Die Zukunftsvision der Krebsimmuntherapie mit natürlichen Killerzellen

Inhalt

1 Einleitung

2 Das Immunsystem
2.1 Zellen des Immunsystems
2.1.1 Makrophagen
2.1.2 Mastzellen
2.1.3 Granulozyten
2.1.4 Dendritische Zellen
2.1.5 Natürliche Killerzellen
2.1.6 B-Zellen (B-Lymphozyten)
2.1.7 T-Zellen (T-Lymphozyten)
2.2 Lymphsystem
2.3 MHC
2.3.1 MHC I
2.3.2 MHC II
2.4 Antigene
2.5 Antikörper
2.6 Abwehrsysteme des Immunsystems
2.6.1 Unspezifische Immunabwehr
2.6.2 Adaptive Immunabwehr
2.6.3 Zusammenspiel zwischen unspezifischer und adaptiver Immunabwehr
2.7 Tumore
2.7.1 Tumorantigene
2.7.2 Immunüberwachung
2.7.3 Immunoediting
2.7.4 Immune-Escape-Mechanismen

3 Krebsimmuntherapie
3.1 Immunisierung
3.2 Aktive Immunisierung
3.2.1 Adoptiver Zelltransfer
3.2.2 Tumorimpfung
3.3 Passive Immunisierung
3.3.1 Monoklonale Antikörper

4 Immuntherapie mit Natürlichen Killerzellen
4.1 Geschichte der NK-Zelle
4.2 Tötungsmechanismus der NK-Zelle
4.3 NK-Zell-Rezeptoren
4.4 Aktivierungsmöglichkeiten der NK-Zelle
4.4.1 Natürliche zytotoxische Rezeptoren (NCR)
4.4.2 KIRs (Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors)
4.4.3 NKG2D
4.4.4 FasL
4.4.5 Fc-Rezeptoren
4.4.6 Interferone und Interleukine

5 Diskussion

6 Literaturangaben

7 Anhang

Abstract

Das menschliche Immunsystem ist durch seine Vielzahl an Leukozyten dazu in der Lage, Tumorzellen als fremd zu erkennen und sie zu eliminieren. Zur einwandfreien Immunüberwachung ist das Zusammenspiel der unspezifischen und der adaptiven Immunabwehr wichtig, sodass die Immunzellen durch gegenseitige Aktivierung die bestmögliche Effektivität erreichen. Jedoch widersetzten sich Tumorzellen der Kontrolle des Immunsystems, indem sie durch Mutationen und Selektionsprozesse dieser Kontrolle entgehen. Außerdem können sie viele verschiedene Immune-Escape-Mechanismen entwickeln. Mithilfe der Krebsimmuntherapie sollen Immunzellen eine selektivere Wirkung gegen Tumorzellen erhalten. Die natürliche Killerzelle bietet dazu viel Potential, da sie entartete Zellen durch über 20 verschiedene Rezeptoren erkennen und sie durch Einleitung der Apoptose töten kann. Ihre Aktivierung basiert auf dem Gleichgewicht aktivierender und inhibierender Signale, sowie den Lipid Rafts. Beim Missing- oder Induced-self, was meist auf entartete Zellen zutrifft, wird die natürliche Killerzelle aktiviert. Durch die Sekretion von Perforinen, Granzymen, TNF-α, IFN-γ und HMGB1, regt sie die Zielzelle zur Apoptose an. Um die Aktivität der natürlichen Killerzelle bei Patienten zu steigern, gibt es verschiedene Methoden in der Immuntherapie, die vor allem auf den NK-Rezeptoren oder Interferonen basieren. Besonders effektiv erwiesen sich in Studien Anti-CD20-Antikörper, die die NK-Zelle zum Tumor lockt und die Aktivierung allogener NK-Zellen mit Interleukinen. Die natürliche Killerzelle bietet der Forschung somit viele Möglichkeiten zu zukünftigen möglichen Therapieformen um Krebs zu heilen.

