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Estudio Múltiple de Polimorfismos Genéticos en pacientes de Linfomas de Células B Maduras

EMUPOLIN

Tesis 2014 183 Páginas

Medicina - Genética humana

Extracto

Inhaltsverzeichnis

1. INTRODUCCIÓN
1.1 EPIDEMIOLOGÍA DEL LINFOMA
1.1.1 Epidemiología de Linfomas en España
1.2 PATOGÉNESIS DEL CÁNCER
1.2.1 Factores genéticos
1.3 POLIMORFISMOS: DEFINICIÓN Y CONCEPTOS
1.3.1 Polimorfismos en el número de repetición en tándem
1.3.2 Polimorfismo de nucleótido simple (SNPs)
1.4 FACTORES MEDIOAMBIENTALES EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER
1.4.1 Sustancias químicas con poder carcinogénico.
1.4.2 Mecanismos de daño en el ADN
1.5 EXPOSICION A TOXICOS
1.5.1 Agentes biológicos.- Infecciones
1.5.2 Radiaciones
1.5.3 Sustancias Químicas
1.6 CARCINÓGENOS OCUPACIONALES
1.6.1 Arsénico y derivados
1.6.2 Asbestos
1.6.3 Oxido de Etileno
1.6.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos (PHAs)
1.6.5 Aminas aromáticas
1.7 DEFENSA FRENTE A TOXICOS.-METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
1.7.1 Reacciones de Biotransformación
1.7.2 Factores que modifican la Biotransformación:
1.8 ENZIMAS DE METABOLIZACIÓN DE TÓXICOS
1.8.1 Glutatión trasferasas (GST).
1.8.2 Quinona Oxidoreductasa 1 (NQO1).
1.8.3 Paraoxonasa 1 (PON1)
1.8.4 Epóxido hidrolasa microsomal 1 (EPHX1 ó mEH1)
1.9 MECANISMOS DE REPARACIÓN Y SÍNTESIS DEL ADN
1.9.1 Reparación directa
1.9.2 Reparación por escisión de base (BER)
1.9.3 Reparación por escisión de nucleótido (NER).
1.9.4 Reparación de desapareamiento de bases (MMR)
1.9.5 Reparación sobre la marcha
1.10 POLIMORFISMOS EN GENES DE METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS.- RIESGO DE CÁNCER
1.10.1 Polimorfismos de las Enzimas Glutatión Transferasas (GST)
1.10.2 Polimorfismos de la Enzima Quinona Oxidoreductasa 1 (NQO1)
1.10.3 Polimorfismos de la Enzima Paraoxonasa sérica/arilesterasa 1 (PON1)
1.10.4 Polimorfismos de Enzima Epóxido Hidroxilasa Microsomal 1 (EPHX1).
1.11 POLIMORFISMOS EN GENES DE REPARACION Y SÍNTESIS DEL ADN.- RIESGO DE CANCER
1.11.1 Polimorfismo enzima Xeroderma Pigmentosum grupo A (XPA)
1.11.2 Polimorfismo enzima Excision Repair Cross-Complementing (ERCC5)
1.11.3 Polimorfismos de la enzima Metionina Sintasa o Sintetasa (MS)

2. OBJETIVOS

3. MATERIALES Y METODOS
3.1 Procedencia de las muestras
3.2 Zona geográfica elegida de estudio
3.3 Definición de Exposiciones
3.4 Selección y caracterización de los polimorfismos más significativos
3.5 Preparación de las muestras
3.6 Genotipado de las muestras
3.6.1 Genotipado con PCR Multiplex del polimorfismo GSTT1 y GSTM1
3.6.2 Genotipado de las muestras mediantes sondas Taqman.
3.6.3 Genotipado EPHX1 rs1051740 mediante técnica Amplifluor.
3.7 Análisis Estadístico en el estudio

4. RESULTADOS
4.1 Resultados del SNP GSTT1 y GSTM1
4.2 Resultados de los SNP de enzimas de metabolización.
4.3 Resultados de los SNP de enzimas de reparación y síntesis de ADN (ERCC5, XPA y MTR.)

