Estudio de la farmacoterapia en pacientes con epilepsia del Hospital Pediátrico Universitario "José Luis Miranda"

Estudio de la farmacoterapia en pacientes con epilepsia del Hospital Pediátrico Universitario “José Luis Miranda”.

Águila Jiménez, Adys1*; Hernández Oliver, Maria Ofelia2*; Cathrina Servina, Dyena3**; Flores Balmaseda, Naiví3**; Hernández Oria, Marielys4*; Sanchez Fleites, Katia5*.

1. Lic. Ciencias Farmacéuticas. MSc. Farmacia Clínica ;2. Dra. Espec I Grado en Neurología;3. Lic.Ciencias Farmacéuticas;4. Lic.Ciencias Farmacéuticas. MSc. Investigación y desarrollo de medicamentos; 5. Lic. Ciencias Farmacéuticas. MSc. Farmacia Clínica.

*Hospital Pediátrico Universitario “José Luís Miranda”.Avenida 26 de Julio y 1ra, Reparto: Escambray, Santa Clara. Teléfono: 270799.

**Facultad de Química-Farmacia Licenciatura en Ciencias farmacéuticas. UCLV “Marta Abreu de las Villas”

Palabras Claves:

Epilepsia, farmacoterapia, interacciones medicamentosas, reacciones adversas.

Resumen:

La epilepsia es una enfermedad crónica del sistema nervioso que se produce por la descarga eléctrica anormal de células de una zona del cerebro o de toda la corteza cerebral, existiendo gran variedad de crisis epilépticas: parcial (focal), generalizada e indeterminadas (no clasificada). La epilepsia es un trastorno neurológico común en la niñez. Convulsiones y epilepsia afectan más a neonatos y niños que a cualquier otro grupo etario, los cuales no están exentos de problemas relacionados con la medicación. Se realizó un estudio descriptivo ambispectivo en el hospital Pediátrico Docente “José Luis Miranda” de Villa Clara para evaluar la farmacoterapia de los pacientes que asistieron a la consulta de una Especialista en Neurología del hospital en el período de enero de 2013 hasta diciembre de 2014, describiéndose el comportamiento socio-demográfico de 220 pacientes epilépticos cuyos datos de historia clínica estaban comprendidos en una base de datos. Se detectaron interacciones medicamentosas entre algunos antiepilépticos utilizados en la politerapia; dentro de las reacciones adversas reportadas, las más comunes fueron el rash, hipersensibilidad e irritabilidad. La trombocitopenia y el Síndrome de Steven Johnson fueron las más graves ocurriendo el fallecimiento de dos pacientes. Se describieron dos pacientes con cada una de estas reacciones adversas. Los resultados negativos asociados a la medicación detectados fueron clasificados como Inefectividad Cuantitativa, Inseguridad cuantitativa e Inseguridad no Cuantitativa. Las dosis de los antiepilépticos se encontraron dentro del rango terapéutico. La farmacoterapia fue adecuada a pesar de que en algunos casos se detectaron resultados negativos relacionados con la medicación.

Introducción

Una persona es epiléptica cuando sufre varias crisis epilépticas espontáneas. Se manifiesta por episodios bruscos y de breve duración (generalmente no más de dos minutos) de síntomas motores, sensitivos, sensoriales o psíquicos, denominados crisis epilépticas. Existe gran variedad de crisis epilépticas. Lo que determina la gravedad o no de la epilepsia es la enfermedad que existe de base, su causa.(3,4,5,6,7)

La epilepsia es dos veces más común en niños que en adultos (700 por cada 100 000 niños menores de 16 años comparados con 330 por 100 000 adultos). La incidencia de epilepsia en países desarrollados es entre 17 y 23 /100 000 con una incidencia más alta en los jóvenes. Hay un riesgo incrementado en niños con padres que tienen epilepsia.(6)

El tratamiento es sintomático, puesto que si bien los fármacos disponibles inhiben o disminuyen la aparición de las crisis, no se dispone de métodos curativos. El objetivo principal del tratamiento es mantener al paciente libre de crisis, sin interferir con su actividad normal (mínimo de reacciones adversas) y con el menor número de fármacos posibles (preferiblemente mono terapia).(3)

El tratamiento se basará en primera instancia en el tratamiento farmacológico para prevenir la aparición de las crisis epilépticas. El tratamiento de primera línea es la utilización de un medicamento al inicio por sí solo. Si no se controla la crisis, se utiliza lo que se llama el tratamiento de primera línea alternativa, también empleando un solo medicamento, aunque a veces se requiera una combinación. Un tratamiento adyuvante se utiliza donde se combina un antiepiléptico con el tratamiento de primera línea (el denominado politerapia) en el caso de que no se controle la epilepsia o se presente alguna reacción adversa al medicamento (RAM) en el paciente.

Como con todos los medicamentos, los antiepilépticos también pueden presentar reacciones adversas en los pacientes. Las reacciones adversas más comunes reportadas son: rash, hiperactividad, irritabilidad, sedación, alteraciones gastro-intestinal y en los casos más severos la trombocitopenia y el síndrome de Steven Johnson donde debe detenerse inmediatamente el tratamiento.(1,11,12,13)

El control del tratamiento es tanto clínico como paraclínico y los intervalos de los mismos dependerán de la severidad de la epilepsia y de las drogas empleadas. El control clínico incluye la frecuencia de crisis, el cumplimiento del tratamiento y presencia de efectos colaterales evidenciables tanto en interrogatorio como en examen físico. El control paraclínico incluye revisión del EEG, estudios imagenológicos, niveles plasmáticos de antiepilépticos y exámenes de laboratorio para descartar efectos colaterales a nivel bioquímico y hematológico.(2)

Debido a la incidencia de la epilepsia en infancia entre los pacientes pediátricos que asisten a la consulta de Neurología del Hospital Pediátrico Docente “José Luis Miranda” de Villa Clara de la provincia de Santa Clara y el uso de medicamentos antiepilépticos que no están exentos de provocar resultados no esperados en la medicación (14,15), se hace de gran importancia el trabajo del farmacéutico clínico en la atención farmacéutica a este tipo de pacientes para lograr un resultado más eficaz de la farmacoterapia. Teniendo en cuenta todo lo antes expuesto se decidió realizar una investigación con el objetivo general de:

Evaluar la farmacoterapia de los pacientes epilépticos que asisten a una consulta de la especialidad de neurología del Hospital Pediátrico “José Luis Miranda”.

