Loading...

Effectiveness of LU-177-dotatate after selective catheterization of the hepatic artery in inoperable metastasized liver tumors

Doctoral Thesis / Dissertation 2016 93 Pages

Medicine - Neoplasms, Oncology

Excerpt

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΑΝΤΙ ΠΡΟΛΟΓΟΥ

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Ο ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΟΣ

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Β. ΒΑΣΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ-ΟΡΙΣΜΟΙ-ΟΡΟΛΟΓΙΑ
1. Ραδιο-μοριο-ϋποδοχεϊκή Θεραπεία =Peptide Receptor Radio-Nuclide Therapy (PRRNT) ή Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)
2. Σωματοστατίνη (Somatostatin)
3. Σωματοστατινικοί Υποδοχείς (Somatostatin Receptors)
4. Ραδιοϊσότοπα Επισήμανσης των Σωματοστατινικών Υποδοχέων
5. Σωματοστατινικά Ανάλογα
Γ. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ
Δ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ
1. Επεμβατική Προσέγγιση
2. Ιντερφερόνη-άλφα (IFN-α)
3. Συστηματική Χημειοθερπεία
Ε. Ραδιοπεπτιδική Θεραπευτική Αγωγή (PRRNT)
1. Ιστορική Αναδρομή
2. Ενδείξεις
3. Αντενδείξεις
4. Ειδικές Συνθήκες
5. Σχεδιασμός Θεραπευτικής Αγωγής
6. Ραδιοφάρμακα και Τεχνικές Χορήγησης
7. Διαδικασία της Χορήγησης
8. Θεραπευτικά Σχήματα
9. Συνδυασμός Ραδιοπεπτιδικών Θεραπειών με 90 Υ / 177 Lu
10. Ο Βεβαρημένος Ασθενής
11. Επαναχορηγήσεις
ΣΤ. ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ
Ζ. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
1. Οξείες
2. Καθυστερημένες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Η. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Θ. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ
1. Παρακολούθηση Μεταξύ Συνεδριών
2. Άμεση και Μακροπρόθεση Παρακολούθηση

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
I. ΕΙΣΑΓΩΓΗ / ΣΚΟΠΟΣ
ΙΙ. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ
1.Επιλογή Ασθενών
2.Μεθοδολογία
3.Δοσιμετρικό Πρωτόκολλο
4.Στατιστική Ανάλυση
ΙΙΙ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Δοσιμετρία
ΙV. ΣΥΖΗΤΗΣΗ:
V. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:
VI. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
VII. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ
VIII. ΠΕΡΙΛΗΨΗ
IX. ABSTRACT

ΑΝΤΙ ΠΡΟΛΟΓΟΥ

Στον Ομότιμο Καθηγητή κο Α Γουλιάμο εκφράζω τις ευχαριστίες μου για την εμπιστοσύνη που μου επέδειξε με την ανάθεση αυτού του πρωτοποριακού θέματος όπου γίνεται συγκερασμός δύο ειδικοτήτων της Ακτινολογίας και της Πυρηνικής Ιατρικής.

Στην Καθηγήτρια και Δ/ντρια του Α΄ Εργαστηρίου Ακτινολογίας του ΕΚΠΑ κα Λ-Ε Μουλοπούλου εκφράζω τις ευχαριστίες μου για την υποστήριξη που μου παρείχε για την εκπόνηση αυτής της μελέτης.

Τον Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής και κύριο επιβλέποντα κο Γ Λυμούρη θα ήθελα ιδιαιτέρως να ευχαριστήσω για την ανεκτίμητη συμβολή του κατά τη διάρκεια των ραδιοϊσοτοπικών εγχύσεων και την ολοκλήρωση της διάρθρωσης συγγραφής ιδιαίτερα του Ειδικού Μέρους της επιστημονικής αυτής μελέτης.

Τον Καθηγητή Επεμβατικής Ακτινολογίας κο Α Χατζηϊωάννου θερμά ευχαριστώ για την υποστήριξή του και την βοήθειά του στο σκέλος των ηπατικών καθετηριασμών.

Την Αναπλ Καθηγήτρια κα Α Σταύρακα, Πυρηνικό Ιατρό ευχαριστώ για τις υποδείξεις της στην ολοκλήρωση της μελέτης.

Τον Ομότιμο Καθηγητή κο Π Σάνδηλο, Ακτινοφυσικό ευχαριστώ για τις υποδείξεις του στην διάρθρωση του κειμένου στα θέματα Ακτινοφυσικής και Δοσιμετρίας.

