Onkologische Radiopharmaka für die Strahlentherapieplanung

INHALTSVERZEICHNIS

1 EINLEITUNG
1.1 THEMA
1.2 PROBLEMSTELLUNG
1.3 ZENTRALE FRAGESTELLUNG
1.4 METHODE
1.5 GEPLANTE STRUKTUR DER ARBEIT

2 GRUNDLAGEN DER STRAHLENTHERAPIE
2.1 STRAHLENTHERAPEUTISCHE METHODEN
2.2 DEFINITION VON THERAPIEVOLUMINA
2.2.1 Tumorvolumen (gross tumor volume, GTV)
2.2.2 Klinisches Zielvolumen (clinical target volume, CTV)
2.2.3 Planungszielvolumen (planning target volume, PTV)
2.2.4 Behandeltes Volumen (treated volume, TV)
2.2.5 Bestrahltes Volumen (irridiated volume, IV)
2.2.6 Risikoorgane
2.3 GRUNDLAGEN DER STRAHLENWIRKUNG
2.3.1 Sauerstoffeffekt
2.3.2 Reoxygenierung
2.3.3 Stochastische und deterministische Strahleneinwirkung
2.3.4 Strahlenempfindlichkeit und Strahlenresistenz
2.3.5 Relative biologische Wirksamkeit (RBW)

3 STRAHLENTHERAPIEPLANUNG
3.1 PLANUNG ANHAND VON CT UND MRT UND DEREN UNTERSCHIEDE
3.2 PLANUNG BASIEREND AUF MOLEKULARER BILDGEBUNG

4 RADIOPHARMAKA UND DEREN BEDEUTUNG IN DER TUMORDIAGNOSTIK1
4.1 ERZEUGUNG VON PET-TRACERN
4.2 [18F]-FDG (FLUORDESOXYGLUKOSE)
4.3 [18F]-FMISO (FLUORMIDSONIDAZOLE)
4.4 [18F]-FLT (FLUORTHYMIDIN)
4.5 [18F]-FET (FLUORETHYLTRYOSIN)
4.6 [11C]-MET (METHIONIN)
4.7 [11C]-ACETAT

5 SCHLUSSFOLGERUNG

6 ZUSAMMENFASSUNG

7 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

8 ABBILDUNGSVERZEICHNIS

9 TABELLENVERZEICHNIS

10 LITERATURVERZEICHNIS

Kurzzusammenfassung:

Es wurden nuklearmedizinsche Radiopharmaka beschrieben, die einen wichtigen Beitrag zur Strahlentherapieplanung liefern. Tatsache ist, dass die Therapieplanung zur Behandlung eines Tumors meistens durch die bildlich dargestellte Anatomie anhand eines Schnittbildes erfolgt. Als Hauptmerkmal der Computertomographie und der Magnetresonanztomographie wird die Möglichkeit der hohen räumlichen Auflösung anatomischer Strukturen beschrieben. Elementare Voraussetzung für die optimale Planung eines Zielvolumens ist aber neben der dargestellten Anatomie auch die Darstellung biologischer Vorgänge sowie physiologischer als auch molekularbiologischer Prozesse. Dadurch hat sich nun folgende Forschungsfrage ergeben:

Gi b t es nuklearmedizinische Methoden (Radiopharmaka) die einen wichtigen Beitrag zum Tumorverständnis liefern und so Vorteile für die Strahlentherapieplanung bringen?

Die Beantwortung dieser Fragestellung erfolgte mittels Literaturrecherche. Um den in der Nuklearmedizin beschriebenen Funktionsablauf darstellen zu können, werden Radiopharmaka benötigt. Die Auswahl des richtigen Radiopharmakons hängt von der physikalischen Halbwertszeit und vom entsprechenden Anreicherungsort ab. Hierzu wurden folgende spezifische Radiopharmaka beschrieben: [18F]-FDG, [18F]-FMISO, [18F]-FLT, [18F]-FET, [11C]-Methionin und [11C]-Acetat.

Als schwierig hat sich herausgestellt, dass sich ohne anatomische Bildgebung, das heißt durch alleinige nuklearmedizinische Darstellung, die exakte Zielvolumendefinition als schwierig erweist. Somit hat die Anwendung kombinierter Geräte immer mehr an Bedeutung gewonnen, wobei die Kombination von PET und MRT noch als problematisch beschrieben wird. Die Koppelung von PET und CT erwies sich als die beste Grundlage für eine effektive Strahlentherapieplanung.

