Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe. Geschichte, Reaktionsmechanismus, Herstellung und Reinheitsbestimmung von Acetylsalicylsäure (ASS)

Inhaltsverzeichnis

Hintergrundinformationen und geschichtliche Daten
Salicylsäure - der Anfang
Nebenwirkungen der Salicylsäure
Weiterentwicklung
Namensgebung
Verwendung
Wirkungsweise
Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure

Synthese von Acetylsalicylsäure
Syntheseablauf
Materialien
Ausführung

Methoden zur Bestimmung des Reinheitsgrades
NuclearMagneticResonance-Spektroskopie von Acetylsalicylsäure
13C – NMR-Spektrum
1H-NMR-Spektrum
Reelles 1H-NMR-Spektrum Spektrum der Acetylsalicylsäure

Reaktionsmechanismus
1. Protonierung von Essigsäureanhydrid
2. Nucleophiler Angriff
3. Abspaltung und Deprotonierung

Aufnahme von Acetylsalicylsäure in den Körper

Literatur- und Quellenverzeichnis
Sekundärliteratur
Internetquellen
Sonstiges

Anhang
Im Labor
Dünnschichtchromatografie
Danksagung

Hintergrundinformationen und geschichtliche Daten

Salicylsäure - der Anfang

Bereits in der Antike verwandten Heilkundige als Arznei einen Sud aus Weidenrinde (wissenschaftlich Salix spec.), welcher fiebersenkend, entzündungshemmend und schmerzlindernd wirkt. Die Rinde enthält verschiedene Salicylate, d. h. Derivate der Salicylsäure, denen unter anderem Salicin angehört. Durch die Aufbereitung der Rinde konnte man die sogenannte Salicylsäure, ei­gentlich o-Hydroxybenzoesäure, gewinnen (L. 4. 9., M1 S.1). Sie ist ein Metabolit, ein Zwischenprodukt, der Acetylsalicylsäure, die im Organismus schnell hydrolisiert wird.

Nebenwirkungen der Salicylsäure

Zu den Nebenwirkungen der Salicylsäure gehören Blutungsneigung, Magenschleimhaut-

schädigung mit Blutungen, sowie Asthma und Nierenschädigungen (ebd.). Des Weiteren kommt hinzu, dass sie bei oraler Einnahme einen bitteren Geschmack hat. Diese Aspekte führten zur weiteren Forschung und somit zur Verbesserung, um sie als Arznei in der 'Neuzeit' auf den Markt bringen zu können.

Weiterentwicklung

Nach mehreren vergeblichen Versuchen gelang 1897 erstmals im Bayer-Stammwerk die Synthese von nebenproduktfreier o-Acetylsalicylsäure aus Acetanhydrid und Salicylsäure (vgl. http://www.aspi­rin.de/de/magazin/archiv/artikel110jahre.php). Im selben Jahr stellte der Chemiker F. Hoffmann durch eine US-Patentschrift klar, dass ausschließlich bei seinem Verfahren die gewünschte Acetylsalicylsäure in reiner Form gebildet wird (vgl. http://www.freynutrition.de/lexikon-aspirin.html), woraufhin er als wahrscheinlicher Erfinder dieser gilt. In Folge dessen meldet auch Bayer 1921 eine Modifikation dieses Verfahrens zum Patent an.

Namensgebung

„Der Hauptbestandteil des Aspirins®, 2-Acetoxybenzoesäure, heißt mit Trivialnamen Acetylsalicylsäure. […] Die Kombination aus A(cetyl), Spir(staude) und dem Suffix -in gab dem Schmerzmittel schließlich seinen Namen.“ (vgl. http://www.wissen.de/wortherkunft/aspirinr). Der Markenname Aspirin wurde schließlich am 6. März 1899 in die Warenzeichenrolle des kaiserlichen Patentamtes aufgenommen (vgl. http://ptaforum.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=3206).

Verwendung

Vor allem wird Aspirin als Schmerzmittel und Betablocker eingesetzt. Dies „sind eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die im Körper β-Adrenozeptoren blockieren und so die Wirkung des „Stresshormons“ Adrenalin und des Neurotransmitters Noradrenalin hemmen.“ (KUSCHINKY und LÜLLMANN 1978 S. 102f.). Außerdem dient das Medikament zur symptomatischen Behandlung von Fieber, aber auch bei Schwellungen der Nasenschleimhäute. Da Aspirin als Betablocker gilt, wird es unter anderem bei Herzschmerzen aufgrund von Durchblutungsstörungen in den Herzkranzgefäßen, zur Vorbeugung eines weiteren Herzinfarktes, nach Operationen oder anderen Eingriffen an arteriellen Blutgefäßen, zur Vorbeugung von vorübergehender Mangeldurchblutung im Gehirn und Hirninfarkten und zur Vorbeugung gegen Blutgerinnsel bei Wandveränderungen der Herzkranzgefäße eingesetzt (vgl. http://www.aspirin.de/).

