³ erfolgreich im Zweiphasensystem synthetisiert (siehe Schema 4). Im Rahmen der Arbeit wurden die Aufarbeitung und bei Verbindung 3f auch die Reaktionsprozedur modifiziert. Die Synthesen gestalten sich im Allgemeinen recht einfach, weil die Produkte luftstabil sind. Lediglich die Synthesen von 2f und 3f erfolgten unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluss.

Die Ausbeuten lagen durchweg im guten bis sehr guten Bereich (siehe Tab. 1). Mit Ausnahme von 3e konnten die Verbindungen rein isoliert werden. Die Verbindungen 3b und 3f konnten sogar kristallin erhalten werden, so dass jeweils eine Kristallstrukturanalyse mittels Rontgendiffraktometrie durchgefuhrt werden konnte.

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Tabelle 1. Ausbeuteangaben fur die Ligandsynthesen, a) Rohprodukt

3.2.2 Liganden 3a-e

Beim ersten Syntheseversuch von Verbindung 3c wurde strikt nach Lit.³ gearbeitet. Da jedoch entgegen der Angaben bereits beim Ansauern ein Feststoff ausfiel, ergaben sich einige zusatzliche und von der Vorschrift abweichende Aufarbeitungsschritte. Die Verbindungen wurden im Weiteren nach der optimierten Vorgehensweise synthetisiert. Bei Verbindung 3b mussten ebenfalls geringfugige Modifizierungen vorgenommen werden, da ein direktes Ausfallen als Feststoff nicht moglich war. Die Elementaranalysen (C, H, N) weichen bei Verbindung 3a geringfugig und bei Verbindung 3e deutlich von den berechneten Zusammensetzungen ab. Dies wird durch Verunreinigungen noch unbekannter Art verursacht.

3.2.3 Reinigungsversuche bei Verbindung 3e

Das Rohprodukt von 3e wurde einigen Reinigungsversuchen unterzogen: Es wurde wenig Substanz in Dichlormethan gelost, wobei Trubungen entstanden. Nach Filtration uber Whatman-Filter und destillativem Entfernen des Solvens im Vakuum (10-³ mbar) wurde erneut ein farbloser Feststoff erhalten. Das ¹ H-NMR-Spektrum zeigte jedoch weiterhin Verunreinigungen im Bereich der aromatischen Protonen.

Ebenfalls versucht wurde die Auftrennung eines Teils des Rohproduktes mittels Dunnschichtchromatographie. Die Substanz wurde in Methanol gelost und das Verhalten in diversen Laufmitteln (s. Abbildung 1) untersucht.

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Abbildung 1. Dünnschichtchromatographie bei Verbindung 3e.

Zu erkennen sind in den Fallen B und C je drei Spots, wobei der jeweils mittlere hier idealisiert dargestellt ist. Tatsachlich lag eine schweifahnliche Verformung der Spots vor, der eventuell von einer zu groBen aufgetragenen Substanzmenge herruhrt. Wurde jedoch mit weniger Substanz im Laufmittel B gearbeitet, so konnte keine Auftrennung mehr erreicht werden. Die Spots mit den groBten Rf-Werten (Falle B und C) waren jeweils nur schwach zu erkennen.

Reines A-(1-Naphthoyl)-^-benzyl-(Z)-cystein (3e) konnte schlieBlich durch

Umkristallisieren aus Methanol als farbloser, pulvriger Feststoff erhalten werden.

3.2.4 Ligand 3f

Als Edukt fur die zweistufige Synthese⁹ (s. Schema 4) kam kommerziell erhaltliche Ferrocenmonocarbonsaure zum Einsatz.

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Schema 5. Synthese des Liganden 3f.

Nach Umsetzung mit Oxalylchlorid im mehrfachen Uberschuss in Dichlormethan wurden Kristalle von Ferrocencarbonsaurechlorid (2f) erhalten. Die Reaktion und die Aufarbeitung wurden bei diesem ersten Schritt unter Schutzgasatmosphare durchgefuhrt. Die anschlieBende Schotten-Baumann-Reaktion mit 1 unter Luftausschluss und mit entgasten Losungsmitteln lieferte luftstabiles A-Ferrocenoyl-^-benzyl-(L)-cystein (3f) als pulvrigen Feststoff. Der Versuch der Schmelzpunktbestimmung lieferte fur das Rohprodukt keine definierte Schmelztemperatur, stattdessen trat bei ca. 170 °C Zersetzung ein. Im ¹ H-NMR- Spektrum des Rohproduktes fallen paramagnetische Effekte auf, vor allem Bandenverbreiterungen im Bereich der Cp-Protonen. Diese werden wahrscheinlich durch Verunreinigung mit Spuren von Eisen(lIl) verursacht.