In Zukunft ist die Entwicklung noch spezifischerer und selektiverer Radiopharmaka für die gezielte Strahlentherapieplanung erstrebenswert, da anzunehmen ist, dass Verfügbarkeit und Bedeutung von PET/CT und PET/MR weiter zunehmen werden.

S chlagworte:

Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Radiopharmaka

Abstract:

The thesis describes various radiopharmaceuticals for oncological applications. The aim is to find the optimal method to diagnose tumor spread. The study discusses the advantages and disadvantages of morphological methods like CT and MRI and the positive and negative aspects of nuclear medicine applications like PET (positron emission tomography). These application methods are necessary to identify and quantify the tumor spread. The majority of cases were planned with morphological methods. CT and MRI are characterised by the precise representation of the anatomy. Whereas the PET allows an optimal imaging of the biological activity. The aim of this study is to identify radiopharmaceuticals which describes the physiology of the tumor for oncological treatment planning. The method of choice is a comparative literature review. The results of this thesis indicate that tracers ([18F]-FDG, [18F]-FMISO, [18F]-FLT, [18F]-FET, [11C]-MET and [C]-Acetat) are the optimal ratools for oncological treatment planning of radiation therapy. The findings also indicate that nuclear medicine planning allows an optimal representation of the target volume. In addition the thesis reports that the most helpful radiation treatment planning is the combination of methods like PET/CT and PET/MRI. The alternative method is called multimodal imaging.

Keywords:

nuclear medicine, radiation therapy, radiopharmaceuticals

1 Einleitung

1.1 Thema

Es werden nuklearmedizinische Radiopharmaka beschrieben, die einen bedeutenden Nutzen in der Tumortherapie aufweisen und in Ergänzung mit konventionellen morphologischen Verfahren (CT, MRT, etc.) die Definition von biologisch exakteren Zielvolumina erlauben.

1.2 Problemstellung

Die Therapieplanung zur Behandlung eines Tumors erfolgt meistens durch die bildlich dargestellte Anatomie eines computertomographischen Schnittbildes, jedoch ist für die Planung zur Bestrahlung eines Tumors das Verständnis der biologischen Aktivität unerlässlich, welche mit der anatomischen Bildgebung nicht ersichtlich ist.

1.3 Zentrale Fragestellung

Gibt es nuklearmedizinische Methoden (Radiopharmaka) die einen wichtigen Beitrag zum Tumorverständnis und zur Therapieplanung liefern?

1.4 Methode

Erkenntnisse aus vorhandener Literatur werden zusammengetragen und anhand dieser soll die Forschungsfrage beantwortet werden.

1.5 Geplante Struktur der Arbeit

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

2 Grundlagen der Strahlentherapie

Das Ziel der klinischen Strahlentherapie ist die Unterdrückung des Wachstums des Tumors und vor allem die Abtötung der Tumorzellen. Je höher die applizierte Gesamtdosis ist, desto wahrscheinlicher ist die vollständige Vernichtung des Tumors jedoch auch die Abtötung des umliegenden intakten Gewebes (Herrmann, Baumann, & Dörr, 2006, S. 47-48).

2.1 Strahlentherapeutische Methoden

Die Voraussetzung für ein optimales onkologisches Therapiekonzept ist es, die strahlentherapeutische Methode individuell abzustimmen. Grundsätzlich wird dabei zwischen Teletherapie und Brachytherapie unterschieden (Sauer, 2010, S. 213).

Bei der Teletherapie, auch perkutane Strahlentherapie genannt, befindet sich die Strahlenquelle, die zur Bestrahlung des Zielvolumens dient, außerhalb des Körpers und mindestens 10cm von der Hautoberfläche entfernt (Sauer, 2010, S. 216-217).

Die erforderliche Elektronen- oder auch Photonenstrahlung wird mit einem sogenannten Linearbeschleuniger auf das Zielvolumen fokussiert (Sauer, 2010, S. 81-83).

Bei der Brachytherapie hingegen beträgt der Abstand zwischen Strahlenquelle und klinischem Zielvolumen definitionsgemäß weniger als 10cm (Sauer, 2010, S. 217). Durch die kurze Distanz der Strahlenquelle zum Zielvolumen kann eine optimale Dosisverteilung erreicht werden. Die umliegenden Organe können auf diese Weise besser geschont werden (Wannenmacher, Debus, & Wenz, 2006, S. 93).