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

ΓΟΥΛΙΑΜΟΣ Αθανάσιος, Καθηγητής

ΣΤΑΥΡΑΚΑ-ΚΑΚΑΒΑΚΗ Αναστασία, Αναπλ Καθηγήτρια

ΛΥΜΟΥΡΗΣ ΣΠ Γεώργιος, Καθηγητής

(επιβλέπονΜέλος)

ΟΡΚΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΟΣ

"Επειδή η διάσημος των Ιατρών Σχολή, του Πρυτάνεως επινεύσαντος ες τους εαυτοίς διδάκτορας δοκιμάσαι με καταξίωσιν, αυτή τε και τη Πρυτανηίη δημοσία τηνδε δίδωμι πίστιν. Ηγήσθε με τους διδάξαντας με ταύτην την τέχνην, ίσα γενέτησιν εμοίσι, τη δε τέχνη μηδαμή επ΄ ευμαρίη χρήσεσθαι τη εμαυτού εν τω βίω, αλλ΄ εις δόξαν θεού και ανθρώπων σωτηρίην και της πίστεως αυτής τιμήν τε και όνησιν παν με ό,τι ιητρού έργον εστί, πιστώς και ακριβώς κατά δύναμιν και κρίσιν την εμήν επιτελέων, τοίσι δε νοσέουσιν, ήν τε πλούσιοι τυχώσιν όντες ην τε πένητες, ομοίη σπουδή την εκ τέχνης επαγινέων επικουρίην μηδέ, παραβόλως αποπειρώμενος την τεο ζόην αποκυβεύσειν μηδ΄ τητρεύσειν επί χρηματισμώ ή φάτιος ιμέρω. Ες οικίας δε οκόσας αν εσίω, εσελεήσεσθαι επ΄ ωφελείη καμνόντων εκτός εών πάσης αδικίης. Α δ' αν εν θεραπηίη ή ίδω ή ακούσω ή και άνευ θεραπηίης κατά βίον ανθρώπων, ά μη μήποτε εκλαλέεσθαι έξω, σιγήσεσθαι άρρητα ηγευμένος τα τοιαύτα, της δε τέχνης επιμελήσεσθαι κατά δύναμιν σπουδήν πλείστην ποιευμένος ακριβώσαι ταύτης τα θέσμια. Τοίσι δε ομοτέχνοισι φιλόφρονα και φιλάνθρωπον εμαυτόν αεί παρέξειν και σφέας αδελφοίσιν ίσον επικρινέοιν άρρεσι πάν σφι προθύμως συμβαλλόμενος εξ ότεο αν ωελίη γένοιτο τοίσι κάμνουσι. Ταύτην μοι την επαγγελίην επιτελέα ποιέοντι είη επαύρασθαι βίου και τέχνης και Θεόν κτήσασθαι αρηγόνα, παραβαίνοντι δε τανάντια τουτέων".

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

H ραδιοπεπτιδική θεραπεία [Peptide Receptor RadioNuclide Therapy=PRRNT] αποτελεί μια στοχεύουσα ραδιο μοριο θεραπεία που συνίσταται στην συστηματική χορήγηση ραδιο-σημασμένων πεπτιδίων και στην επικέντρωσή τους, λόγω υψηλής συγγένειας και ειδικότητας, σε υποδοχείς που υπερεκφράζονται σε νεοπλασίες. Κατά την ραδιοπεπτιδική θεραπεία χρησιμοποιούνται ανάλογα ραδιο-επισημασμένης σωματο-στατίνης όπως το 90Υ-DOTATOC ([90Y-DOTA0,Tyr3]οκτρεοτιδίο), το 177Lu-DOTATATE([177LuDOTA0,Tyr3,Thr8] ή η οκτρεοτάτη [177Lu-DOTA0, Tyr3] octreotate), με ιδιαίτερη επιτυχία την τελευταία 15-ετία, στοχοποιώντας πρωτοπαθείς, μεταστατικούς ή ανεγχείρητους νευρο-ενδοκρινείς όγκους που υπερεκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης. Έχει μέχρι σήμερα τεκμηριωθεί ότι αυτοί οι όγκοι μπορούν να απορροφούν εξαιρετικά υψηλές δόσεις ακτινοβολίας, οδηγώντας σε καταστροφή τη νεοπλασματική νόσο ασθενών που υποβλήθηκαν σε αυτή την αγωγή. Αναλύσεις προσδοκίμου επιβίωσης έδειξαν ότι ασθενείς που κατά τη διάγνωση της νόσου παρουσίασαν υψηλή έκφραση κυρίως υποτύπου 2 σωματοστατινικού υποδοχέα (SST2) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 177LuDOTATATE ή 90Υ-DOTA-TOC έδειξαν σημαντικά υψηλότερες αντικειμενικές ανταποκρίσεις, οδηγώντας σε μεγαλύτερη επιβίωση και βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους. Ανεπιθύμητες ενέργειες της ραδιοπεπτιδικής θεραπείας αφορούν στους νεφρούς και στον μυελό των οστών. Αυτές, ωστόσο, είναι συνήθως ήπιες, ενώ υπάρχει δυνατότητα παροχής επαρκών προστατευτικών μέτρων για τα δύο αυτά κριτικά όργανα.