Objetivos específicos:

1) Describir el comportamiento socio-demográfico de una muestra de pacientes epilépticos que asisten a la consulta de la Doctora María Ofelia Hernández Oliver de la especialidad de neurologíadurante un período de dos años (enero de 2013- diciembre de 2014).
2) Detectar los resultados clínicos negativos asociados a la medicación (RNM) en estos pacientes.
3) Describir las reacciones adversas severas provocadas por el tratamiento con antiepilépticos reportadas en este período.

Revisión sobre el tema

La epilepsia es un trastorno frecuente del SNC, esta caracterizado por la repetición de episodios súbitos y transitorios (crisis) de fenómenos anormales de origen motor (convulsiones), sensorial, autónomo o psíquico.(3)

Una crisis epiléptica es un evento en el que se desarrollan síntomas o signos transitorios debidos a una actividad neuronal cerebral excesiva, anormal e hipersincrónica que se propaga por el encéfalo a partir del foco.(4)

No se considera una enfermedad ni un síndrome, sino una categoría amplia de síntomas complejos, motivados por funciones cerebrales alteradas, secundarias a diversos procesos patológicos y con múltiples facetas individuales para cada paciente. (5)

A partir del siglo V a.n.e., la palabra «epilepsia» fue adquiriendo gradualmente su significado actual, aunque ha transitado por siglos de prejuicios, ignorancia, misticismo y charlatanería que hacen que su definición, origen y aceptación sigan siendo controversiales aun en el primer lustro del nuevo milenio.(5)

La organización mundial de la salud y la ILAE definen que: “la epilepsia es una entidad caracterizada por dos o más crisis epilépticas recurrentes, no provocadas por ninguna causa inmediata que queda identificarse”. (6)

La definición de OMS data de 1989. En 1993 la liga internacional contra la epilepsia (ILAE) preciso otros conceptos con objetivo de lograr una mayor uniformidad de criterios de definición y clasificación de la epilepsia. Por ejemplo, postularon que: “un electroencefalograma anormal con alteraciones epileptiformes después de una única crisis podría sugerir su clasificación como epilepsia. (2)

Los tres principales tipos de crisis en pacientes con epilepsia incluyen parcial (focal), generalizada e indeterminadas (o no clasificada). (7)

Clasificación de las crisis epilépticas:

1) Parciales:

a) Simples
b) Complejas
c) Secundariamente generalizadas

2) Generalizadas:

a) Crisis de ausencias
b) Crisis mioclonicas
c) Crisis clónicas
d) Crisis tónicas
e) Crisis tónico-clonicas
f) Crisis atónicas

3) No clasificadas. (3)

Crisis parciales focales o localizadas

Síntoma explicable por disfunción de una región cerebral y electroencefalograma (EEG) con descarga localizada, que dura de segundos a pocos minutos.

A.- Simples (con preservación de la consciencia)

1. Motoras

a. Sin marcha: Contracciones tónicas o clónicas confinadas a un segmento corporal.
b. Con marcha jacksonianas): Contracciones tónicas o clónicas que inician en un segmento corporal y se propagan hasta involucrar todo un hemicuerpo.
c. Versivas: Desviación lateral de los ojos con versión de la cabeza y en ocasiones elevación de la extremidad del lado hacia donde voltea la cabeza.
d. Posturales: Detención del movimiento.
e. Fonatorias: Vocalización de sonidos.

2. Sensitivas

a. Somato sensoriales: Sensaciones de diversas modalidades tales como adormecimiento, frialdad, calor, dolor o pérdida de percepción de un segmento corporal, que pueden estar confinadas a ese segmento o propagarse hasta involucrar todo un hemicuerpo.
b. Auditivas: Percepción de un sonido simple. P. eje. zumbido.
c. Visuales: Percepción de un fenómeno visual simple, como luces, colores, manchas.
d. Olfatorias (uncinadas): percepción de un olor desagradable.
e. Gustativas: Percepción de un sabor generalmente desagradable.
f. Vertiginosas: Percepción de que todo gira alrededor.

3.-.Autonómicas

Sensación epigástrica, nauseas, cambios de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, deseo inminente de orinar o defecar.

4.- Psíquicas

g. Disfásicas: Trastorno para la comprensión o expresión del lenguaje.
h. Dismnésicas: Sensación de lo ya visto (percibir como conocidos un lugar o situación nuevas) o lo nunca visto (percibir como extraño un sitio o situación familiar)
i. Cognitivas: Presentación forzada de una idea no relacionada a la acción o pensamiento desarrollados al momento del fenómeno.
j. Afectivas: Cambios paroxísticos del talante como sensación placentera, miedo, depresión, ira.
k. Ilusiones: Percepciones distorsionadas tales como percibir más brillante los colores o diferente la disposición de los objetos, percibir las cosas más pequeñas o más grandes o bien más cercanas o lejanas.
l. Alucinaciones estructuradas: Percepción de melodías, conversaciones o escenas complicadas.

B. Complejas:

Desconexión del medio con incapacidad para darse cuenta y guardar recuerdo de lo que sucede, en ocasiones precedida de una crisis parcial simple y frecuentemente acompañadas de la realización de movimientos involuntarios, sin propósito, pero a veces muy elaborados. (Estrujarse la ropa, desvestirse, apretar zapatos, caminar, correr, chuparse los labios, vocalizar sonidos o frases sin sentido) que se denominan automatismos, al terminar las crisis existe un periodo posictal de confusión transitoria antes de recuperar totalmente el estado total de alerta.

C. Crisis parciales secundariamente generalizadas.

Crisis generalizadas.

EEG con descargas generalizadas de distintas modalidades según el tipo especial de crisis.

