Prophylaktische Einnahme von Zanamivir bei Mitarbeitern im Gesundheitswesen

Vorwort

Diese Hausarbeit richtet sich an die in der Arbeitsmedizin tätigen und ist als Hilfsmittel für die Influenzaprävention bei Mitarbeitern im Gesundheitswesen zu verstehen. Die Arbeit soll eine Hilfestellung zur individuellen Entscheidung über sog. Chemoprophylaxe darstellen. Der Begriff Chemoprophylaxe bezieht sich in der Hausarbeit auf die vorbeugende Einnahme von Virostatika (den Neuraminidasehemmer Zanamivir) zur Influenzavermeidung.

Die Idee für die Hausarbeit entstand anlässlich der europäischen Impfwoche im April 2017. Nachdem dabei vor allem wiederholt die Notwendigkeit von Grippeschutzimpfungen betont wurde, fehlen spezifische Empfehlungen zur Chemoprophylaxe komplett. Viele Staaten haben Neuraminidasehemmer ausschließlich für Therapiezwecke eingelagert (Kolber und Korownyk 2017, S. 134). Da diese Medikamente ohne Pandemien verfallen, kam hierbei die Idee auf, diese an Mitarbeiter im Gesundheitswesen auszugeben. Dieses Vorgehen würde bei einem nachweisbaren positiven Effekt genannter Medikation zusätzliche Kosten sparen.

Schließlich ist nur ein krankheitsfreies Leben auf Dauer ein Leben mit hoher Lebensqualität. Influenzaerkrankungen beeinträchtigen diese Qualität enorm und sollten daher nicht als unproblematische oder sich selbst limitierende Erkrankung angesehen werden. Influenzaepidemien verursachen Ausfallzeiten in der Schule und dem Beruf sowie eine erhöhte Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen. Sie sind gesundheitspolitisch von hoher Relevanz. Die Mortalität durch Influenza schwankt jährlich, wird in Deutschland, im Mittel dabei auf 5.000 bis 8.000 zusätzliche Todesfälle geschätzt (Braun et al. 2005, S. 1). Die Dunkelziffer liegt sicher noch viel höher. Jedes weitere Influenzaopfer ist eines zu viel. Besonders Mitarbeiter im Gesundheitswesen und ältere Menschen sind gefährdet, da sie neben einer erhöhten Ansteckungsgefahr durch Erkrankte in ihrem Umfeld, Schutzimpfen zusätzlich oft kritisch beäugen (Kuster et al. 2011, 3). Neben evidenzbasierten Präventionsprogrammen, wie bspw. zu verbesserten Hygienemaßnahmen, müssen Impfgegnern und Verweigerern effektive Alternativen geboten werden. Eine Alternative und ein Weg zu einem ausreichenden Mix an Präventionsmaßnahmen könnte die prophylaktische Einnahme sogenannter Neuraminidasehemmern darstellen. Gerade bei Gesundheitsmitarbeitern wäre dies aufgrund des hohen Patientenkontakts und zu geringer Impfquoten notwendig. Um das zu erreichen, muss die Prophylaxe ähnlich wirksam wie die Impfung sein und geringste Komplikationen aufweisen. Systematische Übersichtsarbeiten, die Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen erläutern, sind dabei für die Empfehlungsentwicklung essenziell. Domenic Sommer, Zwickau den 06.08.2017