Παρά τα πολυάριθμα αποδεικτικά στοιχεία, σχετικά με την αποτελεσματικότητα και κλινική ασφάλεια της PRRNT, η θεραπεία αυτή εξακολουθεί να θεωρείται ότι βρίσκεται σε ερευνητικό ακόμη στάδιο και ότι η εφαρμογή της πρέπει να συμμορφώνεται με την εθνική νομοθεσία και τους ηθικούς κανόνες που ακολουθούνται στις περιπτώσεις θεραπευτικών εφαρμογών σε ανθρώπους. Τα ως άνω, διαμορφώθηκαν με βάση την πρόσφατη βιβλιογραφία, στηρίχθηκαν στην πολύτιμη γνώμη κορυφαίων ειδικών και καλύπτουν τις αρχές, το σκεπτικό, τις ενδείξεις και αντενδείξεις που πρέπει να διέπουν την εφαρμογή της PRRNT, την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αγωγή και την παρακολούθηση των ασθενών. Η παρούσα ερευνητική εργασία έχει ως στόχο όχι μόνον να αποδείξει τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της εφαρμογής του 177LuDOTATATE αλλά και να αποτελέσει κατευθυντήριο εγχειρίδιο στην επιλογή πιθανών υποψήφιων να υποβληθούν σε PRRNT για μια ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή.

Β. ΒΑΣΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ, ΟΡΙΣΜΟΙ, ΟΡΟΛΟΓΙΑ

1. Peptide Receptor Radio-Nuclide Therapy (PRRNT) ή Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)= Ραδιο-μοριο-ϋποδοχεϊκή Θεραπεία:

Ονομάζεται η συστηματική χορήγηση ραδιονουκλιδίου β-(σωματιδιακής) εκπομπής και όχι μόνον ενσωματωμένου με την βοήθεια χηλικού σε πεπτιδικό ανάλογο (σωματοστατίνη), ελκόμενο από ειδικούς σε αυτό πρωτεϊνικούς υποδοχείς επιφανείας, π.χ. σωματο-στατινικός υπότυπος 2 (SSTR2), υπερεκφρασμένους στον όγκο στόχο. Αποσκοπεί στην απορρόφηση από τον νεοπλασματικό ιστό καταστροφικής ακτινοβολίας, σε πλήρη αντιδιαστολή με την προσπίπτουσα δέσμη της ακτινοβολίας κλειστής πηγής της Ακτινοθεραπείας.

2. Σωματοστατίνη:

To ‘φυσικώς’ απαντώμενo μόριο σωματοστατίνης στον ανθρώπινο οργανισμό είναι ένα ολιγοπεπτίδιο που αποτελείται είτε από 14 είτε από 28 αμινοξέα, με περιορισμένο χρόνο ημίσειας ζωής στο αίμα λόγω ταχείας ενζυματικής αποδόμησης. Η σωματοστατίνη πέραν της ανασταλτικής της δράσης στην ανάπτυξη του όγκου ασκεί μια αντιεκκριτική ενδοκρινή ή / και εξωκρινή επίδραση. Τα ανάλογα (τεχνητά) της σωματοστατίνης (SSA) χαρακτηρίζονται από παρατεταμένη διάρκεια δράσης 1 .

3. Σωματοστατινικοί Υποδοχείς:

Στον άνθρωπο, πέντε υπότυποι υποδοχέων σωματοστατίνης (SSR) έχουν εντοπιστεί, κλωνοποιηθεί και κωδικοποιηθεί. Κάθε υποδοχέας αποτελεί ένα διαμεμβρανικό μόριο, βάρους 80 kDa περίπου. Η σωματοστατίνη δρα ανασταλτικά στον σχηματισμό της Gπρωτεϊνο-εξαρτώμενης 3 ' , 5 ' κυκλικής μονοφωσφάτης (cAMP). Ο SSTR2 είναι ο κατά κύριο λόγο υπερεκφραζόμενος υπότυπος στους νευροενδοκρινείς όγκους και αποτελεί το κλειδί-μόριο-στόχο τόσο για την ψυχρή [π.χ. Sandostatin-LAR ή Somatuline] όσο και για τη ραδιο-επισημασμένη σωματοστατίνη. Μετά από την σύνδεσή της με τον υποδοχέα, το σύμπλοκο επισημασμένης σωματοστατίνης-υποδοχέα (SSA-SSTR) εισχωρεί ενδοκυττάρια (internalization) ενισχύοντας την θεραπευτική του επίδραση 2 .

4. Ραδιοϊσότοπα Επισήμανσης των Σωματοστατινικών Υποδοχέων:

΄Ινδιο-111: To 111 Ιn είναι στοιχείο τόσο σωματιδιακής (ηλεκτρόνια Auger και ηλεκτρόνια Εσωτερική Μετατροπής) όσο και γ (φωτονιακής) εκπομπής, με φυσικό χρόνο ημιζωής 67 ωρών (2,8 ημέρες). To 111 Ιn έχει χαμηλή μέγιστηκαιμέσησωματιδιακή [0,5 έως 25 keV, για τα ηλεκτρόνια Auger και η 145 έως 245 keV για τα ηλεκτρόνια Εσωτερική Μετατροπής] ενέργεια. Αυτά τα χαρακτηριστικά μεταφράζονται σε μέγιστη και μέση διείσδυση στους μαλακούς ιστούς σε βάθος διαμέτρου μόνον 2-3 κυττάρων ! Το 111 Ιn έχει τρεις κύριες κορυφές γ εκπομπής στα 23 keV (69% σχετική αφθονία), στα 171 keV (90% σχετική αφθονία) και στα 245 keV (94% σχετική αφθονία). Οι τελευταίες ιδιότητες του 111 Ιn επιτρέπουν την απεικόνιση και την δοσιμετρία.