5. DISCUSIÓN
5.1 Polimorfismo de Metabolización GSTs
5.2 Polimorfismos de enzimas de metabolización: EPHX1, NQO1 y PON1.
5.3 Polimorfismos de enzimas de metabolización: XPA, ERCC5 y MS.

6. CONCLUSIONES

ABREVIATURAS

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Índice de Figuras:

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Índice de Tablas:

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1. INTRODUCCIÓN

El sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartidos por todo el cuerpo. El sistema linfático es una parte principal del sistema inmunitario y consta de órganos linfáticos o linfoides (el bazo y el timo), tejidos linfáticos (como la amígdala, las placas de Peyer y la médula ósea), los ganglios linfáticos, los conductos o vasos linfáticos y la linfa. Está considerado como una parte del aparato circulatorio constituyendo la segunda red de transporte de líquidos corporales (Guyton and Hall, 2011).

El sistema linfático cumple cuatro funciones básicas:

- El mantenimiento del equilibrio osmolar en el espacio intercelular.
- Contribuye de manera principal a formar y activar el sistema inmunitario (las defensas del organismo).
- Recolecta el quilo a partir del contenido intestinal, un producto que tiene un elevado contenido en grasas.
- Controla la concentración de proteínas en el intersticio, el volumen del líquido intersticial y su presión.

Los linfomas constituyen un grupo de enfermedades neoplásicas del sistema linfático que tienen como células de origen a los linfocitos B o T que son células del sistema inmunitario. Esta proliferación maligna de linfocitos ocurre generalmente dentro de los nódulos o ganglios linfáticos, aunque a veces afecta también a otros tejidos como el hígado y el bazo. Durante el desarrollo de esta enfermedad se produce una merma en el funcionamiento del sistema inmunitario que puede ser más severa cuanto más se haya diseminado la enfermedad. Además, si la médula ósea se ha visto afectada pueden producirse anemia y/o citopenia de alguna de las células de las series linfoides u otros cambios en las células de la sangre. La etiología de los linfomas no es muy conocida; si bien existen múltiples factores implicados (American Cancer Society, 2013):

AGENTES INFECCIOSOS
- Virus de Epstein-Barr
- Virus de hepatitis C
- Herpes virus humanos 6, 7 y 8
- Virus Linfotrópicos de células T (HTLV-I)
- Citomegalovirus
- Virus Simio 40
- Helicobacter pylori
- Campylobacter jejuni

INMUNODEFICIENCIAS
- Inmunodeficiencias congénitas
- Inmunodeficiencias adquiridas; infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana)
- Enfermedades autoinmunes OTRAS
- Agregación familiar
- Susceptibilidad genética

Los linfomas no son de un solo tipo de cáncer, sino un grupo de muchos cánceres relacionados. En realidad, hay cerca de 30 tipos diferentes de linfomas. De modo general, se agrupan en dos categorías: el Linfoma de Hodgkin (LH), que se caracteriza por la presencia de un tipo de célula característica de estirpe B llamada célula de Reed-Sternberg; y el Linfoma no Hodgkin (LNH), que puede afectar a células de linaje B o T.

1.1 EPIDEMIOLOGÍA DEL LINFOMA

La Agencia Internacional de lucha contra el Cáncer (IARC) ha elaborado el Proyecto GLOBOCAN 2008, con el objetivo de proporcionar las estimaciones actuales de la incidencia y mortalidad de los principales tipos de cáncer en 184 países del mundo. Los linfomas no Hodgkin y linfoma Hodgkin ocupan el décimo primero y décimo segundo lugar en mortalidad según el número de casos acumulado, respectivamente. Los datos de incidencia mundial de este tipo de enfermedades estiman que las neoplasia hematológicas componen el 7,5% en hombres y el 6,4% en mujeres del total de cánceres diagnosticados (SEOM, 2013); aumentado las frecuencias cada año según las previsiones (Ferlay J, et al.2010).

Tabla1. Mortalidad por diferentes tipos de cáncer al año 2008

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Fuente: Informe Globocan de la Organización Mundial de la Salud (IARC, 2008)

Los linfomas componen aproximadamente el 3-4% de los cánceres a nivel mundial. En la siguiente tabla, se observan los datos de mortalidad en el mundo en el año 2008 de las Neoplasias Hemato-oncológicas.