1 Einleitung

Jedes Jahr erhalten eine halbe Million Deutsche die Diagnose Krebs. Jeder vierte Deutsche stirbt an dieser Krankheit [37]. Somit ist Krebs, zu dem über hundert verschiedene Erkrankungen gehören, die zweithäufigste Todesursache in Deutschland [37, 38]. Nur 30% der Patienten können geheilt werden [38].

Die derzeit am häufigsten angewandten Behandlungsmethoden sind Operationen, Chemo- und Strahlentherapien. Jedoch haben besonders Chemo- und Strahlentherapien starke Nebenwirkungen, die dem Patienten zusätzlich schaden. Deshalb sind selektivere Therapien mit höherer Erfolgsquote erforderlich [16].

Jeder Mensch besitzt bereits ein Organ, welches in der Lage ist, Krebszellen zu zerstören [17]. Es ist das Immunsystem [20]. Schon in den 1960er Jahren wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Immunsystem gegen Krebszellen vorgehen kann [17]. Es besteht aus 2 1012 Lymphozyten, welche dazu beitragen, dass Krebszellen schnell erkannt und vernichtet werden [2, 17]. Meist schafft das Immunsystem es zuverlässig, Krebszellen zu vernichten. Allerdings entwickeln Tumore verschiedene Mechanismen, um dem Immunsystem zu entkommen. Ansätze der Immunonkologie sind daher solche Wehrlosigkeiten des Immunsystems, welchen durch gezielte Aktivierung entgangen werden soll. Ziel ist es, Krebszellen mithilfe des Immunsystems zu zerstören [16]. Das Immunsystem soll gestärkt werden, um Krebszellen früh erkennen und eliminieren zu können [17]. Erste Versuche, das Immunsystem für die Bekämpfung gegen Krebs zu nutzen, gab es schon im 19. Jahrhundert [15]. Der Immunologe Paul Ehrlich hatte die Idee einer „Zauberkugel“, die gezielt Toxine im Körper lenkt, um Krankheiten zu heilen. Gemeint waren Antikörper, die spezifisch an Tumorantigene binden [6]. Auch Ehrlichs ersten chemotherapeutischen Substanzen lag die Idee der Zauberkugel zugrunde. Somit ist er der bedeutendste Immunologe seiner Zeit [41]. Heute ist die Krebsimmuntherapie ein hochspezialisiertes Gebiet der Medizin [15].

1975 entdeckte Kiessling eine Immunzelle, die bis heute große Erfolge in der Immuntherapie verspricht und Mittelpunkt vieler Forschungsprojekte steht. Er nannte sie natürliche Killerzelle, da sie eine schnelle zytotoxische Reaktion ohne vorhergehende antigenspezifische Aktivierung vorweist [39].

10% der Leukozyten sind natürliche Killerzellen. Sie können entartete Zellen erkennen, und durch zytotoxische Granula zerstören, welches durch Perforine in die entarteten Zellen gelangt. Die Aktivierung der natürlichen Killerzelle wird dabei durch ein Gleichgewicht aktivierender und inhibierender Rezeptoren geregelt. Körpereigene Zellen exprimieren inhibierende Rezeptoren, sodass sie nicht von der NK-Zelle angegriffen werden. Entartete Zellen werfen diese aber meist ab, um den T-Zellen zu entgehen, werden dafür aber von der NK-Zelle erkannt. Somit hat die natürliche Killerzelle großes Potential in der Tumorabwehr. Die zur angeborenen Immunabwehr gehörenden Zellen, können auch andere Immunzellen durch aktivierende Zytokine aktivieren. Sie sind somit essentiell für die Aktivierung der erworbenen Immunabwehr [17]. Mit ihren über 20 verschiedenen Rezeptoren bieten sie der Immunonkologie zudem viele Möglichkeiten, sie auf verschiedene Weise zu aktivieren, um ihre Effektivität in der Vernichtung von Tumorzellen noch zu steigern [12].