Ύττριο-90: Το 90Υ είναι ένα στοιχείο καθαρής β (σωματιδιακής) εκπομπής με φυσικό χρόνο ημιζωής 64 ωρών (2,7 ημέρες). Η μέγιστη και η μέση β -σωματιδιακή ενέργειά του είναι 2.28 MeV και 0,934 MeV, αντίστοιχα, δηλ ημέγιστηκαι ημέσηδιείσδυση του στους μαλακούς ιστούς είναι 11 mm και 3,9 mm, αντίστοιχα.

Λουτήτιο-177: To 177 Lu είναι στοιχείο τόσο β (σωματιδιακής) όσο και γ (φωτονιακής) εκπομπής με φυσικό χρόνο ημιζωής 162 h (6,73 ημέρες) με μέγιστη και μέση β -σωματιδιακή ενέργεια 0.498 MeV και 0.133 MeV, αντστοίχως). Αυτά τα χαρακτηριστικά μεταφράζονται σε μέγιστη και μέση διείσδυση στους μαλακούς ιστούς σε βάθος 1,7 mm και 0.23 mm, αντίστοιχα. Το 177 Lu έχει δύο κύριες κορυφές γ εκπομπής στα 113 keV (6% σχετική αφθονία) και 208 keV (11% σχετική αφθονία). Οι τελευταίες ιδιότητες του 177 Lu επιτρέπουν την απεικόνιση και την δοσιμετρία.

5. Σωματοστατινικά Ανάλογα:

DOTATOC: To Edotreotide (DOTATOC) είναι ένα πεπτιδικό ανάλογο της σωματοστατίνης. Το DOTATOC είναι η συντετμημένη μορφή της [DOTA0, Tyr3] οκτρεοτίδης, όπου το DOTA συμβολίζει το χηλικό μόριο 1,4,7,10τετρα-αζα-κυκλο-δωδεκανο-1,4,7,10τετραοξικό οξύ και η Tyr3 οκτρεοτίδη είναι η τροποποιημένη οκτρεοτίδη. Αυτό το πεπτίδιο δείχνει υψηλή συγγένεια για τους SSTR2 (IC 50 14 ± 2.6 ηΜ) υποδοχείς αλλά χαμηλότερη συγγένεια για τους SSTR5 (IC50 393 ± 84 nM) και sstr3 (IC 50 880 ± 324 nM) 3 .

DOTATATE: Είναι επίσης ένα πεπτιδικό ανάλογο σωματοστατίνης. DOTATATE είναι η συντετμημένη μορφή του [DOTA0, Tyr3, Thr8] οκτρεοτιδίου ή [DOTA0, Tyr3] -octreotate, και το DOTA συμβολίζει το χηλικό μόριο 1,4,7,10τετρα-αζα-κυκλο-δωδεκανο-1,4,7,10τετραοξικό οξύ. Το πεπτίδιο αυτό χαρακτηρίζεται από έξι έως εννέα φορές υψηλότερη συγγένεια για τους SSTR2 (IC 50 1.5 ± 0.4 ηΜ) υποδοχείς σε σύγκριση με το DOTA TOC, με εξαιρετικά πτωχή έως αμελητέα συγγένεια τόσο για τους SSTR5 (IC 50 547 ± 160 nM) όσο και για τους sstr3 (IC 50 > 1000 nm) υποδοχείς 4.

Γ. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι αποτελούν ιδανικά νεοπλάσματα για την εφαρμογή PRRNT, επειδή η πλειοψηφία αυτών, των βραδείας ανάπτυξης κακοηθειών υπερεκφράζει υποδοχείς σωματοστατίνης (sstrs). Ιδιαίτερα κατάλληλοι υποψήφιοι για αυτές τις ραδιοπεπτιδικές θεραπείες (PRRNT) είναι ασθενείς με καλά διαφοροποιημένους ή μετρίως διαφοροποιημένους νευροενδοκρινείς όγκους οι οποίοι κατηγοριοποιούνται ως νευροενδοκρινείς καρκίνοι κατηγορίας 1 ή 2 [Grade 1 ή 2], σύμφωνα με την ταξινόμηση του 2010, του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας [WHO] 5. Η επίπτωση των νευροενδοκρινών αυτών όγκων, αρχικά σπάνια έχει αυξηθεί τα τελευταία 30 χρόνια, κυρίως εκείνων που προέρχονται από το μέσο έντερο και το πάγκρεας 6. Η συχνότητα των νευροενδοκρινών όγκων στις ΗΠΑ αυξήθηκε από 10,9 σε 52,4 ανά εκατομμύριο από το 1973 μέχρι το 2004 (βάση αμερικανικών δεδομένων). Νευροενδοκρινείς όγκοι μπορούν εμφανισθούν σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες, ήδη από την ηλικία των 5 ετών, με την συχνότητά τους να αυξάνεται με την ενηλικίωση. Η κλινική σημειολογία ποικίλει ανάλογα με τη θέση προέλευσης του όγκου. Περίπου το 72% των νευροενδοκρινών όγκων αφορούν στο γαστρεντερικό σύστημα, το 25% στους βρόγχους πνεύμονες και λιγότερο από το 5% σε άλλα σημεία (π.χ. θύμο αδένα, μαστό ή ουροποιογεννητικό σύστημα). Συχνά, αυτοί οι όγκοι ανακαλύπτονται από τις μεταστάσεις τους παρά από την πρωτοπαθή εστία και ως εκ τούτου είναι με χειρουργήσιμοι. Οι νευροενδοκρινείς όγκοι μπορεί να είναι λειτουργικοί ή μη λειτουργικοί. Οι λειτουργικοί όγκοι συνοδεύονται από κλινικά σύνδρομα, όπως το σύνδρομο καρκινοειδούς (λόγω της απελευθέρωσης σεροτονίνης). Άλλοι νευροενδοκρινείς λειτουργικοί όγκοι είναι τα ινσουλινώματα (προκαλούν υπογλυκαιμία), τα γαστρινώματα (προκαλούν το σύνδρομο Zollinger-Ellison), τα Vi-πώματα [προκαλούν υδαρή (Watery) διάρροια (Diarrhoea), υποκαλιαιμία (Hypoglycemia) και αχλωρυδρία (Achlorhydria), το γνωστό σύνδρομο WDHA).