Wirkungsweise

Im Jahr 1971 entdeckte der britische Professor für experimentelle Pharmakologie Dr. Sir J. Vane die Existenz von Prostaglandinen in unserem Körper. Zunächst erhielt unter anderem Vane 1982 den Medizin-Nobelpreis „für Entdeckungen in Hinblick auf Prostaglandine und verwandte biologisch aktive Substanzen“ (vgl. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/). Wenige Jahre nach seiner ersten Entdeckung folgte eine Weitere: Die Wirkung von Aspirin auf die Suppression der Prostaglandinsynthese (vgl. https://de.wikipedia.org/wiki/John_Robert_Vane). Bei Prostaglandinen handelt es sich um Gewebshormone, die vom Körpergewebe selbst produziert werden.

Sie nehmen unter anderem Einfluss auf die Erweiterung von Blutgefäßen, sowie auf Schmerzzustände und Entzündungen. In der Medizin verwendet man Nachbauten der natürlichen Prostaglandine, aber auch chemisch hergestellte Derivate (KUSCHINKY und LÜLLMANN, 1978 S. 294). Bei jeglichen Problemen in der Geburtsmedizin, bei denen der Uterus kontrahiert werden muss, werden der Patientin Prostaglandine verabreicht. Des Weiteren verhindern sie als Thrombozytenaggregationshemmer Blutverklumpung bei Gefäßentzündungen mit Durchblutungsstörungen (KUSCHINKY und LÜLLMANN, 1978 S. 294).

Die Prostaglandine werden dabei unter Beteiligung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) aus Fettsäuren, vor allem der Arachidonsäure, gebildet. Nachdem sie produziert wurden setzt das Gewebe sie in die unmittelbare Umgebung frei, wo sie nur kurz aktiv sind. Die körpereigenen Prostaglandine können mit Hilfe von Gruppen, sowie Untergruppen, unterschieden werden. Abhängig von ihrem Wirkungsort haben sie verschiedene, teilweise sogar gegensätzliche Wirkungen. Zum Beispiel ist die Wirkung von PGE2 unerwünscht, da sie in verletztem Gewebe Entzündungen, Schmerzen und Fieber hervor ruft. An diesem Punkt setzt die Therapie mit Hilfe von nicht-opioiden Schmerzmittel ein. Darunter versteht man Schmerzmittel, welche die Entstehung des Schmerzes vermeiden und nicht hemmen (opioide Schmerzmittel). Zu den Nicht-opioiden gehören Acetylsalicylsäure und weitere Antiphlogistika, welche die Bildung der Prostaglandine unterdrücken. Beide blockieren das Enzym Cyclooxygenase (COX), das für die Herstellung von Prostaglandinen essen­ziell ist. Wird die COX gehemmt, können keine Prostaglandine entstehen und somit keine Schmerzen (KUSCHINKY und LÜLLMANN 1978 S. 296). Andere Wirkstoffe können die spezifische Wirkung einzelner Prostaglandine verstärken. So kann es bei der Gabe von blutgerinnungshemmenden Mitteln zusammen mit Iloprost zu verstärkter Blutungsneigung kommen.

Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure

Zu den häufigen (weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten) Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Beschwerden, wie Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Gelegentlich (weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten) treten auch Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Hautreaktionen, auf (vgl. http://www.beipackzettel.de/medikament/Aspirin%2520Tabletten/AABEJJ).

Des Weiteren geht man „[d]urch die Einnahme von ASS bei Schmerzen, [...] ein völlig unnötiges Blutungsrisiko ein“ , was Wunden wieder bluten lassen kann oder bei Operationen zu Verzögerungen führt.

(vgl.http://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/medikamente/risiko/tid-24809/toedliche- schmerzmittel-verbieten-aspirin-und-paracetamol-gefaehrden-leben_aid_703225.html)

Synthese von Acetylsalicylsäure

Syntheseablauf

Materialien

250 ml Dreihalskolben Rührmaus

Magnetrührer mit Heizfunktion Spatel / Löffel

Vakuumpumpe Trichter

Filterpapier Thermometer Rückflusskühler

Schmelztemperaturbestimmungsgerät 1,4 mm Kapillarröhrchen

12,5 ml Essigsäureanhydrid (0,132 mol)

11 ml konzentrierte Essigsäure (Eisessig, 0,192 mol) 15,16 g Salicylsäure (0,1098 mol)

70 ml Ethanol (1,199 mol) destilliertes Wasser

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