Es wurden verschiedene Reinigungs- und Kristallisationsversuche durchgefuhrt. Nicht zum Erfolg fuhrte die Umkristallisation aus Methanol, es konnte weder bei Raumtemperatur, bei 4 °C, noch bei -45 °C kristallines Material isoliert werden. In reiner Kristallform konnte 3f letztendlich durch Losen des Rohproduktes in Dichlormethan, Filtration und anschlieBendes Uberschichten mit Pentan erhalten werden.

3.2.5 Erlauterungen zu den n-NMR-Spektren von 3a-f

Die ¹ H-NMR-Spektren zeigen fur das Proton H-7 bei den Verbindungen 3 eine sechsfache Aufspaltung des Signals, auBer bei 3c und 3d.

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Zu erwarten ware aufgrund der chemischen Umgebung ein achtfach aufgespaltenes Signalmuster fur das Proton H-7, detektiert wurde dieses jedoch nur bei 3c. Es resultiert aus der vicinalen Kopplung des Protons H-7 mit den beiden diastereotopen Protonen (H-6a und H-6b) und mit dem Amidproton (H-9). Diese Vorhersage wird auch gestutzt von einer Berechnung¹⁰ am Beispiel von Verbindung 3a (siehe Abb. 2). Rucken nun zwei der vier inneren Banden sehr eng zusammen, sind sie im Spektrum nicht mehr als getrennt zu erkennen. Es resultiert daher die bereits erwahnte sechsfache Aufspaltung fur das Signal des Protons H-7, die im experimentellen Teil als Multiplett wiedergegeben ist (siehe Abb. 3). Die Bestimmung der Kopplungs- konstanten war aus diesem Signal nicht moglich, lediglich aus den Signalen der diastereotopen Protonen (H-6a und H6-b) und aus dem des Amidprotons (H-9). Das Aufspaltungsmuster der Signale der diastereotopen Protonen (H-6a und H6-b) verdient ebenfalls Erwahnung. Jedes der beiden koppelt sowohl geminal mit dem anderen Proton an C-6 als auch vicinal mit dem Proton H-7 am asymmetrisch substituierten Kohlen- stoffatom.

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Abbildung 3. Ausschnitt aus dem berechneten 1H-NMR-Sp

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Abbildung 2. Ausschnitt aus dem gemessenen 1H-NMRSpektrum von Verbindung 3a. Gezeigt ist das Signal des Protons H-7.

[...]

¹ González, A.; Lavilla, R.; Piniella, J. F.; Alvarez-Larena, A. Tetrahedron Vol. 51 1995, 10, 3015-3024.

² Kossenjans, M.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1409-1417.

³ Matos, Jose R.; West, J. Blair; Wong, Chi Huey Biotechnology Letters 1987, 9(4), 233- 236.

⁴ Gu, R.-L.; Lee, I.-S.; Sih, C. J. Tetrahedron Letters Vol. 33 1992, 15 , 1953-1956.

⁵ Beckwith, A. L. J. in Zabicky The Chemistry of Amides, Wiley: New York, 1970, 73.

⁶ Schotten, C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1884, 17, 2544.

⁷ Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley: New York, 2001, 424.

⁸ Internetquelle: http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/Schotten-Baumann-Methode.htm

⁹ Frey, C. Präparative Elektrosynthese an polysiloxanmodifiziertem Graphitfilz. Dissertation Universität Regensburg, 2001, 138.

¹⁰ Simuliert wurde das Spektrum mit dem Programm ACD/HNMR Viewer Version 8.03 der Firma Advanced Chemistry Development Inc. (s. auch http://www.acdlabs.com). Es wurden eine Messfrequenz von 400 MHz und die im experimentellen Teil für Verbindung 3a angegebenen Kopplungskonstanten angenommen.