1. Crisis de ausencia

a. Típica: Desconexión del medio por pocos segundos durante los cuales el paciente se ve con la mirada perdida. Puede presentarse la ausencia simple o acompañarse de fenómenos clónicos leves (parpadeo), automatismos (deglutir, chuparse los labios), fenómenos atónicos ( caída de la cabeza), fenómenos tónicos (contracción de los músculos del tronco), fenómenos autonómicos ( palidez, rubicundez, pilo – erección) No hay periodo posictal y el paciente recupera bruscamente el estado de alerta total. El EEG muestra descargas generalizadas de complejos punta onda lenta de 3 ciclos por segundo.

b. Atípicas: Desconexión del medio un poco más prolongada que la típica, frecuentemente acompañada de fenómenos tónicos y recuperación lenta hasta la alerta total. El EEG muestra complejos de punta o polipunta onda lenta de 2 – 2.5 ciclos por segundo.

2. Crisis mioclónica

Contracciones súbitas y muy breves de grupos musculares, a veces, de tal forma que pueden hacer caer al sujeto. El EEG con polipuntas generalizadas.

3. Crisis tónicas

Pérdida de la conciencia con contracciones tónicas generalizadas, duran menos de dos minutos y tienen un periodo posictal de confusión.

4. Crisis clónicas

Pérdida de la conciencia con contracciones clónicas rítmicas de las cuatro extremidades. Posictal con confusión.

5. Crisis tónico – clónicas

Pérdida de la conciencia a veces con emisión de un grito, seguidas de contracciones tónicas de las cuatro extremidades durante unos segundos y posteriormente contracciones clónicas generalizadas, acompañándose de cianosis, respiración estertorosa, salida de saliva y flemas por la boca, midriasis y emisión de orina. Duran de 2 a 3 minutos y tienen un periodo posictal de confusión, cefalea, sueño y dolor corporal generalizado.

6. Crisis atónicas

Pérdida momentánea de la conciencia con caída súbita, a veces solo caída de la cabeza.

Crisis no clasificadas

Se refieren a crisis en las que no se precisa si el inicio es parcial o generalizado e incluyen también a las crisis neonatales que pueden presentarse como periodos de apnea, movimientos de natación y pedaleo.

Otras definiciones:

1. Crisis atónicas: Son aquellas que se presentan sin periodicidad, ni horario especial.
2. Crisis relacionadas a estímulos no sensoriales: Son crisis provocadas por alteraciones metabólicas o deprivación de sustancias (alcohol) o fármacos.
3. Crisis cíclicas: Son las que se presentan coincidiendo con un periodo determinado del sueño o el ciclo menstrual.
4. Estado epiléptico: Es la sucesión de crisis epilépticas.
5. Estado parcial motor: Contracciones clónicas constantes de un segmento corporal que pueden durar horas, días o más.
6. Estado parcial complejo: Crisis parciales complejas constantes que se manifiestan como un estado confusional del individuo.
7. Estado epiléptico generalizado tónico – clónico: Presentación de crisis tónico – clónicas una tras otra en un periodo por lo menos de 30 minutos o bien crisis frecuentes de este tipo sin recuperación de la conciencia entre ellas.
8. Estado epiléptico de ausencias: Presentación continua de ausencias típicas, manifestada como estado confusional.

Bases fisiopatológicas de la epilepsia

La descarga paroxística de un foco epiléptico es consecuencia de un fracaso en el equilibrio entre mecanismos de carácter excitador e inhibidor. Aunque las bases fisiopatológicas de la epilepsia humana no son todavía conocidas y la mayor parte de los datos se han obtenido en modelos experimentales de crisis parciales, parece que en el inicio y la propagación de la descarga paroxística intervienen:

a) la capacidad de un grupo de neuronas para generar la descarga; b) la capacidad del sistema excitador glutamatérgico, en especial de los receptores para N-metil-D-aspartato (NMDA), para amplificar la señal, generándola y propagándola, y c) la capacidad del sistema inhibidor GABAérgico para regular la activación de los receptores NMDA, impedir la génesis de la descarga y controlar su propagación intracerebral.(4)

Epidemiologia:

Entre 0.5 y 1% de la población mundial padece de epilepsia. Es más frecuente en menores de 20 años., disminuye en la adultez y vuelve a incrementarse por encima de los 70 años. Se habla de un predominio masculino.(3, 8) 85% de casos de epilepsia ocurre en los países en vía de desarrollo.(6) En Cuba la prevalencia se encuentra entre 6 y 8 por 1 000 habitantes.(9)

La epidemiologia en la infancia y la adolescencia:

La epilepsia es un trastorno frecuente en la edad infantil. La prevalencia de la epilepsia en la infancia varia de forma importante en cifras que oscilan entre 0,8 y 4,9 por 1000 habitantes, lo que está en función de los criterios diagnósticos, metodología utilizada y grupos de población estudiado.(6)

En la población menor de 15 años la incidencia está en 89 x100 000 habitantes y entre el 18% y 54% comienzan en los primeros 10 años de vida. (5)

Estudios realizados por Hauser y Kurland en Rochester, Minnesota, encontraron una prevalencia de epilepsia en la infancia de 3,6 a 6,2 por 1000 habitantes, resultados similares a otras investigaciones efectuadas en países desarrollados del hemisferio occidental. (6)

En un meta análisis de 29 estudios efectuados se encontró una prevalencia para la edad infantil de 5,59 por 1000 habitantes. Un estudio llevado a cabo en un área rural de España refiere una prevalencia de 10,2 por 1000 habitantes en las edades infantiles.(6)

Es en la edad pediátrica, cuando la epilepsia cobra características que la particularizan, primero por los efectos sobre la calidad de vida del niño y la morbilidad psicosocial de la familia y en segundo lugar por el reto que representa para el personal de salud lograr un diagnóstico rápido, que permita tratar y eliminar las convulsiones antes de que estas deterioren de forma irreversible el desempeño neurológico de los pacientes.