Inhaltsverzeichnis

Vorwort … 2

Abbildungsverzeichnis … 4

Tabellenverzeichnis … 4

1 Einleitung … 1

2 Theoretischer Hintergrund … 3

2.1 Influenza: Definition, Ansteckung, Diagnose … 3

2.2 Medikamentöse Influenzatherapie … 5

2.3 Medikamentöse Influenzaprophylaxe … 5

3 Fragestellung … 6

4 Methodik … 7

4.1 Studienidentifikation: systematische Literatursuche … 7

4.2 Datenextraktion, Qualitätsbericht, Evidenzableitung … 8

5 Charakteristik der eingeschlossenen Studien … 9

5.1 Studie von Anekthananon et al. 2013 … 9

5.2 Studie von Coleman et al. 2015 … 10

5.3 Gegenüberstellung ausgewählter Studieninhalte … 11

6 Qualitätsbewertung … 12

6.1 Consort-Statement … 13

6.2 BIAS-Checkliste … 14

6.3 Vergleich beider Qualitätsbewertungen … 14

7 Diskussion … 16

7.1 Methodendiskussion … 16

7.2 Ergebnissdiskussion … 17

7.3 Evidenzableitung … 18

8 Schlussfolgerung … 19

Literaturverzeichnis … 20

Anhangsverzeichnis … 28

1 Einleitung

Atemwegsinfektionen, darunter vorrangig Influenzaviren sind vor allem bei Mitarbeitern im Gesundheitswesen aufgrund häufiger Patientenkontakte ein Hauptgrund für Fehlzeiten und damit Teil hoher Arbeitsunfähigkeitskosten (Badura 2010, S. 169; Kuster et al. 2011, 1). Durchschnittlich 3,4% aller Arbeitstage gehen durch Influenza verloren (Thanner et al. 2011, S. 89). So entstehen allein jährlich betriebliche Wertschöpfungsverluste von 130€ pro Person (Akazawa et al. 2003, S. 107). Bei einer Klinik, wie der Charité mit 13.000 Mitarbeitern, kann sich dieser Verlust schnell auf über eine Millionen Euro beziffern. Zudem erhöht sich neben der Erkrankungsrate des medizinischen bzw. pflegerischen Personals auch die Anzahl der Haus- und Facharztkonsultationen (Robert Koch-Institut 2016a, S. 33). Es entsteht eine Doppelbelastung durch Personalausfall sowie vermehrten Patientenkontakt. Hinzu kommt, dass Influenza, aufgrund des potenziell tödlichen Verlaufs, eine ernst zu nehmende Erkrankung ist (Moscona 2005, S. 1363). In Deutschland lag die Zahl der gemeldeten, laboratorisch bestätigten Influenzainfektionen 2015 bei 71.100 Fällen (Robert KochInstitut 2016a, S. 31). Die Vergangenheit hat ferner mittels spanischer Grippe und Schweinegrippe bewiesen, dass Pandemien große Schäden anrichten (Lew et al. 2011, S. 351). Präventionsmaßnahmen können hingegen Krankmeldungen bzw. Arbeitsunfähigkeitskosten reduzieren und die Lebensqualität steigern (Bödeker 2010, S. 169; Badura 2010, S. 11).

Grippeschutzimpfen stellt bisher die Präventionsmaßnahme dar. Als erprobte Intervention nimmt sie den Goldstandard und eine wichtige Rolle in der Pandemievermeidung ein. Obwohl Grippe- und Erkältungsviren für 25% der Bevölkerung das größte Gesundheitsrisiko darstellen, lässt sich nur jeder fünfte medizinische Beschäftigte in Deutschland impfen (Golder et al. 2016, S. 35; Wicker et al. 2010, S. 1299). Die Impfraten sind zu niedrig und fallen europaweit aktuell vor allem bei Risikogruppen (Salzberger et al. 2016, S. 1254; RiphagenDalhuisen et al. 2013, S. 1). Dies mag daran liegen, dass die Effektivität der Impfung vor allem bei älteren Menschen zu hinterfragen ist, denn sie bietet keine allumfassende Absicherung (Mizuno et al. 2014, 1). Hinzu kommt, dass Impfungen saisonal manchmal nicht verfügbar sind, Grippeviren mutieren und der Impfstoff damit weniger als erhofft wirkt (Michiels et al. 2013, 1). Gerade bei einem „missmatch“ könnten antivirale Medikamente auch prophylaktisch eingesetzt werden (Beck et al. 2013, S. 14). Teil dieser antiviralen Medikamente, die in den Fokus präventiver Anwendung rücken, sind sogenannte Neuraminidasehemmer. Bisher gelten diese in der Influenzabehandlung als wirksame und kosteneffektive Medikamente (Braun et al. 2005, S. 2). Sie, darunter die Wirkstoffe Zanamivir und Oseltamivir sind in vielen Staaten und Haushalten in hohen Stückzahlen bereits vorsorglich eingelagert (Kolber und Korownyk 2017, S. 134). Die Forschung beschäftigt sich heute, aufgrund der Impflimitation, zunehmend mit prophylaktischer Einnahme dieser Medikation.