2 Das Immunsystem

Das Immunsystem ist das biologische Abwehrsystem des Menschen [1]. Die Aufgabe des Immunsystems liegt im ersten Schritt im Erkennen von Fremdartigem, das in unserem Körper vorliegt. Auf dieser Grundlage geht es gegen Krankheitserreger, entartete Zellen und Fremdproteine vor und vernichtet diese. So soll der Mensch vor Parasiten, Krankheiten und Tumoren geschützt werden [1].

2.1 Zellen des Immunsystems

Leukozyten sind die weißen Blutzellen. Sie tragen auf verschiedenste Weise zur Immunabwehr bei. Sie können untereinander durch Interleukine (Zytokine/Botenstoffe/Proteine) kommunizieren, indem diese von einer Zelle entlassen werden und an den Rezeptoren einer anderen Zelle andocken [1]. Alle Immunzellen stammen von den pluripotenten („vieles können“) Stammzellen ab [6].

Leukozyten können auf dreierlei Wege im Körper transportiert werden. Durch das Blut, durch selbstständige Bewegung oder durch die Lymphe, was allerdings nur auf die Lymphozyten zutrifft [3, 6].

2.1.1 Makrophagen

Makrophagen gehören zur unspezifischen Immunabwehr [1]. Sie befinden sich vor allem in Gewebe wie Lymphknoten, Leber, Milz, Lunge und Niere [2]. Die Monozyten sind Makrophagen-Vorläufer und gehören ebenso zu der unspezifischen Immunabwehr [6]. Makrophagen können Erreger erkennen, phagozytieren und diese verdauen [1]. Als größte Phagozyten aller Zellen phagozytieren sie alles Fremde sowie abgestorbene körpereigene Zellen. Sie gehören zu den antigenpräsentierenden Zellen (APC) [6].

Auf der Oberfläche vom Makrophagen befinden sich Mustererkennungsrezeptoren, unter anderem Toll-ähnliche Rezeptoren, die Antigene von Erregern erkennen [1, 6]. Es werden dabei keine bestimmten Erreger erkannt, sondern ausschließlich Erregergruppen. Makrophagen besitzen keine Antigenspezifität [6].

Durch den Fc-Rezeptor wird die Phagozytose effektiver. Mit diesem kann die Makrophage an das hintere Fc-Ende eines Antikörpers binden. Der an dem Makrophagen gebundene Antikörper bindet nun bestimmte Erreger, die der Makrophage direkt phagozytiert [6].

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1 [6]: An die Fc-Rezeptoren des Makrophagen haben Antikörper gebunden, welche Erreger, wie zum Beispiel Bakterien, spezifisch binden. Jetzt kann der Makrophage die Bakterien phagozytieren.

Der Makrophage zerstört Fremdkörper durch intrazelluläres Killing [12]. Bei der Phagozytose wird der Fremdkörper in das Phagosom (eigenes Kompartiment in dem Makrophagen) der Makrophage eingeschlossen [3]. In dem Phagosom herrscht ein saurer pH-Wert, sodass der Fremdkörper abgetötet wird [6]. Mithilfe Enzyme aus den Lysosomen der Zelle (anderes Kompartiment) wird der Fremdkörper enzymatisch abgebaut und verdaut [3]. Wenn Phagosom und Lysosom fusionieren, entsteht ein Phagolysosom, in dem der Fremdkörper durch die Enzymen verdaut wird. Makrophagen präsentieren die Antigene dann zusammen mit den MHC II Molekülen den Lymphzellen, um eine spezifische Immunreaktion einzuleiten [6].

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Abb. 2 [6]: Die Phagozytose beginnt mit der Aufnahme des Fremdkörpers, zum Beispiel eines Bakteriums, durch Endocytose. Dabei stülpt sich die Zellmembran nach innen ein und bildet ein Phagosom, in welches das Bakterium eingeschlossen wird. Das Phagosom fusioniert dann mit einem Lysosom, welches Enzyme zur Verdauung des Bakteriums entält, zum Phagolysosom.