Η ανατομική απεικόνιση των νευροενδοκρινών όγκων πρέπει να είναι όσο το δυνατόν λεπτομερής και εκτεταμένη για να παρέχονται ακριβείς πληροφορίες για την περιοχή και την έκταση της πρωτοπαθούς εστίας και της εντόπισης και έκτασης των επιχωρίων ή των απομεμακρυσμένων μεταστάσεων. Η επακριβής εκτίμηση των μεταστάσεων και ο βαθμός συμμετοχής του ήπατος με υπερηχογράφημα, αξονική ή μαγνητική τομογραφία είναι κεντρικής σημασίας για την ακριβή σταδιοποίηση και για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία 7.

Λειτουργικές διαδικασίες απεικόνισης με 111 Ιn-pentetreotide (ΟcτreoScan) με SPECT ή PET με 68 Ga-επισημασμένα σωματιστατινικά ανάλογα (SSA) σε συνδυασμό με μορφολογικές διαδικασίες απεικόνισης χρησιμοποιούνται για τη συλλογή βασικών πληροφοριών σταδιοποίησης, εκτίμησης και αξιολόγησης της κατάστασης των υποδοχέων σωματοστατίνης για την εφαρμογή της καταλληλότερης θεραπευτικής αγωγής 8, 9. Επαναλαμβανόμενες μορφολογικές εξετάσεις είναι επιβεβλημένες για την παρακολούθηση της θεραπείας και την ανίχνευση υποτροπής της νόσου. Δεδομένα δείχνουν επίσης ότι η απεικόνιση με 18 F-FDG μπορεί να έχει πρόσθετη προγνωστική αξία 10 . Οι πληροφορίες αυτές, ωστόσο, χρήζουν επικύρωσης με μεγαλύτερες σειρές ασθενών.

Πολλαπλές θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι τώρα διαθέσιμες για ασθενείς που παρουσιάζονται με μεταστατική νόσο, με την πρόσφατη εισαγωγή στοχευουσών θεραπειών και άλλων πολυθεραπευτικών προσεγγίσεων. Για την επιλογή του πλέον κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος, απαιτούνται πληροφορίες σχετικά με τη ανατομική θέση, την επιχώρια διήθηση, την λειτουργικότητα του όγκου, την κατάσταση των σωματοστατινικών υποδοχέων, την ιστολογική τυποποίηση και σταδιοποίηση για να διευκολυνθεί η διαδικασία λήψης αποφάσεων, μέσα στα πλαίσια ενός διεπιστημονικού ογκολογικού συμβουλίου. Αν η νόσος είναι περιορισμένη στο ήπαρ, κύριο λόγο έχει η επιλογή χειρουργικών και τοπο-περιοχικών (loco-regional) προσεγγίσεων. Η χημειοθεραπεία έχει ένδειξη σε χαμηλής διαφοροποίησης νευροενδοκρινείς όγκους και σε ασχέτως διαφοροποίησης νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος, λαμβανομένου υπόψη του γεγονότος ότι η συντριπτική πλειοψηφία των νευροενδοκρινών αυτών όγκων μάλλον δεν επηρεάζεται από αυτή τη θεραπεία.

Δ. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ

Ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους μπορεί να εμφανισθούν με μονήρη εντόπιση, με ή χωρίς επιχώριες ή απομεμακρυσμένες μεταστάσεις. Η συνήθης εντόπιση των μεταστάσεων αυτών είναι το ήπαρ. Αυτοί οι όγκοι μπορεί να παραμείνουν κλινικά σιωπηλοί μέχρις ότου εκδηλωθεί κάποια σημαντική επιβάρυνση για το ήπαρ, εξαιτίας του όγκου. Οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν χειρουργική επέμβαση, θεραπευτική εφαρμογή αναλόγων σωματοστατίνης (SSA), χορήγηση ιντερφερόνης, χημειοθεραπεία, μοριο-στοχευτές, τοπο-περιοχικές θεραπείες και PRRNT. Η υποστηρικτική παρηγορητική φροντίδα και ο έλεγχος του πόνου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαχείριση των ασθενών αυτών. Οι επιλογές αυτές δεν είναι αποκλειστικές και κατά κανόνα, είναι εναλλάξιμες στην εφαρμογή τους. Οι επιλογές της περίθαλψης, συμπεριλαμβανομένων των PRRNT, θα πρέπει να εφαρμοστούν σε μια σωστή σειρά από έμπειρη διεπιστημονική ομάδα. Η προσέγγιση αυτή θα πρέπει να παρέχει το μέγιστο όφελος, ελαχιστοποιώντας τους κινδύνους και τις παρενέργειες και εξασφαλίζοντας την καλύτερη ποιότητα ζωής, επιτεύξιμη για τον ασθενή.