Bei der Brachytherapie werden natürliche Radioisotope verwendet, die als umschlossene Strahlenquellen direkt in das Tumorgebiet eingebracht werden. Bevorzugt wird 192Iridium verwendet, da es eine hohe spezifische Aktivität aufweist und somit, mit Hilfe eines Nachladeverfahrens, eine hohe Dosis im Zielvolumen appliziert werden kann (Wannenmacher, Debus, & Wenz, 2006, S. 94).

2.2 Definition von Therapievolumina

Um das Ziel einer kurativen Therapie erreichen zu können, muss das bestrahlte Volumen eine definierte Dosis erhalten, damit das umliegende Gewebe bestmöglich geschont werden kann (Sauer, 2010, S. 213-214).

Nach Empfehlungen der ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) sollten mehrere Zielvolumina geplant werden um das Tumorgewebe vollständig eliminieren zu können. Damit die Zielvolumina bestmöglich definiert werden können, ist eine genaue Bildgebung unerlässlich (siehe Kapitel 3).

Nachfolgend werden die unterschiedlichen Zielvolumina erklärt (Sack & Thesen, 1998, S. 5).

2.2.1 Tumorvolumen (gross tumor volume, GTV)

Das Hauptvolumen beschreibt den makroskopisch sichtbaren Tumor soweit er diagnostisch abgrenzbar ist (Schäfer & Hödl, 1999, S. 127).

Im Falle, dass der Tumor vor der Strahlentherapie operativ entfernt wird, wird das frühere Tumorvolumen als GTV definiert (Sack & Thesen, 1998, S. 6).

2.2.2 Klinisches Zielvolumen (clinical target volume, CTV)

Das klinische Zielvolumen umschließt das makroskopisch sichtbare Tumorvolumen einschließlich des Anteils in dem proliferierende Zellen vermutet werden (Richter & Feyerabend, 2002, S. 161).

Nach Sauer (2010, S. 215) wird das klinische Zielvolumen nach 3 Ordnungen unterschieden:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

2.2.3 Planungszielvolumen (planning target volume, PTV)

Der Sinn des Planungszielvolumens ist es, mögliche Veränderungen, die sich während der Strahlentherapie ergeben, in den Sicherheitssaum miteinzuschließen. Dazu zählen z.B. Lageänderung des Patienten oder die Bewegung des Zielvolumens durch Atmen oder Gewichtsabnahme (Richter & Feyerabend, 2002, S. 161-162).

Außerdem müssen weitere Änderungen wie die Patientenpositionierung, physikalische Ungenauigkeiten wie die Dosimetrie oder nicht korrekte Übertragung der Daten vom Therapiesimulator auf das Bestrahlungsgerät miteinbezogen werden. Zusätzlich ergibt sich, dass das Planungszielvolumen, auch zweiter Sicherheitssaum genannt, eine andere Form als das klinische Zielvolumen annehmen kann (Richter & Feyerabend, 2002, S. 161-162).

2.2.4 Behandeltes Volumen (treated volume, TV)

Das Behandlungsvolumen umschließt das Planungszielvolumen mit einer Isodosenfläche von mindestens 95%. Die Form wird in der Bestrahlungsplanung bei der Berechnung der Bestrahlungstechnik vom Computer automatisch angepasst. Eine Überlagerung von Planungszielvolumen und Behandlungsvolumen wäre optimal (Sack & Thesen, 1998, S. 7).

2.2.5 Bestrahltes Volumen (irridiated volume, IV)

Das Volumen, das durch den Strahleneintritt und Austritt unvermeidbarer Weise mit einer Isodose bestrahlt wird, aber innerhalb der Gewebetoleranz liegt. Außerdem ist das bestrahlte Volumen wesentlich größer als das Behandlungsvolumen (Richter & Feyerabend, 2002, S. 163; Sack & Thesen, 1998, S. 8).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

A bbildung 1: Darstellung der erforderlichen Zielvolumina für die Bestrahlungsplanung (Sauer, 2010, S. 215 ).