Tabla 2. Mortalidad en tasa cruda anual en el 2008 a nivel mundial y % del total de tumores.

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Los LNH tiene más incidencia que los LH, de hecho son cuatro veces más frecuentes que los LH (Besses C,et al 1994). Sólo en el año 2008 se diagnosticaron 355.900 nuevos casos a nivel mundial del tipo LNH. La incidencia varía considerablemente entre los diferentes países, pero se sitúa aproximadamente en 3-6 casos por 100.000 habitantes y año.(Weinstein I.B, et al. 1998) (Fig. 1)

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1.1.1 Epidemiología de Linfomas en España

En las últimas décadas, se ha detectado un aumento constante en la incidencia y mortalidad del grupo de enfermedades hematológicas. Los datos de mortalidad por enfermedades Hematológicas en España en el 2008 se pueden observar en la tabla siguiente. Teniendo en cuenta que España tiene una población de más de 44 millones de habitantes, las defunciones por enfermedades oncohematológicas son más de 8.000, lo que supone aproximadamente un 8,4% de muertes por este tipo de enfermedades, siendo de entre ellas las leucemias las que más defunciones provocaron. En el año 2000, hubo 1.234 muertes por LNH en varones (puesto número 13 entre todas las causas de muerte por tumor) y 1.101 muertes en mujeres (10º puesto). (AEAL,2013)(Tabla 3)

Tabla 3. Datos de incidencia y mortalidad por neoplasias hematológicas en

España 2008.

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Respecto a la incidencia en España (Cabanes Domenech A, et al 2009) de este tipo de enfermedades es importante resaltar que cada año aparecen más de 15.000 nuevos casos por este tipo de tumores, siendo los LNH los más frecuentes. En el periodo de 1997-2000, la incidencia anual de casos de LNH fue de unos 5.400 casos nuevos al año de media, por delante de otras patologías tumorales, como el cáncer de páncreas, hígado, riñón, melanoma u ovario (Tabla 4). Hay diferencias poblacionales, pero la estimación actual es que 1 de cada 20 personas desarrollará una neoplasia hematológica a lo largo de su vida.

Tabla 4. Incidencias por tipo de cáncer diagnosticados en 2007

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En España, existe un aumento anual de las tasas de mortalidad de casi el 2% desde 1991 hasta el 2000. De la misma forma, las tasas de incidencia han sufrido un incremento anual, que a nivel de la Unión Europea, ha sido del 4% mientras en España estas cifras han sido aún superiores. España ocupa, entre los países europeos, el quinto lugar en incidencia de LNH en hombres y el sexto en mujeres. La supervivencia global anual es del 89% y del 76% a 5 años(AEAL,2013)

1.2 PATOGÉNESIS DEL CÁNCER:

El cáncer es una enfermedad multifactorial, de etiología muy diversa, donde la edad, el sexo, la raza y la herencia pueden ser factores de riesgo. La dieta, los estilos de vida y el medio que nos rodea, incluyendo la infección por microorganismos, también pueden ser factores de riesgo que actúan sobre el genoma de las células iniciando y/o promoviendo la transformación neoplásica. (Fig. 2)

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Fig. 2. Mecanismo de la carcinogénesis

Fuente: Elaboración propia en base a (Repetto M, 2009)

La mayoría de los cánceres humanos resultan de una acumulación de mutaciones que son adquiridas durante el periodo de vida de una persona como resultado de exposiciones a carcinógenos y a otros mutágenos o como consecuencia de fallos al azar en el desarrollo de funciones normales de la célula. Ocasionalmente, una de estas mutaciones somáticas altera la función de algunos genes importantes, proporcionando una ventaja de crecimiento a la célula portadora de la/s mutación/es.