Bevor das Antigen jedoch auf der Oberfläche präsentiert werden kann, muss in dem Makrophagen die Antigenprozessierung stattfinden. Dafür werden zuerst MHC-Klasse-II-Proteine in dem Makrophagen synthetisiert und verpackt. Nimmt der Makrophage ein Antigen durch Phagozytose auf, baut es die Protease Cathepsin B zu Bruchstücken ab, sodass es auf MHC-Klasse-II-Moleküle geladen werden kann. Das Vesikel mit dem MHC-Klasse-II-Protein und das Phagosom verschmelzen miteinander, sodass die synthetisierten MHC-Klasse-II-Proteine die prozessierten Antigene binden können. Jetzt wird das Antigen im MHC-Klasse-II-Protein auf der Oberfläche des Makrophagen den T-Helferzellen präsentiert [6].

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Abb. 3 [6]: Um ein Antigen präsentieren zu können, muss der Makrophage dieses zuerst bearbeiten. Der Makrophage muss vor der Antigenprozessierung MHC-Klasse-II-Proteine synthetisieren und in Vesikel verpacken. Dann werden die durch Phagozytose aufgenommenen Antigene in Phagosomen abgebaut. Wenn das Phogosom mit dem Vesikel verschmilzt, bindet das MHC-II-Molekül ein prozessiertes Antigen und präsentiert es nach außen hin.

Die beschriebenen Prozesse der Phagozytose und der Antigenprozessierung verlaufen in dendritischen Zellen und B-Zellen gleich [6].

Außerdem locken Makrophagen andere Immunzellen an und können die adaptive Immunabwehr aktivieren, indem der Makrophage Peptide der Erreger durch MHC-II-Moleküle an der Oberfläche präsentiert [1, 4]. Die Zytotoxizität der Makrophagen trägt auch zur Abwehr von Tumoren bei. Außerdem produzieren sie das Interleukin 1, welches T-Helferzellen zur Zellteilung anregt [6].

2.1.2 Mastzellen

Mastzellen gehören zur unspezifischen Immunabwehr [3]. Sie beinhalten viel Granula (Körnchen), welche Histamin enthalten [6]. Das Histamin wird ausgeschüttet, um Blutgefäße für Granulozyten durchlässig zu machen [1]. Es ist auch für Juckreiz und Asthma verantwortlich [6]. Zudem bilden Mastzellen entzündungsauslösende Stoffe [2].

2.1.3 Granulozyten

Granulozyten nehmen mit über 70% den größten Anteil der zur unspezifischen Immunabwehr gehörenden Blutzellen ein [3]. Granulozyten phagozytieren Bakterien und schütten Prostaglandine (schmerzauslösende Stoffe) aus [1]. Aber sie können keine Antigene präsentieren [6]. Sie zirkulieren im Blut, um schnell dorthin zu gelangen, wo sie gebraucht werden [2]. Dort können sie die Blutbahn verlassen und ins Gewebe einwandern. Mit aggressiven Stoffen, die sie im Zytoplasma in Vesikeln tragen, können sie Krankheitserreger unschädlich machen [4]. So können sie auch größere Fremdkörper abtöten [2].

2.1.4 Dendritische Zellen

Die dendritischen Zellen der angeborenen Immunabwehr sind antigenpräsentierende Immunzellen mit verzweigten Ausläufern. Sie werden durch Antigenkontakt aktiviert. Die phagozytierten Antigene werden den T-Zellen präsentiert und somit die Immunreaktion eingeleitet. Dendritische Zellen agieren als Verbindung zwischen der unspezifischen und adaptiven Immunabwehr [6].

2.1.5 Natürliche Killerzellen

Die zur unspezifischen Immunabwehr gehörenden natürlichen Killerzellen erkennen und vernichten Fremdorganismen [2]. Sie greifen nicht die Krankheitserreger an, sondern die infizierten Körperzellen [3]. Ihre Besonderheit liegt in der Vernichtung neu entstandener Krebszellen. Sie greifen diese körpereigenen Zellen an, wenn deren Zellmembranen Veränderungen aufweisen [2]. Dabei schädigt die NK-Zelle die Zellmembran der zu vernichtenden Zelle, sodass diese abstirbt [6].