2.2.6 Risikoorgane

Definitionsgemäß befinden sich Risikoorgane im Strahlenbereich, somit müssen sie in der Bestrahlungsplanung berücksichtigt werden, um eine Maximaldosis nicht zu überschreiten und Spätfolgen zu vermeiden (Richter & Feyerabend, 2002, S. 163; Sauer, 2010, S. 215- 216).

Risikoorgane sind daher strahlenempfindliche Organe, die nach ihrer Mortalität und ihrem Morbiditätsgrad in verschiedene Klassen eingeteilt werden (siehe Tabelle 1). Daher sollte bei der Strahlentherapieplanung die unterschiedliche Strahlenempfindlichkeit des nicht tumortragenden Normalgewebes berücksichtigt werden (Schäfer & Hödl, 1999, S. 130).

Tabelle 1: Differenzierung der Strahlenempflindlichkeit von Risikoorganen (Sack & Thesen, 1998, S. 8)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Außerdem wird das Gewebe noch in parallele und serielle Risikoorgane differenziert. Parallel bedeutet, dass das Organ seine Funktionalität behält, wenn ein kleiner Anteil des Gewebes durch die Strahlenexposition geschädigt wird. Dazu zählen z.B. das Parenchym der Lunge, der Leber, der Niere und des Knochenmarks.

Serielles, nicht tumortragendes Normalgewebe unterscheidet sich dadurch von den parallelen Risikoorganen, dass auch nur beim Verlust eines Teilbereiches das komplette Organ seine Funktionstüchtigkeit verliert. Deshalb ist es besonders wichtig, dass die Strahlendosis unter der Toleranzdosis bleibt. Als serielle Risikoorgane werden z.B. das Rückenmark, der Darm und der Sehnerv klassifiziert (Schäfer & Hödl, 1999, S. 130).

2.3 Grundlagen der Strahlenwirkung

Energiereiche Strahlung, die einen Körper durchdringt, wechselwirkt mit Atomen und Molekülen, wodurch es zu funktionellen und strukturellen Zellveränderungen kommen kann. Um diese Schäden zu vermeiden bzw. bewusst an Tumorzellen anwenden zu können, sind grundlegende Kenntnisse über nachfolgende strahlenbiologische und strahlenphysikalische Effekte erforderlich (Sauer, 2010, S. 103-107).

2.3.1 Sauerstoffeffekt

1921 beschrieben Holthusen und Petri erstmals den Sauerstoffeffekt. Sie stellten fest, dass sauerstoffreiche Zellen wesentlich strahlenempfindlicher sind als hypoxische Zellen. Abbildung 2 zeigt den Vergleich von Zellen im anaeroben und im aeroben Zustand während einer Bestrahlung. Man erkennt, dass bei den aeroben Zellen nur 7Gy benötigt werden, um die Zellzahl auf zehn Prozent zu verkleinern, wobei bei den anaeroben Zellen 14Gy benötigt werden, um gleich viele Zellen abzutöten (Sauer, 2010, S. 124).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

A bbildung 2: Zellüberlebungskurve im Vergleich von aeroben Zellen und anaeroben Zellen (Sauer, 2010, S. 124).

Der sogenannte Sauerstoffverstärkungsfaktor OER (Oxygen Enhancement Ratio) beschreibt dieses Phänomen anhand einer Formel:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Das bedeutet, die Strahlendosis unter anaeroben Bedingungen geteilt durch die Strahlendosis unter aeroben Bedingungen ergibt den OER (Sauer, 2010, S. 124-125).

2.3.2 Reoxygenierung

Neue Untersuchungen stellten im Tierexperiment fest, dass sich nach jeder strahlentherapeutischen Fraktionierung Tumorzellen wieder mit Sauerstoff anreichern. Das bedeutet, dass ein Tumor zum Beispiel aus 85% aeroben Zellen und 15% anaeroben Zellen besteht. Nach einer strahlentherapeutischen Fraktion befinden sich im Tumor hauptsächlich hypoxische Zellen, da die sauerstoffreichen Zellen strahlensensibler sind und somit schneller abgetötet werden (siehe Abbildung 3) (Sauer, 2010, S. 125-127)

Nach einer Bestrahlungspause befindet sich ein Teil der zuvor hypoxischen Zellen wieder im aeroben Zustand, so dass ein strahlenempfindlicherer Zustand der Zellen vorliegt. Somit ist der wesentliche Vorteil der Reoxygenierung der Tumorzellen, dass durch Aufteilung der Therapie in einzelne Fraktionen eine größere Schädigungsrate ermöglicht wird (Krieger, 2009, S. 418).