La afectación de alguno de los mecanismos de reparación celular, de regulación del ciclo celular o de alteración de la apoptosis, contribuye significativamente a la aparición de cáncer. Cada cáncer posee características mutacionales que reflejan su origen; la mayoría deriva de una célula anormal (origen monoclonal) iniciada en un cambio genético por una mutación somática (Ponder BA, et al. 1986). También pueden existir cambios epigenéticos que no afectan directamente el ADN pero sí al patrón de expresión de un gen.( Díaz Román T, et al. 1998; Weinstein I.B,et al. 1998; Vineis P, 2004)

1.2.1 Factores genéticos

Los tumores aparecen en el ser humano como consecuencia de una compleja sucesión de cambios moleculares, entre los que juegan un papel esencial las mutaciones. Las mutaciones pueden proporcionar a la célula que la sufre una mayor independencia del proceso que regula su crecimiento normal, y le permite finalmente dar lugar a un tumor maligno y metastatizante (Wolf CR, et al. 1994). Los genes involucrados con el control del ciclo celular y en la susceptibilidad al cáncer pertenecen a dos categorías principales:

- Por un lado, aquellos que están directamente involucrados en la génesis tumoral; son los oncogenes y los genes supresores. Las mutaciones en estos genes poseen elevada penetrancia y determinan que el tumor aparezca a edad temprana (Knudson AG, 1991).
- Por otro lado, genes que modulan la reacción del organismo frente a los carcinógenos. Estos genes están implicados en los procesos de reparación del ADN y/o en la activación o desactivación metabólica de los múltiples carcinógenos con los que puede interaccionar el organismo (Wolf CR, et al. 1994; Rosvold EA, et al. 1995). Las variaciones en estos genes por separado pueden contribuir a la aparición de un determinado escalón mutacional; pero su sola presencia no es suficiente para inducir la aparición de cáncer.

En función del origen celular y momento de la mutación, el cáncer puede ser clasificado como hereditario o esporádico, considerando tal hecho describimos:

- Cánceres hereditarios-Mutaciones en línea germinal:

Se conocen más de 50 diferentes tipos de cáncer que demuestran agregación familiar, sugiriendo una predisposición hereditaria, incluyendo tumores de mama, ovario, colon y próstata (Alonso AM, et al. 2006; Harris EL, 1997). Los cánceres hereditarios son causados por mutaciones en línea germinal (en células productoras de gametos) en determinados genes bien definidos, sobre todo genes supresores de tumores, oncogenes e incluso los genes de reparación del ADN. Estas mutaciones predisponen al individuo a las neoplasias hereditarias (Urioste M, 2013). Los portadores de las mutaciones heredan sus genotipos de predisposición, sin embargo no desarrollan siempre un cáncer, indicando que sus genes alterados poseen una penetrancia incompleta. En estos casos, se requiere una mutación somática en un segundo alelo para que el cáncer se desarrolle.

- Cánceres esporádicos-Mutaciones Somáticas:

En el caso de los cánceres esporádicos (o cánceres comunes), la susceptibilidad está determinada por la combinación de múltiples factores genéticos, entre ellos polimorfismos genéticos de tipo simple o de repetición, que afecten a cada individuo.

La mutación somática se origina posteriormente al desarrollo embrionario y solo afectan a la zona que va a desarrollar el tejido tumoral. Una vez que esta célula somática sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación, esto es la herencia celular. (Hahn WC, et al. 2002; Frank SA, et al. 2004). Estas mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación. Los cánceres esporádicos representan aproximadamente el 98% de todos los tipos de cáncer (Kohno T, et al. 2002).

- Genes implicados en el cáncer:

Hay que tener en cuenta que tanto si la alteración genética afecta a línea germinal en alelos de alta o baja penetrancia, como si lo hace a la línea somática, en los tumores esporádicos, los genes afectados son esencialmente los mismos. Los genes más frecuentemente implicados en cánceres son:

1.- Oncogenes y genes supresores tumorales. Están estrechamente relacionados con el desarrollo de cánceres esporádicos, aunque en menor medida que los de los genes supresores y reparadores. Su mutación también puede conllevar el desarrollo de cánceres hereditarios, pero de forma infrecuente. Son genes que controlan puntos estratégicos del ciclo celular, la apoptosis y la diferenciación celular. La alteración genética (por mutación puntual, amplificación o reordenamiento cromosómico) produce una ganancia de función en la proteína que codifican de forma que el protooncogén es transformado a oncogén (Hakim J, 1995). Una característica de los linfomas es que la activación de estos oncogenes se produce frecuentemente por translocaciones, o intercambio recíproco de material genético entre dos cromosomas implicando los genes que codifican para la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgH). Por ejemplo, la principal alteración citogenética del linfoma del manto, un tipo de LNH, es la translocación 11;14 que produce sobreexpresión de la ciclina D1, un importante regulador positivo del ciclo celular y la del linfoma folicular es la translocación 14:18 que produce la sobreexpresión de Bcl2, una proteína antiapoptótica.