Die bisherige Forschung weißt jedoch noch große Lücken auf. Während bei der Schutzimpfung auch zielgruppenspezifische Empfehlungen verfügbar sind, kann davon bei Neuraminidasehemmern nicht die Rede sein (Thomas et al. 2016). Systematische Übersichtsarbeiten beziehen sich vorwiegend auf von der Industrie gesponserte Studien aus den 1990ern, die Patienten statt Mitarbeiter des Gesundheitswesens adressieren (Kolber und Korownyk 2017, S. 134; Michiels et al. 2013, 1). Zudem sind Studien über Nebenwirkungen oft unveröffentlicht und die Effekte nicht auf jede Risikogruppe übertragbar (Jefferson et al. 2012, 1).

Mit dieser Hausarbeit soll Transparenz durch die Beantwortung der gesundheitswissenschaftlich relevanten Leitfrage geschaffen werden. Wie evidenzbasiert ist die Influenzaprophylaxe mittels Einnahme von Neuraminidasehemmern bei Gesundheitspersonal aktuell? Ziel ist es mittels evidenzbasiertem Vorgehen, einer systematischen Analyse und Bewertung verfügbaren Wissens, Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit genannter Influenzaprophylaxe zu gewinnen. Vorliegende Literaturübersicht will einen Beitrag zur Prävention leisten als auch eine Diskussion über alternative Präventionsmöglichkeiten anregen. Die Struktur gliedert sich in die üblichen Kapitel einer wissenschaftlichen Arbeit. Die Fragestellung wird im dritten Kapitel näher erläutert. Nach systematischer Literaturrecherche, den Ergebnissen und einer Diskussion wird im Schlusskapitel ein Resümee abgeleitet.

2 Theoretischer Hintergrund

Wie die Einleitung verdeutlicht, nimmt Influenza in der Gesundheitswissenschaft eine bedeutsame Rolle ein (Dehner 2012, S. 6). Für eine gute Reviewverständlichkeit werden die Influenzaerkrankung, seine Ausbreitung, die Therapie und Prophylaxe zunächst erläutert.

2.1 Influenza: Definition, Ansteckung, Diagnose

In der Infektionsepidemiologie wird die Influenza (Virusgrippe) als viral respiratorische Erkrankung definiert, welche sich mit akut-fiebrigen als auch unspezifischen Symptomen, wie Husten, Schnupfen, Myalgien sowie Hals- und Kopfschmerzen bemerkbar macht (Braun et al. 2005, S. 5). Bezüglich der unspezifischen Symptomatik muss die Begriffsdefinition allerdings weiter differenziert werden. Die nachfolgend erläuterte „echte Grippe“ (Virusgrippe, bzw. Influenza) ist von relativ leicht verlaufenden Erkältungskrankheiten, wie dem grippalen Infekt, abzugrenzen (Pöhlmann und Schmitt 2016, S. 483). Die Bezeichnung „echte Grippe“ stellt eine hochansteckende, bei schwerem Verlauf potenziell tödliche Krankheit dar (Opitz und Schmid 2013, S. 118). Typisch für den schweren Verlauf der „echten Grippe“ sind pulmonale Komplikationen (Groß 2009, S. 244). Da das Immunsystem geschwächt wird, haben Bakterien bei reduziertem Allgemeinzustand ein leichteres Spiel eine Lungenentzündung (Pneumonie) oder eine Herzmuskelentzündung zu initiieren (Milde-Busch 2016a). Auch wenn die Influenzaauswirkungen und der Krankheitsverlauf von der Immunabwehr jedes einzelnen Menschen abhängig sind, ist die Virusgrippe mit ihrem schädigenden Potenzial nicht zu unterschätzen (Opitz und Schmid 2013, S. 128). Neben hohem Fieber und bakteriellen Infektionen können massive Erschöpfungszustände zur Hospitalisierung führen (BZgA und BVÖGD 2016, S. 1). Ferner zeigt sich in dem Verlauf, dass Betroffene heftige und plötzliche Symptome verspüren. Die Inkubationszeit, d.h. die Zeit zwischen Ansteckung und Erkrankungsausbruch, ist von ein bis vier Tagen kurz. Bei unkompliziertem Verlauf halten die Symptome nicht länger als eine Woche an (Pöhlmann und Schmitt 2016, S. 486).