1. Επεμβατική Προσέγγιση: χειρουργική προσέγγιση με θεραπευτική πρόθεση, ως μέθοδος εκλογής θα πρέπει πάντα να εκτελείται, όποτε είναι εφικτή. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις και μέσα από μια διεπιστημονική διεργασία, η ραδιοπεπτιδική θεραπεία (PRRNT) μπορεί να είναι επωφελής ως εισαγωγική (επικουρική) θεραπεία για να καταστήσει έναν ασθενή πλέον προσβάσιμο σε επικείμενη χειρουργική επέμβαση.

Για λειτουργικά ενεργούς όγκους, κυτταρομειωτικές στρατηγικές, π.χ. δια-αρτηριακός χημειοεμβολισμός (TransArterial ChemoEmbolization=ΤΑCE), δια-αρτηριακός εμβολισμός (Trans-Arterial Embolization=TAE), καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (RadioFrequency Ablation=RF) και άλλες τεχνικές, όπως η επιλεκτική (εσωτερική) ενδο-ακτινο-θεραπεία (Selective Internal Radiation Therapy=SIRT), θα πρέπει να εφαρμόζονται με πρόθεση την βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων.

Η βέλτιστη διαχείριση των νευροενδοκρινών όγκων προϋποθέτει έγκαιρη χειρουργική αφαίρεση πριν από την ανάπτυξη μεταστάσεων. Δυστυχώς είναι πολλοί ασθενείς με μεταστατική νόσο αλλά και με ανέφικτη πλήρη εκρίζωση των όγκων τους. Η αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας ενδείκνυται για την πρόληψη επιπλοκών, όπως η αιμορραγία ή η απόφραξη του λεπτού εντέρου. Ακόμη και με παρουσία ηπατικών μεταστάσεων η αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας έχει πολλά πλεονεκτήματα και θετική προγνωστική επίδραση στην επιβίωση 11-14 . Μονήρεις ή σαφώς αφοριζόμενες ηπατικές μεταστάσεις μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά, ενώ η διάχυτη ηπατική διήθηση αντιμετωπίζεται καλύτερα με την εφαρμογή τοπο-περιοχικής προσέγγισης.