2.- Genes supresores tumorales . Pueden tener actividades pro-apoptóticas, reparadoras del ADN o inhibidoras del ciclo celular. Son genes recesivos mayoritariamente y se asocian a síndromes hereditarios de predisposición al cáncer. Se dividen en tres tipos: los genes “gatekeepers” que son genes supresores de tumores clásicos como TP53, RB1, VHL o APC, cuya inactivación es determinante para el desarrollo del cáncer específico de tejido; los “caretakers” que no tienen una función esencial para el desarrollo del cáncer pero actúan como supresores indirectos que aceleran el curso del proceso y finalmente, los genes “landscapers” que codifican productos génicos que controlan el microambiente en el que crecen las células, proporcionando a la célula entornos favorables para la proliferación celular no regulada (Kinzler KW, et al. 1997; Bissell MJ, et al. 2001)

3.- Genes de reparación y síntesis de ADN. La mayor parte de los síndromes de cánceres hereditarios en genes que afectan a la reparación o síntesis del ADN suelen ser síndromes recesivos, como Anemia de Fanconi; aunque también los hay dominantes como el cáncer de colon familiar no polipósico (Bartkova J, et al. 1994; Fearon ER, et al. 1987).

1.3 POLIMORFISMOS: DEFINICIÓN Y CONCEPTOS

En esencia, un polimorfismo (SNP) hace referencia a la existencia de múltiples alelos de un gen y es considerado como tal cuando la frecuencia de uno de los alelos en la población es superior al 1%. Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante de una enzima o a las regiones que regulan su expresión, producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de su expresión; pudiendo afectar directamente al funcionamiento del enzima. A continuación citaremos los diferentes polimorfismos que pueden presentarse:

- Polimorfismos en el número de repetición en tándem (VNTR)
- Polimorfismos de nucleótido simples (SNP)
- Polimorfismo de alelo nulo

1.3.1 Polimorfismos en el número de repetición en tándem:

Del inglés Variable Number Tandem Repetition (VNTR). Consisten en variaciones en cuanto al número de veces que aparecen determinadas secuencias repetitivas del ADN. Los microsatélites son locus (lugar concreto del gen en un cromosoma) que corresponden a secuencias de ADN de entre 2 y 5 nucleótidos repetidos en tándem (Fig. 3). Los microsatélites presentan dos características que los hacen ideales para su uso como marcadores identificativos de individuos y diagnósticos de patologías: en primer lugar, están distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y en segundo, presentan un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterocigoto es muy elevada (presentan una alta tasa de heterocigosis) (Weber JL, et al. 1993). Los VNTR-microsatélites han encontrado su máxima aplicación en la determinación de la paternidad y en los protocolos de identificación genética en el ámbito judicial aunque últimamente están siendo desplazados por los polimorfismos de nucleótido simple que describimos a continuación (Benson G, 1999)

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Fig. 3. Figura representativa de los polimorfismos de repetición en tándem.

Fuente: (Benson G, 1999)

1.3.2 Polimorfismo de nucleótido simple (SNPs):

Se conoce la existencia de aproximadamente 10 millones de SNPs, que consisten en una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (Adenina (A), Timina (T), Citosina (C) o Guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser consideradas también como SNP. Cabe mencionar que la variabilidad fenotípica de cada individuo, así como la susceptibilidad o la resistencia individual a distintas enfermedades radica principalmente en los genotipos presentes en los SNPs (Hattori M, 2005)