En los niños, la epilepsia tiene un comienzo temprano cuando responde a causas orgánicas, como los trastornos en la formación del cerebro (disgenesias), errores congénitos del metabolismo, cromosomopatías, síndromes neurocutáneos o por lesiones hipóxicas del cerebro producidas antes, durante o después del parto.(5)

Tratamientos:

El tratamiento es sintomático, puesto que si bien los fármacos disponibles inhiben o disminuyen la aparición de las crisis, no se dispone de métodos curativos. El objetivo principal del tratamiento es mantener al paciente libre de crisis, sin interferir con su actividad normal (mínimo de reacciones adversas) y con el menor número de fármacos posibles (preferiblemente mono terapia).(3)

La selección de medicamento depende del tipo de epilepsia. La terapia de combinación con dos o más medicamentos puede ser necesaria. En este caso, la supervisión cuidadosa es necesaria porque las interacciones imprevisibles entre los medicamentos antiepilépticos son posibles. El retiro de los antiepilépticos deben ser graduales para evitar el riesgo de convulsiones precipitadas. No es exactamente conocido cómo los antiepilépticos funcionan, pero tres mecanismos parecen ser importante para los en el uso actual, mientras los más nuevos pueden funcionar por otras vías todavía no conocidas. (10)

Los tres principales mecanismos de acción de los MAE son:

1. Favorecer mecanismos inhibitorios: Agentes GABAérgicos, inhibición de la GABAtransaminasa, aumentar la recaptación de GABA en las sinapsis, y aumentar facilitación por GABA.
2. Bloquear mecanismos excitatorios: Actuando sobre receptores NMDA, y disminuyendo liberación de neurotransmisores excitatorios.
3. Estabilizar canales iónicos: Bloqueador de canal de calcio, y bloqueadores de canal de sodio.

El mecanismo inhibitorio está relacionado, principalmente, con el llamado sistema GABAérgico (ácido gamma amino butírico GABA), el cual actúa a nivel de receptor GABA, permitiendo la apertura del canal de cloro, lo que favorece la hiperpolarización de la neurona (inhibición). Mientras que el mecanismo excitatorio se bloquea con MAE que tengan un efecto sobre receptores relacionados al glutamato, particularmente el receptor NMDA (N- metil – D – aspartato). La estabilización de la membrana neuronal es modulada mediante el bloqueo de canales de sodio, (ejemplo: Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina) o la reducción de las corrientes de calcio, en canales de Ca ++ tipo T, de bajo umbral. (4, 11)

Los antiepilépticos pueden clasificarse en:

a) Antiepilépticos clásicos de primera generación: fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.
b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación: carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.
c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina.
d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisamida. (4) anexo 1

Reacciones adversas:

Reacción adversa a medicamentos (RAM). Se define por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como “todo efecto perjudicial y no deseado que se presenta después de la administración de un medicamento a las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o con objeto de modificar una función biológica”. De acuerdo a los datos de la OMS, las RAMs figuran entre las diez causas principales de defunciones en todo el mundo, sin distinción de grupo etario, sexo o raza, sobrepasando el costo de los medicamentos en relación a hospitalización y pérdida de productividad.(12)

Las RAMs son clasificadas en seis tipos: relacionada con la dosis (aumentada), no relacionada con la dosis (raras), relacionada con la dosis y con el tiempo (crónica), relacionada con el tiempo (demora), retiro (terminación del uso), y fracaso de la terapia (fracaso). El manejo de esas es el retiro completo del tratamiento si es posible y tratamiento específico de sus efectos. Siempre se debe reportar reacciones sospechosas y métodos de vigilancia puede ser utilizados en la detección de las mismas.(13)

Ningún medicamento está exento de riesgos. En un alto porcentaje las RAMs se vinculan al uso irracional o errores humanos siendo en estos casos prevenibles y evitables. Un diagnóstico equivocado, la selección inadecuada del fármaco, una prescripción incorrecta, el incumplimiento del paciente y la automedicación, son algunos de estos determinantes. Algunas de ellas, como las que referimos en este trabajo, no pueden ser prevenidas. (12)

Para las RAMs más frecuentes de los antiepilépticos véase al anexo 1.

Resultados negativos asociados a la medicación.

Todos los medicamentos que se utilizan en la farmacoterapia de los pacientes epilépticos tienen dosis y pautas terapéuticas diferentes, por lo que se debe administrar y monitorear cuidadosamente para evitar posibles efectos adversos, interacciones medicamentosas y resultados no adecuados en la salud del paciente que sean causados por fallos en el uso del medicamento para así lograr un adecuado control clínico de los pacientes.

Los problemas relacionados con los medicamentos (PRM) pueden ser: (14)

- Contraindicaciones.
- Administración errónea del medicamento.
- Dosis.
- Pautas terapéuticas.
- Reacciones adversas.
- Interacciones medicamentosas.
- Problemas no tratados.

Causas de los PRM: (14)

- Mala rotulación del frasco.
- Falta de conocimiento del paciente.
- Error en el cálculo de la dosis.
- Preparaciones incorrectas del medicamento.
- Confusión entre el nombre y el apellido del paciente.

Los PRM son elementos que causan resultados negativos asociados a la medicación (RNM).(14)

Categorías de los RNM:(15)

1) Necesidad:

- Problema de salud no tratado.
- Efecto del medicamento innecesario.

2) Efectividad:

- Inefectividad Cuantitativa.
- Inefectividad no Cuantitativa.

3) Seguridad:

- Inseguridad Cuantitativa.
- Inseguridad no Cuantitativa.