2.1.6 B-Zellen (B-Lymphozyten)

Die zur adaptiven Immunabwehr gehörenden B-Zellen bilden sich im Knochenmark [3]. B-Zellen sind, wie dendritische Zellen und Makrophagen, phagozytierende und antigenpräsentierende Zellen. Die B-Zell-Rezeptoren (BCR) sind Antikörpermoleküle, welche mit Antigegen, die sich außerhalb von Zellen befinden, in direkten Kontakt treten. Dies erfolgt spezifisch, da eine B-Zelle nur an ein bestimmtes Epitop binden kann [6]. B-Zellen können nicht nur an MHC-Molekülen repräsentierte Antigene erkennen, wie T-Zellen, sondern auch freie. Bindet eine B-Zelle an ein zu ihr passendes Antigen, wird sie von Zytokinen, die von T-Helferzellen ausgeschüttet wurden, aktiviert. Daraufhin entwickelt sich die B-Zelle entweder zur B-Gedächtniszelle oder zur Plasmazelle [4].

2.1.6.1 B-Gedächtniszellen

Manche B-Zellen differenzieren sich zu B-Gedächtniszellen. Diese haben eine längere Lebensdauer und sorgen dafür, dass die zweite Immunreaktion gegen das gleiche Antigen schneller und wirksamer verläuft. Da die B-Gedächtniszelle sich dann häufig in kurzer Zeit teilt und zur Plasma-B-Zelle differenziert, werden so viele Antikörper gebildet [2]. Dank der B-Gedächtniszellen kann der Körper bei der zweiten Infektion mit einem Antigen diesen schneller und wirksamer bekämpfen [6].

2.1.6.2 Plasmazellen

Die Plasmazellen entstehen aus B-Zellen und produzieren Antikörper (Proteine) gegen Krankheitserreger [1]. Sie haben ein stark ausgeprägtes raues endoplasmatisches Retikulum, welches zur hohen Proteinbildung fähig ist. Die erzeugten Antikörper sind Klone des Rezeptors der B-Zelle, der zuvor an das Antigen gebunden hat. Eine Plasmazelle kann immer nur Antikörper einer Spezifität produzieren [6].

2.1.7 T-Zellen (T-Lymphozyten)

T-Zellen, die ebenfalls zur adaptiven Immunantwort gehören, reifen im Thymus heran [6]. Sie sorgen für die Kommunikation zwischen Immunzellen und die Zerstörung von Erregern [1].

Alle T-Zellen haben einen T-Zell-Rezeptor (TCR). Jede T-Zelle kann damit ein spezifisches Antigen erkennen (Schlüssel-Schloss-Prinzip) [4]. Die Bindung des T-Zell-Rezeptors wird durch die Bindung mit weiteren Glykoproteinen, den Co-Rezeptoren, verstärkt [6, 10]. Es gibt zwei Arten von Corezeptoren [6]. Der CD4-Rezeptor ist spezifisch für MHC II, während der CD8-Rezeptor spezifisch für MHC I ist [10]. Ein weiteres co-stimulierendes Paar stellt das Molekül CD28 auf der T-Zelle dar, welches mit dem Liganden B7 der Antigen-präsentierenden Zellen wechselwirkt [6].

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Abb. 4 [2]: Die Bindung einer T-Zelle an eine antigenpräsentierende Immunzelle erfolgt dank dreier Rezeptoren. Der Rezeptor CD 4 oder CD 8 der T-Zelle bindet an das MHC-Molekül der Immunzelle, der TCR an das präsentierte Antigen und der Corezeptor CD28 bindet an das B7-Molekül.

T-Zellen können mithilfe der Interleukine mit antigenrepräsentierenden Zellen kommunizieren. Diese Interleukine binden dabei an Rezeptoren der T-Zelle. T-Zellen werden erst durch dieses Zusammenwirken von T-Zellrezeptor und MHC-Proteinen aktiviert [1].

Im Thymus lernen die T-Zellen körpereigene Zellen von Körperfremden Zellen zu unterscheiden, was als Reifen der T-Zellen bezeichnet wird [2].