En las poblaciones, este tipo de alelos se clasifican en alelo principal “silvestre o salvaje” y el alelo secundario “alelo minoritario o mutante”, clasificación basada en la frecuencia observada en las poblaciones. Por tanto, un individuo puede tener uno de estos tres genotipos: homocigoto para el alelo más frecuente, heterocigoto, u homocigoto para el alelo menos frecuente. Los SNPs pueden estar presentes en regiones codificantes y provocar un cambio en un aminoácido denominándose “no sinónimos”, estas modificaciones pueden generar un cambio en la estructura cuaternaria de las proteínas (estructura tridimensional) a la que codifican que puede conllevar cambios en las propiedades funcionales de la proteína (Sunyaev S, et al. 2000; Botstein D, et al. 2003). Otro tipo de SNPs son los llamados “sinónimos” (o silenciosos) los cuales no alteran la secuencia de aminoácidos. Sin embargo, se ha descrito que algunos de estos polimorfismos pueden tener consecuencias funcionales por algún tipo de mecanismo aún desconocido (Duan J, et al. 2003). Según su localización en el genoma, los SNPs se clasifican en: iSNP, si están localizados en regiones intrónicas; cSNP, localizados en regiones codificantes (exones); rSNP, localizados en regiones reguladoras; y gSNP, si están localizados en regiones intergenómicas. Los cSNP pueden ser sinónimos (sSNP) o no sinónimos (nsSNP) (Cargill M, et al. 1999). (Fig. 4)

Dependiendo de la región donde se localicen, pueden afectar a la región promotora del gen, influenciando la actividad transcripcional del gen (modulando la unión de factores de transcripción) en el caso de los rSNP; o bien afectar a intrones que modulan la estabilidad de la proteína, como es el caso de los iSNP ( Lin MT, et al. 2003; Betticher DC, et al. 1995).

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Polimorfismo de alelo nulo:

Este polimorfismo consiste en que el alelo minoritario se caracteriza por la ausencia de la función asociada con el gen. Por tanto, el alelo nulo conduce a la ausencia de un determinado fenotipo, en oposición al producido por el alelo silvestre. El fundamento molecular de dicha incapacidad de generar el fenotipo suele ser la ausencia de un producto génico normal, ya sea por deleción entera o parcial del gen o por algún polimorfismo puntual en su secuencia que lo incapacite para desempeñar su función biológica. A nivel fenotípico, la posesión de un alelo nulo en homocigosis es indistinguible de la deleción absoluta del locus en el cromosoma (Griffiths AJF, 2000).

Particularidades de los polimorfismos .-Haplotipos:

Un nivel adicional de variabilidad genética lo constituyen los haplotipos, los cuales consisten en posiciones polimórficas presentes en una misma región genómica y que son consideradas de forma conjunta. Estos haplotipos son de gran utilidad, ya que proporcionan información acerca de la recombinación, cuando se produce el intercambio físico del ADN durante la meiosis. Además permiten encontrar asociaciones estadísticas entre los genotipos de dos SNPs en el genoma, conocido como desequilibrio de ligamiento (una propiedad de los estudios de asociación entre el genoma humano). Este desequilibrio de ligamiento puede ser entendido como una co-segregación de dos posiciones polimórficas de forma que el conocimiento del genotipo en un SNP puede predecir el genotipo del otro SNP si la asociación (desequilibrio de ligamiento) es alta entre estos dos polimorfismos (Crawford DC, et al. 2005).

Consecuencias fenotípicas de los polimorfismos

La gran mayoría de los polimorfismos tienen efectos fenotípicos muy poco evidentes o incluso nulos. Sin embargo, algunos de estos, sobre todo del tipo SNP, pueden explicar la diferente susceptibilidad interindividual a la aparición de la enfermedad o las diferencias de respuesta a fármacos. De este modo estas variantes genéticas pueden condicionar la estabilidad del ARNm, la cantidad de proteína expresada y la secuencia de aminoácidos; considerándose la categoría más importante dentro de los cambios genéticos que influyen en la susceptibilidad a enfermedades comunes. Nueve de las diez principales causas de muerte tienen un componente genético y mayoritariamente este componente se debe a los SNPs (Gisbert Calabuig JA, et al. 2005). (Fig 5)

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Uno de los aspectos más importantes de los SNPs es su capacidad para influir en el comportamiento metabólico de las enzimas frente a xenobióticos (fármacos o tóxicos). Su estudio y conocimiento previo nos permite conocer las posibles consecuencias de un xenobiótico incluso actuar previamente para impedir la aparición de problemas o intoxicaciones (Cariaso M, et al. 2012).