Τοπο-περιοχικές προσεγγίσεις ή τοπο-κατασταλτικές θεραπείες εφαρμόζονται κυρίως επί ηπατικών μεταστάσεων και στοχεύουν στον έλεγχο αυτού καθεαυτού του όγκου και στην ύφεση συνοδών λειτουργικών συνδρόμων. Διαφορετικές τεχνικές εφαρμόζονται ανάλογα προς τα εκάστοτε ευρήματα (όπως το μέγεθος και η κατανομή του αριθμού των ηπατικών αλλοιώσεων, η μορφολογία τους (εστιακή ή διάχυτη) και η αγγείωσή τους, προς την λειτουργική δραστηριότητα των όγκων και την διαθέσιμη τεχνογνωσία από τους θεράποντες ιατρούς. Σε περιπτώσεις ολιγο-εστιακών ηπατικών εντοπίσεων με χειρουργηθείσα πρωτοπαθή εστία, προτιμητέα αναδεικνύεται η χειρουργική εξαίρεση αυτών των ηπατικών εντοπίσεων, με ή χωρίς την εφαρμογή RFA ή laserδιαθερμική καταστολή. Σε περιπτώσεις πολλαπλών ηπατικών εντοπίσεων ή διάχυτης ηπατικής νόσου υψηλού καρκινικού φορτίου, η εφαρμογή ΤΑCΕ ή ΤΑΕ είναι οι προτιμώμενες επιλογές 15, 16 . Oι τεχνικές εμβολισμού είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για τη θεραπεία ασθενών με λειτουργικά ενεργείς ηπατικές μεταστάσεις. Mετά από έναν χημειο-εμβολισμό, έχει αναφερθεί επιτυχής ανταπόκριση των συμπτωμάτων σε ποσοστό ακόμη μέχρι 60-95 % , βιοχημική ανταπόκριση σε ποσοστό 50-90 %, και ακτινολογική ανταπόκριση σε ποσοστό 33-80 % 17-19 . Ο χρόνος ανταπόκρισης χωρίς επανεμφανιζόμενα συμπτώματα είναι διαρκείας 18 ως 24 μηνών. Παρόμοιες ανταποκρίσεις έχουν επιτευχθεί και με την εφαρμογή μόνον TAE 16 . Σε γενικές γραμμές η διαδικασία απαιτεί περισσότερες από μια συνεδρίες για την κατοχύρωση αποτελεσματικότητας και σταθερότητας του αποτελέσματος και ελαχιστοποίησης πιθανού κινδύνου επιπλοκών. Η πρόσφατα εισαχθείσα τεχνική SIRT επιδεικνύει ποικίλα ποσοστά επιτυχίας 20 . Δυστυχώς προοπτικές μελέτες ελλείπουν. Σε μία μόνον προοπτική μελέτη με 34 ασθενείς η αντικειμενική ανταπόκριση ήταν 50% 19 . Με δεδομένη την έλλειψη άλλων συγκριτικών μελετών με άλλες διαφορετικές τοπο-κατασταλτικές τεχνικές, η επιλογή της ακολουθησόμενης τεχνικής εξαρτάται τα μέγιστα από την εμπειρία του ιατρού αλλά και από επιμέρους κριτήρια όπως είναι ο αριθμός, το μέγεθος, η αγγείωση και η κατανομή των αλλοιώσεων. Στις διατιθέμενες ιατρικές θεραπείες η οκτρεοτίδη (octreotide) και η λανρεοτίδη (lanreotide) αποτελούν τους δύο πλέον χρησιμοποιούμενους αγωνιστές των σωματοστατινικών υποδοχέων. Παίζουν βασικό ρόλο στον έλεγχο τόσο των συμπτωματικών όσο και των ασυμπτωματικών νευροενδοκρινών όγκων και ως εκ τούτου πρέπει να θεωρούνται ως θεραπευτικά πεπτίδια πρώτης γραμμής. Ψυχρή σωματοστατίνη σχεδόν επιβάλλεται να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τις προαναφερθείσες θεραπευτικές τεχνικές. Επειδή η πλειονότητα (87-92 %) των νευροενδοκρινών όγκων υπερεκφράζουν υποδοχείς υποτύπου 2 (sst2), η θεραπεία με σωματοστατίνη πρέπει να προσφέρεται παράλληλα με τις άλλες θεραπευτικές επιλογές προς ενίσχυση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Η μακράς διαρκείας δράσης σωματοστατίνη (SSA-LAR) χαρακτηρίζεται από ανασταλτική εκκριτική δράση και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα συμπτώματα του καρκινοειδούς συνδρόμου, όπως είναι οι εξάψεις, η διάρροια, ο βρογχόσπασμος, αποτρέποντας τις κρίσεις στο 40-90 % των ασθενών 21, 22 . Παρ 'όλα αυτά, οι ασθενείς μπορεί να αποκτήσουν ανθεκτικότητα στον έλεγχο του συνδρόμου και να χρειάζονται σταδιακή αύξηση της δοσολογίας της SSA. Οι περισσότεροι ασθε-νείς σε έναν εξελισσόμενο όγκο καταφεύγουν στην εφαρμογή της PRRNT. Η πρόσφατη μελέτη PROMID που έγινε στη Γερμανία κατέδειξε την αποτελεσματικότητα της μακράς δράσης SSA ως ανασταλτικού παράγοντα στην εξέλιξη σε μέσου εντέρου νευροενδοκρινείς όγκους 23, 24 .

1. Ιντερφερόνη-άλφα (ΙFΝ-α): Έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με νευροενδοκρινείς όγκους, ειδικά σε εκείνους με καρκινοειδές σύνδρομο, για περισσότερα από 25 χρόνια. Θεωρείται το κύριο, αντιεκκριτικού χαρακτήρα, δραστικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λειτουργικών κυρίως όγκων 25 . Η IFN-α μειώνει αποτελεσματικά το σύνδρομο υπερέκκρισης σε ασθενείς με καρκινοειδές σύνδρομο με ένα παρόμοιο τρόπο όπως τα ψυχρά ανάλογα σωματοστατίνης (SSA).

Μερική ανταπόκριση (PR) στην αύξηση των όγκων παρατηρήθηκε επίσης σε ποσοστό 10 -15% ασθενών με κακοήθη καρκινοειδή και σε σταθεροποίηση της νόσου (SD) σε 39%. Η IFNα έχει αποδειχθεί ότι είναι επίσης αποτελεσματική στους ενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος 26 . Η πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργειά της, δηλ το 'γριππώδες σύνδρομο΄, περιορίζει τόσο τη χρήση υψηλότερων δόσεων όσο και τη διάρκεια της θεραπείας που λόγω αυτής της δυσανεξίας αναγκάζεται η διακοπή της.