Wichtig ist jedoch, dass zwischen den Fraktionen für die Reoxygenierung genug Zeit bleibt. Experimenten zufolge hat sich erwiesen, dass Zellen nach einer Bestrahlungspause von 6 - 48 Stunden am strahlensensibelsten sind. Falls die Reoxygenierung tierischer und menschlicher Tumorzellen tatsächlich vergleichbar ist, kann man daraus schließen, dass eine Langzeittherapie mit vielen Fraktionen am effizientesten ist (Sauer, 2010, S. 125-127)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

A bbildung 3: Ablauf der Reoxygenierung (Sauer, 2010, S. 126)

2.3.3 Stochastische und deterministische Strahleneinwirkung

Grundsätzlich unterscheidet man zwei biologische Strahleneffekte: stochastische Strahlenwirkungen treten zufällig und unabhängig von einer bestimmten Schwellendosis auf, deterministische Strahleneffekte werden im Gegensatz dazu als dosisabhängig charakterisiert (Richter & Feyerabend, 2002, S. 69).

Außerdem wird die Tumorentstehung durch die stochastische Strahleneinwirkung begründet. Dieser Effekt wird als zufallsabhängig beschrieben, das heißt, die Zellschäden sind unabhängig von der Höhe der einwirkenden Strahlendosis. Diese Annahme besagt, dass sogar bei einer Bestrahlung mit einem einzigen Photon eine Mutation einer Zelle entstehen kann (Richter & Feyerabend, 2002, S. 68-69; Kuwert, Grünwald, Haberkorn, & Krause, 1999/2001, S. 42-43).

Die dosisabhängige deterministische Strahlenwirkung hat den Effekt, dass ab einer gewissen Schwellendosis, je nach Gewebeart unterschiedlich, eine Zellveränderung sichtbar wird. Diesem Effekt liegt die Tatsache zu Grunde, dass die Zelle die Fähigkeit besitzt bis zu einer gewissen Schwellendosis subletale Strahlenschäden an der Zellen reparieren zu können. Wenn jedoch die Schwellendosis überschritten wurde, kann der Reparaturprozess die Schäden an der Zelle nicht mehr vollständig beseitigen (Richter & Feyerabend, 2002, S. 68-69).

2.3.4 Strahlenempfindlichkeit und Strahlenresistenz

Generell ist die Reaktion auf die Einwirkung von radioaktiver Strahlung genetisch bedingt (intrinsische Strahlenempfindlichkeit), zudem wird die Radiosensibilität auch von der Zellzyklusphase bestimmt. Generell gelten die Zellen in der Mitosephase als am strahlensensibelsten, wobei die Zellen in der späten S-Phase (Synthesephase im Zellzyklus) als am resistentesten beschrieben werden (Herrmann, Baumann, & Dörr, 2006, S. 31-32).

Zusätzlich ist die Gewebeart für die Strahlenempfindlichkeit ausschlaggebend. Als hoch radiosensibel gelten lymphatische Leukämien, ein Großteil der malignen Lymphome, Thymome und Seminome. Als relativ resistent werden Chondrosarkome, Fibrosarkome, Neurofibrosarkome, Osteosarkome und Glioblastome eingestuft. Die Histologie ist jedoch nicht aussagekräftig genug um die Strahlentherapie danach zu planen. Die als strahlenresistent bekannten Sarkome können ebenso als sensible Tumore auftreten. Die Begründung für die unterschiedliche Empfindlichkeit der Zellen ist noch unbekannt (Sauer, 2010, S. 131-132).

2.3.5 Relative biologische Wirksamkeit (RBW)

Die relative biologische Wirksamkeit (RBW) wird durch die Ionisationsdichte (linearer Energietransfer, LET) charakterisiert. Die Höhe des LETs ist abhängig von der Höhe der RBW jedoch unabhängig von der Strahlendosis. Dadurch liegen die Ionisationsereignisse bei einem hohen LET wesentlich enger zusammen als bei einem niedrigeren linearen Energietransfer (siehe Tabelle 2). Zusätzlich kommt es zu multiplen Schäden, wie zum Beispiel Doppelstrangbrüchen, die wesentlich schwieriger bzw. überhaupt nicht reparierbar sind (Sauer, 2010, S. 128).

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