Beim Influenzavirus ist zwischen den Typen A, B und C zu unterscheiden (Dehner 2012, S. 23). In der Ätiologie stellt Typ C den letztentdeckten Virustyp dar, welcher bei Menschen sehr selten Infektionen verursacht. Die anderen hochkontagiösen Typen sind für Pandemien verantwortlich (Dehner 2012, S. 23). Ihre Virusoberfläche ist durch die Proteine Hämagglutinin und Neuraminidase besetzt, welche die Ablösung neuer Viren vom Wirt ermöglichen (BZgA 2016, S. 4). Hier setzt die medikamentöse Therapie und Prophylaxe an. Zudem bestehen saisonal zirkulierende Subtypen, wie H1N1 (Robert Koch-Institut 2016a, S. 11).

Der beschriebene Virus findet überwiegend direkt durch Tröpfcheninfektion Verbreitung (Pöhlmann und Schmitt 2016, S. 485). Beim Niesen, Husten oder Sprechen freigesetzte Tröpfchen können dann von anderen Menschen eingeatmet werden (BZgA und BVÖGD 2016, S. 1). Die Ausscheidungsdauer beträgt nach Symptombeginn ungefähr eine Woche. Indirekt ist eine Infektion ferner über kontaminierte Oberflächen, verunreinigte Hände oder den Kontakt mit infizierten Schleimhäuten möglich. (Robert Koch-Institut 2016a, S. 11) „Die hohe Infektiosität des Virus, eine kurze Inkubationszeit […] und die lange Virenfreisetzungsdauer sorgen für eine schnelle Verbreitung.“ (Braun et al. 2005, S. 11) Kinder, chronisch Kranke und Menschen mit einem Alter von über 60 Jahre gelten als Risikogruppen (LaForce et al. 2007, 1579). Aufgrund der hohen Patientenkontakte und einer Vielzahl an Infektionsquellen können auch Mitarbeiter des Gesundheitswesens als gefährdet angesehen werden (Badura et al. 2016, S. 303). Neben der eigenen Gefährdung können Gesundheitsmitarbeiter auch als Ansteckungsmedium für Risikogruppen dienen (Thomas et al. 2016, 2).

Die jahreszeitliche Disposition ist bei der Verbreitung ebenso von Bedeutung (Opitz und Schmid 2013, S. 121). Die schweren Influenzawellen treten vorwiegend in der kühlen Jahreszeit, hierzulande dem Frühherbst, auf (Kiehl 2015, S. 99). Dies liegt daran, dass Influenzaviren die trockenere Luft bevorzugen (Milde-Busch 2016a). Influenzaviren können sich zudem über Zugvögel und Schweine verbreiten und sind damit infektionsepidemiologisch von besondere Bedeutung (Kiehl 2015, S. 19). Diese Grippeform verursacht bis jetzt die höchste Mortalität und damit hohe Aufmerksamkeit in der Infektionsüberwachung (Groß 2009, S. 247). Auch wenn es bisher selten vorkam, besteht die Gefahr, dass eine Tier-zu

Mensch-Übertragung stattfindet, die Viren mutieren und ein Supervirus entsteht (MildeBusch 2016b). Vorliegende Seminararbeit bezieht sich jedoch nicht auf zoonotische Grippeerkrankungen, wie die Vogelgrippe (H5N1), sondern auf die humane saisonale Influenza.

Bezüglich der Diagnose humaner Influenza ist zu erwähnen, dass diese sich in der Praxis v. a. auf einen symptomatischen Befund stützt (Opitz und Schmid 2013, S. 127). Auch wenn nur eine Laboranalyse 100%-ige Abklärungssicherheit gewährleistet, wird die Influenza aufgrund klinischer Symptome, bei gleichzeitigem Auftreten einer Influenzawelle, mit hoher Sicherheit richtig diagnostiziert (Braun et al. 2005, S. 5). Einige Autoren empfehlen jedoch immer die Labordiagnostik, weil andere respiratorische Erreger, wie Rhinoviren, ähnliche Symptome verursachen (Braun et al. 2005, S. 15). In der Labordiagnostik stehen zur Influenzaerkennung die Methoden Nukleinsäureamplifikationstechnik mittels dem Goldstandard PCR (1), der Antigennachweis mit ELISA sowie der serologische Antikörpernachweis zur Verfügung (Milde-Busch 2016a). Verbreiteter, aber weniger sensitiv ist ein Schnelltest, der mittels Nasen-Rachenraum-Abstrich durchgeführt wird (LaForce et al. 2007, 1581).