- Problema de salud no tratado es cuando durante la farmacoterapia el farmacéutico detecta que hay un problema de salud que no se trata.
- Efecto del medicamento innecesario es cuando se presenta un problema de salud provocado por un medicamento que no es necesario durante la farmacoterapia.
- Inefectividad Cuantitativa es cuando ocurre farmacodinámica por antagonismo, ya que un fármaco disminuye la absorción de otro en el sitio de acción. Depende de la dosis.
- Inefectividad no Cuantitativa sucede cuando la persona llega al techo terapéutico y no responde al tratamiento. No depende de la dosis.
- Inseguridad Cuantitativa ocurre cuando existe un aumento del fármaco en el sitio de acción provocado por otro medicamento. Se presenta farmacodinámica por sinergismo y depende de la dosis.
- Inseguridad no Cuantitativa es cuando el fármaco produce efectos adversos independientemente de la dosis.(15)

En este proceso juega un papel importante el farmacéutico clínico, el cual puede incorporarse al grupo asistencial de pacientes epilépticos, realizando atención farmacéutica con el único objetivo de optimizar la calidad de vida del paciente y conseguir resultados clínicos positivos, siempre al menor costo posible.(15)

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio descriptivo ambispectivo en el hospital Pediátrico Docente “José Luis Miranda” de Villa Clara de la provincia de Santa Clara durante un mes (5 de enero-2 de febrero) en el año de 2015. Se tomaron para conformar la muestra de estudio todos los pacientes que asisten a la consulta externa dada por la doctora especialista en neurología Dr. María Ofelia Hernández Oliver, cuyas historias clínicas se encuentran contenidas en una base de datos que abarca el periodo comprendido desde enero del 2013 hasta diciembre del 2014.

La muestra quedó conformada por una población de 220 pacientes con edades comprendidas entre 4 meses hasta 21 años.

Se realizó un estudio exhaustivo de los datos relativos al sexo, edad, tipo de epilepsia presentada, características de la terapia empleada, indicaciones, dosificación, aparición de reacciones adversas y su severidad, control clínico, interacciones medicamentosas y posibles resultados negativos asociados a la medicación buscando evaluar la farmacoterapia de estos pacientes.

Para la distribución de los tipos de crisis en la población de muestra se realizó el análisis en 4 grupos etarios que fueron los siguientes: de cero a 3 años, 4 a 9, 10 a 14 y mayores de 14 años.

Tras la revisión exhaustiva del tratamiento de los pacientes empleando historias clínicas consultadas en el archivo del hospital se realizó la descripción de dos casos con reacciones adversas graves a los medicamentos.

Todo el análisis de los resultados cuantitativos fue procesado y compilado en tablas y gráficos utilizando el Excel como herramienta de trabajo perteneciente al paquete Office 2007.

Resultados y discusión

Descripción del comportamiento de la muestra:

De los 220 pacientes incluidos en la base de datos, 103 representan al sexo femenino (47%) y 117 al masculino (53%), (Figura 1), lo cual coincide con lo referido en la literatura respecto al predominio del sexo masculino en pacientes epilépticos.(3, 8)

Fuente: Base de Datos.

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Figura 1. Distribución de los Pacientes Epilépticos por sexo.

Los tipos de crisis de epilepsia pueden ser clasificados en tres categorías generales: focales, generalizadas y no clasificadas o indeterminadas.(7)

123 pacientes que se corresponden con un 56% del total de la muestra, presentan crisis de tipo focal, mientras que 60 (27%) padecen crisis generalizadas y una menor cantidad, 37 pacientes (17%), sufren del tipo indeterminado (Figura 2). En un trabajo de Durá Travé y colaboradores se refiere que la distribución en porciento de estas crisis entre los epilépticos es de 55%, 42.9% y 2.1% respectivamente. Se puede afirmar que la tendencia de las crisis en los pacientes epilépticos en el presente estudio coincide con lo reportado en dicho trabajo.(16)

Fuente: Base de Datos.

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Figura 2. Distribución de pacientes por tipos de crisis epilépticas.

Al analizar los diferentes grupos etarios establecidos encontramos que existe un predominio de los pacientes con edades comprendidas entre 10 y 14 años de edad, seguidos por los de 4 a 9, mayores de 14 años y por último los de 0 a 3. Según lo reportado en la literatura la incidencia de epilepsia es mayor en los menores de 15 años con una frecuencia notable antes de los 10 años. (5, 6, 16, 17)

Fuente: Base de Datos.

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Figura 3. Distribución de pacientes por grupos etarios.

Distribución de pacientes según grupos etarios por tipos de crisis epiléptica

Al analizar la incidencia de cada tipo de crisis en los diferentes grupos etarios pudimos apreciar que en el grupo etario de 0 a 3 años predominaron las crisis, generalizada con un 45%, seguidas por las de tipo focal (30%) y por último las indeterminadas con un 25% (Figura 4). En un estudio realizado por Ramos y colaboradores,(18) la distribución para ese mismo grupo etario fue: 63%, 23% y 14% respectivamente por lo que se puede apreciar la similitud en cuanto al predominio de los tipos de crisis.

Fuente: Base de Datos

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Figura 4. Distribución de pacientes por tipo de crisis en el grupo etario 0 a 3 años.

En el grupo etario de 4 a 9 años Ramos y colaboradores (18) obtuvieron un predominó del tipo de crisis focal con un 67%, seguidas de las generalizadas (31%) y las indeterminadas con un 2%. En nuestro estudio la distribución fue de 55%, 30% y 15% respectivamente por lo que podemos plantear que en este aspecto hay una concordancia con la literatura.

Fuente: Base de Datos.

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Figura 5. Distribución de pacientes por tipo de crisis en el grupo etario de 4 a 9 años.

En el grupo etario de 10 a 14 años, se reportó un 60% de pacientes con el tipo crisis focal, 22% generalizada y 18% indeterminada. (Figura 6). Esa tendencia de las crisis es parecida a la reportada en el trabajo de Ramos y colaboradores, donde se reportó un 52%, 48% y 0% respectivamente.(18)

.

Fuente: Base de Datos

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Figura 6. Distribución de pacientes por tipo de crisis en el grupo etario de 10 a 14 años.

Nuestro estudio comprobó que después de los 3 años, la incidencia de crisis tipo focal aumenta progresivamente y siendo al final la predominante en estos pacientes pediátricos reforzando lo declarado en el trabajo de Ramos y colaboradores.(18)

En el grupo etario de los mayores de 14 años continúa dominando en su incidencia la crisis focal (67%) seguida por la generalizada (26%) y la indeterminada (7%) (Figura 7). No encontramos en la literatura reportes relacionados con la incidencia de crisis para este grupo etario.