2.1.7.1 Zytotoxische T-Zellen (veraltet: T-Killerzellen)

Zytotoxische T-Zellen haben die Aufgabe, die Zellen des Körpers auf Virusbefall zu kontrollieren. Die spezifischen T-Zellrezeptoren erkennen Antigene, die an die MHC I Oberflächenproteine gebunden sind [1]. An diese infizierten Zellen binden die T-Zellen dann mit ihrem Co-Rezeptor CD8 an das MHC I der antigen-präsentierenden Immunzelle sowie mit dem antigenspezifischen TCR an das Antigen [2].

Tragen die MHC I Moleküle nur körpereigene Proteine, wird die Zelle toleriert. Ist die Zelle jedoch virusinfiziert, wird sie von der zytotoxischen T-Zelle an den Virusproteinen als fremd erkannt und durch Apoptose vernichtet [1]. Die T-Zelle gibt dabei Perforin ab, sodass die Zelle abstirbt [6].

Dieser Vorgang ist auch in der körpereigenen Krebsprophylaxe wichtig [1]. Denn die MHC-Klasse-l-Moleküle der Tumorzellen präsentieren Tumorantigene, welche von der zytotoxischen T-Zelle erkannt werden [1, 16]. Dann kann die Tumorzelle vernichtet werden [1].

2.1.7.2 T-Helferzellen

Antigenpräsentierende Zellen (APC) phagozytieren Fremdkörper und präsentieren deren Antigene an ihren MHC-II-Molekülen [6].

T-Helferzellen leiten die Antikörperproduktion ein [6]. Sie binden dabei mit ihrem CD4-Rezeptor an das MHC-II-Molekül der antigen-präsentierenden Immunzelle zur stabileren Verbindung und mit dem TCR an das Antigen [2]. Auch das Molekül CD28 auf der T-Zelle und das Molekül B7 auf der B-Zelle wechselwirken miteinander [6]. So wird die Immunantwort aktiviert [3]. Durch die T-Helferzelle kann nun eine B-Zelle das Antigen ebenfalls erkennen und bindet mit ihrem BCR daran. Das ist eine gekoppelte Verbindung, denn beide Zellen müssen an dasselbe Antigen binden [6]. Die T-Helferzellen veranlassen B-Zellen nun zur Umwandlung in Plasmazellen [1], indem sie ihre Teilung durch Bildung und Freisetzung des Interleukin 2 anregen. Diese Plasmazellen sollen dann Antikörper bilden [2]. Es kommt zur Absonderung von Antikörpern [6].

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Abb. 5 [6]: Hat eine antigenpräsentierende Immunzelle ein Antigen aufgenommen und präsentiert es, können T-Helferzellen es erkennen und daran binden. Dank der T-Helferzelle können B-Zellen nun auch an das Antigen binden. Außerdem werden sie nun von den T-Helferzellen zur Reifung zur Plasmazelle veranlasst, sodass die Antikörperbildung und -absonderung angeregt wird.

2.1.7.3 Regulatorische T-Zellen

Regulatorische T-Zellen regulieren und unterdrücken Immunfunktionen anderer T-Zellen. Auch sie tragen den CD4-Rezeptor. Sie sorgen für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz. So hindern sie zum Beispiel bei Organtransplantationen den Körper an einer Autoimmunreaktion, welche eine Abstoßung des implantierten Organs zur Folge hätte [6].

2.2 Lymphsystem

Das lymphatische System ist Teil des menschlichen Immunsystems. Es besteht aus dem Lymphgefäßsystem und den lymphatischen Organen [1]. Das Lymphgefäßsystem enthält Lymphe, eine Flüssigkeit, in der neben Enzymen und Nährstoffen vor allem Lymphozyten enthalten sind [6]. Die Lymphorgane werden in primäre und sekundäre unterteilt. Zu den primären gehören Thymus und das rote Knochenmark [6]. Im Thymus findet die Bildung und Differenzierung der T-Zellen und B-Zellen statt, sodass diese zwischen körperfremd und körpereigen unterscheiden können [3, 6]. Im roten Knochenmark entstehen alle Leukozyten [1]. Zu den sekundären Lymphorganen gehören Lymphknoten, Milz und das schleimhautassoziierte Lymphgewebe. Hier kommen Immunzellen mit anderen Immunzellen oder Antigenen in Kontakt [6].