2.2 Medikamentöse Influenzatherapie

Ist eine Person an Influenza erkrankt, so ist die antivirale Therapie indiziert (Menche 2011, S. 978). Während der Einsatz von Antibiotika nur bei Komplikationen, also weiteren bakteriellen Infektionen sinnvoll ist, existieren antivirale Medikamente (Virostatika) zur kausalen Behandlung der Virusinfektion (Kiehl 2015, S. 26). Am Markt sind einerseits die M2-Inhibitoren: Amantadin und Rimanatadin, sowie andererseits die NA-Inhibitoren: Zanamivir und Oseltamivir (Braun et al. 2005, S. 21). M2-Inhibitoren sind hinsichtlich ihrer geringen Wirksamkeit bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen, wie Resistenzen, zentralnervösen Einschränkungen und gastrointestinalen Problemen, vielfach kritisiert (Lew et al. 2011, S. 353). Eine weitere Einschränkung ergibt sich bei den M2-Inhibitoren dadurch, dass diese nur bei Influenza A wirksam sind (Michiels et al. 2013, 1). Die heute vermehrt eingesetzten Neuraminidasehemmer (NA-Inhibitoren) sind hingegen sowohl bei den Serotypen A als auch B wirksam (Braun et al. 2005, S. 21). Ihre Wirkungsweise bezieht sich, wie der Name bereits beschreibt, auf die Blockade der Neuraminidaseaktivität des Virus (Milde-Busch 2016a). Wie in der Influenzadefinition erwähnt, kann dadurch die Ablösung neuer Viren, deren Verbreitung und die Neuinfektion gesunder Zellen verhindert werden (BZgA 2016, S. 4). Der positive Effekt (Verkürzung der Krankheitsdauer und Reduktion des Schweregrades) von NA-Inhibitoren wurde vielfach durch klinische Studien belegt (Nüesch 2007, S. 635). Zanamivir (Relenza ®), welches vor Oseltamivir (Tamiflu ®) entwickelt wurde, zeichnet sich durch weit weniger Nebenwirkungen aus (Lew et al. 2011, S. 355; Michiels et al. 2013, 1). Zu beachten ist, dass NA-Inhibitoren nur in der frühen Phase der Infektion wirken (Braun et al. 2005, S. 22). Die ersten 36 bis 48 Stunden sind entscheidend (Braun et al. 2005, S. 22).

2.3 Medikamentöse Influenzaprophylaxe

Vorab ist zu erwähnen, dass die Impfung (Anhang 2, S. 30) weiterhin den Goldstandard in der Influenzaprävention darstellt (Braun et al. 2005, S. 20). Nicht immer wird jedoch eine Immunisierung erreicht (Salzberger et al. 2016, S. 1254). Aufgrund des hohen Verwandlungspotenzials von Grippeviren ist eine bestehende Immunisierung bei neuen, veränderten Viren unwirksam (BZgA 2016, S. 5). Die Chemoprophylaxe mit therapeutisch bereits erfolgreich eingesetzen Mitteln, wie Zanamivir, bietet sich als Ergänzung an (Nüesch 2007, S. 635). Da Zeit bei der Behandlung den Erfolgsfaktor darstellt ist die vorbeugende Gabe von NA-Inhibitoren, v. a. mit Zanamivir (Anhang 3, S. 31), in den letzen Jahren in den Fokus gerückt (Kiehl 2015, S. 26; Lew et al. 2011, S. 354). Beide NA-Inhibitoren sind seit Kurzem sogar zur saisonalen Prophylaxe zugelassen (Rote Liste Service GmbH 2016, S. 1305).

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