Fuente: Base de Datos.

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Figura 7. Distribución de pacientes por tipo de crisis en el grupo etario de más de 14 años.

Distribución de pacientes según tipo de terapia.

El objetivo principal del tratamiento de la epilepsia es mantener al paciente libre de crisis, sin interferir con su actividad normal (mínimo de reacciones adversas) y con el menor número de fármacos posibles (preferiblemente mono terapia).(3, 19)

Al analizar la base de datos se observó que la mayoría de los pacientes utilizan una monoterapia para evitar su crisis epiléptica (79%) mientras que un 21% son tratados con una politerapia (Figura 8). El análisis de la base de datos brinda información de que hay cumplimiento con lo recomendado en la literatura en cuanto a la aplicación de monoterapia en los epilépticos. No solamente por la toxicidad que presenta este tipo de medicamento, sino también por las interacciones muchas veces imprevistos con la combinación de los antiepilépticos.(3, 6). Otra deducción que se puede obtener es que las crisis que presentan los pacientes son considerablemente fáciles de controlar y bien tolerado por los pacientes por no depender de una politerapia, si no se logra el efecto terapéutico deseado con el empleo de un solo medicamento.

Fuente: Base de Datos.

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Figura 8. Distribución de pacientes según tipo de terapia.

Farmacoterapia empleada

Uno de los temas más controvertidos es el tratamiento farmacológico en las epilepsias. Los criterios tan variados hacen que en la literatura científica actual no exista uniformidad de actuación ni reglas fijas sobre los diferentes aspectos que se incluyen en el manejo farmacológico de las epilepsias.(6)

De los 220 pacientes conformando la muestra, de los 163 que utilizan solamente un tipo de medicamento para su tratamiento, el mayor número son tratados con la Carbamazepina (88 casos) y el Valproato (40 casos) por ser los de elección como tratamiento de primera línea en los diferentes tipos de crisis lo que se va a discutir posteriormente.(19-21)Otros medicamentos utilizados como monoterapia en los epilépticos fueron Clobazam (8 pacientes), Vigabatrina (6), Lamotrigina (5), Fenobarbital (4), Clonazepam y Etosuximida (3) y por último Topiramato (1 caso) (Tabla 1).

Tabla 1. Número de pacientes por cada antiepiléptico que se utilizó en la monoterapia.

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Fuente: Base de Datos.

Aproximadamente 30–40% de pacientes no logran el control de sus crisis con un solo antiepiléptico. Con el advenimiento de este tipo de fármaco en los últimos 15 años y la politerapia racional, la meta de encontrar combinaciones con características favorables se ha vuelto más alcanzable.(22) Cuando la monoterapia con antiepilépticos falla, la terapia de combinación es probada en un esfuerzo de incrementar la efectividad mejorando la eficacia, tolerancia, o ambos.(23)

En el presente estudio, para el tratamiento de sus crisis epilépticas, 43 pacientes recibieron una politerapia de dos medicamentos (en diferentes combinaciones) y otros, 3 antiepilépticos diferentes en función de sus necesidades para lograr el control adecuado de su enfermedad. La información interpretada de la base de datos indica el empleo de 12 combinaciones de 2 antiepilépticos y el mismo número de combinaciones con 3 anticonvulsivantes, estas se representan en la siguiente tabla (Tabla 2).

Tabla 2. Número de pacientes por cada combinación de antiepilépticos que se utilizó en la politerapia.

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Fuente: Base de Datos.

Abreviaturas: AC- Acetazolamida, BZ- Benzodiazepina, CBZ- Carbamazepin, CLB- Clobazam, CLM- Clonazepam, LMT- Lamotrigina, PB- Fenobartital, PHT- Fenitoina, PRM- Pirimidona, TPM- Topiramato, VGB- Vigabatrina, VPA- Valproato

La tabla 3 representa los diferentes medicamentos que se emplean en el tratamiento de los pacientes epilépticos según el tipo de crisis que presentan.

En el caso de los pacientes con crisis focal, se escogió el mejor medicamento para la aplicación del tratamiento monoterapéutico según la subclasificación de sus crisis y las reacciones adversas presentadas con anterioridad. En el tipo de crisis generalizada, todos los medicamentos fueron utilizados en politerapia porque la combinación de estos obtuvo mejor resultados para los pacientes.

La Carbamazepina está clasificada en la literatura como uno de los medicamentos de primera línea en el tratamiento de las crisis de tipo focal lo cual explica su empleo más frecuente en los pacientes de este estudio con ese tipo de crisis. El Valproato aunque también puede ser utilizado en algunos casos en el control de la epilepsia tipo focal es más empleado como monoterapia en pacientes que padecen el tipo crisis generalizada.(19-21)

Tabla 3. Medicamentos empleados según tipo de crisis en los pacientes.

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Fuente: Base de Datos.

La información de la tabla 4 indica posibles interacciones entre las combinaciones propuestas para algunos pacientes, no obstante a la hora de indicar los medicamentos el médico tiene que valorar el riesgo beneficio del tratamiento para los pacientes.

En los pacientes con politerapia de 2 medicamentos existían 4 posibles interacciones, las cuales se pueden observar en la tabla 4. Por ejemplo, la Carbamazepina tiene el efecto de aumentar el catabolismo de otros antiepilépticos por ser un inductor del citocromo P-450 y su metabolismo puede ser inducido por otros fármacos. Disminuye los niveles séricos de Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato y ácido valproico (Valproato), y puede aumentar o reducir los de Fenitoína. A su vez, la Fenitoína, el Fenobarbital y la Primidona pueden reducir a la mitad los niveles de Carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-carbamazepina con riesgo de efectos tóxicos.(4)

En el caso de los pacientes con politerapia de 3 medicamentos, también se identificaron 3 casos de posibles interacciones medicamentosas, al menos con dos de los tres fármacos combinados. Por ejemplo, el Valproato aumenta el nivel de Lamotrigina, por lo que se utiliza una dosis de Lamotrigina 2-3 veces menor que en monoterapia. También aumenta la concentración libre de Fenitoína y Carbamazepina, lo que puede producir efectos tóxicos relacionados con su administración, que pueden reducirse utilizando Valproato de liberación sostenida.(4) (Anexo 2). Aunque se presenten posibles interacciones en la farmacoterapia, siempre que se controlen los niveles plasmáticos de cada uno de los medicamentos según lo recomendado en las pautas de dosificación, y se valore la relación riesgo-beneficio que tiene el paciente, se pueden administrar las combinaciones si estas mejoran el control clínico de la enfermedad.(19, 24)

Tabla 4. Distribución de pacientes con interacciones medicamentosas en su farmacoterapia anticonvulsivante.