2.3 MHC

Damit die Zellen des eigenen Organismus nicht vom Immunsystem angegriffen werden, tragen diese typische Oberflächenproteine, die MHC (Major Histocompatibility Complex) [1]. Diese körpereigenen Antigene auf der Oberfläche von Körperzellen sind wie ein Personalausweis für die Zellen und sorgen für Gewebeverträglichkeit [1, 11]. MHC-Moleküle binden Peptidstücke und präsentieren sie auf der Oberfläche ihrer Zelle [24].

Da aber jeder Mensch andere MHC-Proteine auf seinen Zellen trägt, kann es beispielsweise bei Organtransplantationen zu Abstoßungsreaktionen kommen [1]. Körperfremde MHC-Proteine wirken also als Antigene [2].

Beim Menschen heißen die MHC-Moleküle auch HLA-Moleküle [36]. Es gibt zwei Typen des MHC-Komplexes, MHC I und MHC II [1].

2.3.1 MHC I

Das Oberflächenprotein MHC I kommt auf allen Körperzellen mit Zellkern vor [1].

Daran werden Teile der recycelten Proteinausstattung der Zelle gebunden und so in die Zellmembran integriert. Darunter können sich auch Proteine eingedrungener Viren befinden [1]. So identifizieren zytotoxische T-Zellen virusinfizierte Zellen, die körperfremde Proteine herstellen und vernichten diese [1, 11]. Neben der Antigenpräsentation für zytotoxische T-Zellen dienen MHC-I-Moleküle dem Schutz gesunder Zellen vor einer Zerstörung durch Killerzellen [11].

MHC-Klasse-I-Moleküle bestehen aus einer α- und einer β-Kette [6]. Die α-Kette ist größer und in der Zellmembran verankert [11]. Sie ist sehr variabel, die β-Kette nicht [6]. Die Peptidbindungsgrube, auf der die zu präsentierenden endogenen (in der Zelle entstandenen) Proteine binden, ist verschlossen [6, 11]. Die α-Kette stellt drei Domänen dar (α1, α2, α3), das β2-Mikroglobulin die vierte (β2m) [11]. Der CD8-Rezeptor der zytotoxischen T-Zelle bindet an die α3–Domäne, wenn ein körperfremdes Protein präsentiert wird [6].

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Abb. 6 [6]: Das MHC-Klasse-I-Protein besteht aus der α- und der β-Kette. Zwischen den zwei Domänen α1 und α2 befindet sich die Peptidbindungsgrube. Die Domäne α3 ist die Bindungsstelle für den CD8 Rezeptor. Das MHC-Klasse-I-Protein hat einen zytoplasmatischen Schwanz.

2.3.2 MHC II

Die Oberflächenproteine MHC II kommen zusätzlich auf den antigenrepräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen) vor [1]. Wenn diese Zellen Fremdkörper phagozytieren, werden deren Bruchstücke mittels der MHC II Moleküle auf der Zellmembran präsentiert. So werden im Weiteren für die Erregerbekämpfung notwenige Zellen aktiviert [3].

MHC-Klasse-II-Moleküle bestehen ebenfalls aus einer α-Kette die die Domänen α1 und α2 bildet und einer β-Kette, die die Domänen β1 und β2 bildet [11]. Beide Eiweißketten durchqueren die Membran. Die Peptidbindungsgrube hat ein offenes Ende. An die Peptidbindungsgrube können nur Peptide aus dem Phagolysosom binden [6]. Sie wird von der α1 und β1 Domäne gebildet [11]. Präsentiert das MHC-II-Molekül ein körperfremdes Protein, bindet eine T-Helferzelle mit ihrem CD4-Rezeptor an die β2–Domäne und mit ihrem TCR an das präsentierte Antigen [6].

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