3. Συστηματική Χημειοθεραπεία: Η συστηματική χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματική σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα σε εκείνους με χαμηλής διαφοροποίησης NET (βαθμού 3, ΠΟΥ, 2010) ή επιδεινουμένου NET του παγκρέατος. Ωστόσο, σε καλά διαφοροποιημένους μέσου εντέρου νευροενδοκρινείς όγκους (NET βαθμού 1 έως 2 κατά ΠΟΥ, 2010) τo ποσοστό ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία είναι χαμηλό (720%) χωρίς να έχει αποδειχθεί κάποιο πλεονέκτημα επιβίωσης 27-31 . Η κλασική θεραπεία για τους νευροενδοκρινούς καρκίνους (3ου βαθμού) είναι η cisπλατίνα σε συνδυασμό με ετοποσίδη. Το ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτόν τον συνδυασμό είναι 42-67% και η διάρκειά του είναι συχνά σύντομη, που κυμαίνεται στους 8-9 μήνες 32 . Ο συνδυασμός ιρινοτεκάνης και cis-πλατίνας 29 ή η FOLFOX [Folinic acid (λευκοβορίνη)+Fluorouracil (5-FU)+Οxaliplatin (Eloxatin) χημειοθεραπεία μπορούν να αποτελέσουν εναλλακτική λύση 30 . Η PRRNT είναι πολύ σπάνια ως η καταλληλότερη θεραπευτική επιλογή για νευροενδοκρινές καρκίνωμα (βαθμού 3) λόγω της χαμηλής υπερέκφρασης SSTR αλλά μπορεί να θεωρηθεί ως ενδεικνυόμενη μόνον μετά από αποτυχημένη χημειοθεραπεία υπό την προϋπόθεση ότι το διαγνωστικό 111Ιnpentetreotide (OctreoScan) ή το 68 Ga-DOTATOC / DOTATATE PET / CT καταδεικνύει μέτρια προς υψηλή υπερέκφραση SSTR (οπτική κλίμαξ 3-4). Η συστηματική χημειοθεραπεία με βάση την στρεπτοζωτοκίνη (Zanosar, STZ) θεωρείται (κλασική) καθιερωμένη θεραπεία για τον επιδεινούμενο νευροενδοκρινή παγκρεατικό όγκο με χαμηλή ή μέτρια πολλαπλασιαστική ικανότητα. Συνδυασμός STZ και 5φθοριοουρακίλης ή / και δοξορουμπισίνης (doxorubicin) έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε μερική υποχώρηση της νόσου σε ποσοστό 35-40% 31-33 . Πρόσ-φατες μελέτες χημειοθεραπείας, φάσης ΙΙ, έχουν δείξει αποτελεσματικότητα με βάση την τεμοζολομίδη σε συνδυασμό με αντιαγγειογόνα φάρμακα ή καπεσιταβίνη (capecitabine) 34, 35 . Πρότυπα για την φροντίδα των ασθενών στην χρήση χημειοθε-ραπείας έχουν οριστεί εκτεταμένα από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Νευροενδοκρινών όγκων (ENETS) 36 .

Κατά τα τελευταία έτη, η αποτελεσματικότητα των ραδιο-μοριακά στοχευουσών θεραπειών για την αντιμετώπιση των ΝΕΤ έχει αξιολογηθεί με τη διενέργεια κλινικών δοκιμών. Οι στοχεύουσες αυτές θεραπείες περιλαμβάνουν αναστολείς αγγειογένεσης, μονοή πολυ-αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και το νέο σωματοστατινικό ανάλογο την πασιρεοτίδη, για την οποία υπάρχουν κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη. Πρόσφατα, άλλα φάρμακα με τη μεγαλύτερη ένδειξη αποτελεσματικότητας είναι το sunitinib και το everolimus . Και τα δύο οδηγούν σε παράταση της “ελεύθερης σε επιδείνωση” επιβίωσης (Progression Free Survival=PFS) σε ασθενείς με προχωρημένο NET παγκρέατος. Για το everolimus, ενός αναστολέα mTOR, υπάρχει ένδειξη ότι ελέγχει τους ΝΕΤ, παγκρεατικής κυρίως προέλευσης, τοπικά προχωρημένους ή με μεταστατική νόσο που συνοδεύονται από σύνδρομο καρκινοειδούς (πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στοματίτιδα, αναιμία και υπεργλυκαιμία) 37-41 . Τα πλέον ανεπτυγμένα αντι-αγγειογενή φάρμακα είναι το sunitinib και το αντι-VEGF αντίσωμα, Bevacizumab 38-39 . Το πρώτο ενδείκνυται στις περιπτώσεις προχωρημένων και επιδεινουμένων, καλά διαφοροποιημένων ΝΕΤ του παγκρέατος.

στην διατροφή και στον έλεγχο του πόνου και αποτελεί βασικό συστατικό της φροντίδας. Η αναλγητική θεραπεία σε ασθενείς με ΝΕΤ ακολουθεί τις γενικές αρχές που ακολουθούνται σε ενήλικες ή ογκολογικούς ασθενείς της παιδικής ηλικίας 42 . Η αποτελεσματική αντιμετώπιση των νευροενδοκρινών όγκων, π.χ. με PRRNT, μπορεί να ανακουφίσει τον πόνο, συμπεριλαμβανομένου του πόνου των οστών. Η θεραπεία των επωδύνων οστικών μεταστάσεων είναι επίσης υποχρεωτική με τη χορήγηση διφωσφονικών ως υποστηρικτική θεραπεία.

[...]

Details

Pages
93
Year
2016
ISBN (eBook)
9783668299238
ISBN (Book)
9783668299245
File size
1.4 MB
Language
Modern Greek
Catalog Number
v340050
Grade
Tags
effectiveness lu-177-dota-tate

Author

Share

Previous

Title: Effectiveness of LU-177-dotatate after selective catheterization of the hepatic artery in inoperable metastasized liver tumors