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Fuente: Base de Datos.

En la tabla 5 se aprecian los pacientes cuyas crisis mejoraron con la utilización de medicamentos, ya sea con monoterapia o politerapia. De los pacientes con evolución clínica evaluada de estable, 131 utilizan solamente un tipo de medicamento, lo cual habla a favor de que la gran mayoría tiene el medicamento más adecuado hasta el momento para el control de sus crisis, con los mínimos o sin efectos adversos al tratamiento. En el caso de pacientes con politerapia, 29 se encuentran estables.

Una pequeña cantidad de los pacientes se evalúa de no estable, en estos casos se buscan alternativas de tratamiento más adecuadas recurriendo a las dosis terapéuticas de las combinaciones, pero es importante señalar que lo ideal sería la medición de las concentraciones plasmáticas de los fármacos para lograr que los pacientes se encuentren dentro del rango terapéutico sistémico y obtener el control clínico adecuado, debido a la gran variabilidad interindividual que existe entre los pacientes.(2)

Tabla 5. Distribución de pacientes respecto a control clínico y farmacoterapia aplicada.

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Fuente: Base de Datos.

Dentro de las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en los pacientes epilépticos como se puede apreciar en la tabla 6, se destaca la incidencia de rash y la hiperactividad en 8 y 7 pacientes respectivamente. Coincide con la literatura que las reacciones más frecuentes en los pacientes son las mencionadas.(1)Otras reacciones de menor frecuencia fueron la gastritis, encefalopatía, urticaria, vómito y el sobrepeso con solo una incidencia en cada caso. Otras reacciones incluyeron la sedación (sueño), síndrome lúpico, Síndrome de Steven Johnson (con dos incidencias en cada caso), alopecia (3), irritabilidad (4) y la trombocitopenia (5) (Tabla 6).

Los problemas relacionados con los medicamentos (PRM) identificados son: las interacciones medicamentosas y reacciones adversas reportadas en los pacientes.

Los resultados negativos al medicamento (RNM) originados de los PRM observados pueden ser clasificados en las siguientes categorías:

Efectividad:

- Inefectividad Cuantitativa.

Seguridad:

- Inseguridad Cuantitativa.

Inseguridad no Cuantitativa.(15)

Donde:

- Inefectividad cuantitativa: es cuando ocurre farmacodinámica por antagonismo, ya que un fármaco disminuye la absorción de otro en el sitio de acción. Depende de la dosis. En el presente trabajo eso se refleja en el uso de la politerapia de Carbamazepina con el Valproato, el mismo en combinación con Lamotrigina y con el Topiramato donde la Carbamazepina reduce la absorción de todos estos medicamentos. Esto se observó en 4 pacientes.

- Inseguridad cuantitativa: ocurre cuando existe un aumento del fármaco en el sitio de acción provocado por otro medicamento. Se presenta farmacodinámica por sinergismo y depende de la dosis. Ese efecto ocurrió cuando se aplicó el Valproato en combinación con la Lamotrigina, la Carbamazepina o la Fenitoína donde el primero aumenta el nivel sérico de los últimos. (3 pacientes).

- Inseguridad no cuantitativa: es cuando el fármaco produce efectos adversos independientemente de la dosis. La manifestación de ese RNM se evidencia en la aparición de las diversas reacciones adversas destacadas en la tabla 6. (37 pacientes). Se le realizó cambio de tratamiento a los pacientes que sufrieron alopecia, encefalopatía, Síndrome de Steven Johnson, Síndrome lúpico y la trombocitopenia. Las demás reacciones adversas fueron tratadas por su sintomatología.

Tabla 6. Distribución de pacientes según reacciones adversas a los medicamentos.

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Fuente: Base de datos.

Reporte de 2 pacientes con RAM graves.

De las reacciones adversas, las que tuvieron mayor impacto fueron la trombocitopenia y el Síndrome de Steven Johnson donde fallecieron dos pacientes, uno con cada tipo de RAM.

Por la trascendencia de estos dos tipos de RAM graves presentadas en estos pacientes se describen 2 casos.

Todavía existe la controversia de si los antiepilépticos se asocian a las reacciones cutáneas severas del Síndrome de Steven Johnson (SJS).(25)

Caso 1: Paciente con el Síndrome de Steven Johnson.

Un paciente del sexo femenino, 10 años de edad, raza blanca, procedente de Santa Clara, se presentó al hospital Pediátrico Docente “José Luis Miranda” con una crisis epiléptica. Fue ingresada y se le administró la Lamotrigina para tratar la crisis que fue identificada como tipo focal. Unos días después de empezar con el tratamiento aparecieron erupciones cutáneas en la piel con lesiones a nivel de cara, bucofaríngeas, de tipos ulcerativos, extensos y sangrantes que comprometían los labios que presentaron fisuras. En el tronco y miembros tenía flictenas con desprendimiento de epidermis (Figura 9).

Se sospechó una reacción adversa severa del Síndrome de Steven Johnson asociado con la Lamotrigina y se suspendió de inmediato esa terapia. La paciente fue ingresada para el tratamiento de esa reacción adversa durante 7 semanas. Para el control de su crisis epiléptica se le administró la Carbamazepina pero la paciente no toleraba el efecto adverso de somnolencia que tiene ese medicamento. Se trató a la paciente con una politerapia de primidona, acetazolamida y clonazepam, todavía está bajo observación para monitorear su evolución con el nuevo régimen de tratamiento. Desde entonces, ha mostrado mejoría del Síndrome de Steven Johnson con evidencia de secuelas en las partes afectadas (Figura 10).

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Figura 9. Paciente con el Síndrome de Steven Johnson después de tomar la Lamotrigina.

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Figura 10. La paciente actualmente con el cambio de terapia y con evidencia de secuelas.

En un estudio realizado en Francia, Italia, Alemania y Portugal con pacientes epilépticos, utilizando casos control, de un total de 352 pacientes, 73 presentaron el SJS (21%). 36 de ellos reportaron el uso de fenobarbital, 14 de fenitoína, 21 de carbamazepina, 13 de valproato y 3 de lamotrigina, siendo más alto el riesgo en las ocho primeras semanas del inicio del tratamiento. Mencionaron dentro de la interpretación de sus resultados que la Lamotrigina tiene el potencial de causa de la reacción cutánea severa.(25)

Ensayos clínicos y datos de postmarketing mostraron en otro trabajo que la Lamotrigina es más propensa a causar reacción cutánea en niños contrariamente a lo que se sospechaba. Los médicos en el Reino Unidos recibieron una carta de la empresa Glaxo Wellcome advirtiéndoles que ese medicamento no debe ser prescrito como monoterapia en niños menores que 12 años y que el tratamiento debe detenerse inmediatamente frente a cualquier tipo de reacción alérgica.(26)

Caso 2: Paciente con trombocitopenia severa.

Un paciente, del sexo femenino, 16 años de edad, raza blanca, procedente de Santa Clara, se presentó al hospital Pediátrico Docente “José Luis Miranda” con fiebre de 39o y erupción cutánea (pequeñas manchas rojas en la piel). La paciente tenía antecedente de epilepsia de difícil control por lo que estaba recientemente tomando el valproato para el control de su crisis epiléptica. Se le realizaron exámenes de laboratorio donde se obtuvo un conteo de plaquetas de 2000 por microlitro de sangre, se diagnosticó una trombocitopenia severa y fue ingresada inmediatamente, se empezó la aplicación de transfusiones de concentrado de plaquetas pero después de corregidas seguía su disminución. La especialista en neurología en conjunto con los intensivistas decidió suspender de inmediato el uso del valproato por sospecha de ser el causante de la trombocitopenia lo cual se confirmó con la recuperación progresiva (aumento del conteo de plaquetas, la desaparición de la fiebre y de la equimosis y petequias). Se egresó la paciente 13 días después.

Para el control de su crisis se le está actualmente administrando una politerapia con fenitoína, acetazolamida y gabapentina. La paciente se encuentra estable pero todavía se está determinando la mejor terapia para ella.

La trombocitopenia es una complicación bien conocida con el uso de la terapia de antiepilépticos. Muchas personas con trombocitopenia inducida por fármacos se recuperan en 7 a 10 días después de dejar la medicación. En un estudio, la administración diaria del valproato a 30 paciente fue asociado con una reducción significativa en el conteo de plaqueta que regresó a niveles de base tras el retiro del medicamento.(27)

En un estudio llevado a cabo por Tichy E.(28) se discutió el caso de un paciente de 3 años que desarrolló fiebre, rash y trombocitopenia severa dentro de los primeros 10 días de la terapia con la carbamazepina para tratar su crisis de epilepsia. Se sustituyó el tratamiento por el valproato pero no se controló bien su crisis. Se hizo una combinación con el fenobarbital pero surgió otra vez la reacción adversa. Se cambió la terapia completa sustituyéndola por el zonisamida lográndose una mejoría del estado del paciente.(28)

En otro estudio realizado en una consulta de pediatría en el hospital Cantt de enero a junio de 2011 se obtuvo como resultado que la frecuencia de trombocitopenia en pacientes tomando el valproato como terapia a dosis altas era alta. Recomendándose la realización del monitoreo del conteo de plaquetas en pacientes tratados con este medicamento.(29)

Por esta razón el monitoreo de los epilépticos sea por evaluaciones clínicas o paraclínicas es muy importante especialmente en la edad pediátrica pues los niños son más propensos a sufrir las reacciones adversas más severas de los antiepilépticos.

Conclusiones

1. En los pacientes epilépticos de la muestra incluida en el presente trabajo predomina el sexo masculino, y el grupo etario más representativo es el que incluye a los menores de 14 años
2. Se presentó en mayor número el tipo de crisis focal
3. El 79% de los pacientes utilizó para el control de su enfermedad una monoterapia mientras que el 21% se benefició con politerapia.
4. Los resultados negativos asociados a la medicación detectados fueron inefectividad cuantitativa asociada a interacciones medicamentosas e inseguridad no cuantitativa asociado a la aparición de reacciones adversas.
5. Las reacciones adversas a los antiepilépticos observadas con más frecuencia fueron rash, irritabilidad e hiperactividad y las más graves el Síndrome de Steven Johnson y la trombocitopenia reportándose fallecimiento de dos pacientes, uno en cada caso.
6. La farmacoterapia fue adecuada a pesar de que en algunos casos se detectaron resultados negativos relacionados con la medicación.

Recomendaciones

1. Confeccionar un boletín que contenga información relacionada con las interacciones presentes entre los fármacos antiepilépticos y las reacciones adversas asociadas a ellos y hacerlo llegar al personal médico encargado del tratamiento y seguimiento de los pacientes del estudio.
2. Evaluar las necesidades de información de los familiares de los pacientes objeto de estudio para lograr luego su posterior satisfacción.
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ANEXOS

Anexo 1 Información sobre fármacos empeados en la terapia de la epilepsia.

Fenobarbital:

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Fenitoina:

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Etosuximida:

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Pirimidona:

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Valproato:

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Carbamazepina:

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Clonazepam:

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Clobazam:

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Lamotrigina:

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Vigabatrina:

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Acetazolamida:

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Topiramato:

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Anexo 2 Interacciones farmacocinéticas entre antiepilépticos.

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FLOREZ J. Farmacología humana. 3 ed. Barcelona (España): MASSON, S.A.; 1997