Hemos de considerar los polimorfismos genéticos como un factor capaz de predecir las diferencias inter-individuales en la susceptibilidad a la enfermedad clínica. En particular, nos referimos a los polimorfismos que afectan a los enzimas de:

- Metabolismo de xenobióticos/cancerígenos (Clapper ML, 2000).
- Capacidad de reparación del ADN.
- Genes que controlan el crecimiento o la proliferación celular.

Las variaciones en el metabolismo de xenobióticos/carcinógeno han sido ampliamente investigadas y han demostrado claramente ser un importante factor determinante en la susceptibilidad individual de cáncer. Tales polimorfismos en enzimas que metabolizan xenobióticos son hereditarios, de manera que la aplicación moderna de fenotipificación metabólica y métodos de genotipificación de los estudios epidemiológicos ha proporcionado nuevos conocimientos sobre dichas interacciones gen-ambientales ( Au WW, 2001).

La afectación en la capacidad de reparación del ADN se ha asociado recientemente con una mayor susceptibilidad a numerosos tipos de cáncer; como los de piel, cerebro, pulmón, estómago, mama, vejiga, cabeza/cuello, y el colon (Quiñones L, et al. 1999). Cabe destacar que a pesar de la alta prevalencia poblacional para algunos de estos polimorfismos genéticos estos no confieren un alto riesgo individual de cáncer, por los que muchos tienen baja penetrancia (Kadlubar FF, 1994).

1.4 FACTORES MEDIOAMBIENTALES EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER

En realidad la herencia y el ambiente son los extremos de un espectro en cuyo centro se sitúan las causas de la mayor parte de las neoplasias encontradas en el hombre (Weisburguer JH, 1990). Por tanto, en la etiología de los linfomas existen unos Factores Genéticos , en el que se incluye la herencia, y una serie de Factores Medioambientales como un conjunto de posibles causas externas desencadenantes de los procesos neoplásicos. No obstante, esta división de factores no excluye una interrelación entre ambos para la génesis del cáncer, porque en ocasiones es un factor genético en asociación con un factor ambiental el causante del proceso tumoral, es por ello que debemos incluir otra factor más que sería la Interacción gen–ambiente (Wogan GN, et al. 2004 ).

La primera referencia sobre la asociación entre la exposición a una sustancia y el desarrollo del cáncer data del año 1775 y fue escrita por el cirujano inglés Percival Pott (Pott P, 1993 ); el cual describe en sus observaciones:

“A menudo, cuando llegan a la adolescencia, los deshollinadores que iniciaron su actividad durante los primeros años de su vida, muestran un cáncer cutáneo sobre los pliegues del escroto, porque allí se recoge y deposita el hollín”

Es tal la repercusión de los factores medioambientales en nuestra salud que se ha estimado que en los países industrializados un 20 % de la incidencia total de enfermedades puede atribuirse a factores medioambientales (Smith KR, et al. 1999); y un 80% de la génesis de los diferentes tipos de cánceres es debida a este tipo de causa.

En realidad existen numerosos factores medioambientales capaces de provocar o de facilitar el desarrollo del cáncer; algunos de estos existen de forma natural en el ambiente, tales como algunas radiaciones, microorganismos, sustancias químicas naturales producidas por organismos vivos, minerales como el asbesto o la radioactividad natural. Otros han sido producidos o incrementados por el impacto de las actividades del hombre sobre el ambiente: sustancias químicas artificiales, aditivos o pesticidas residuales en las comidas, drogas de abuso y medicamentos. El gran auge en los últimos años del desarrollo industrial ha ocasionado la aparición repentina en el curso evolutivo del ser humano de compuestos químicos con potencial tóxico o cancerígeno para los cuales el ser humano no cuenta con una maquinaria metabólica de detoxificación del todo eficiente. Algunas de estas sustancias serían los hidrocarburos aromáticos policíclicos, pesticidas organoclorados y organofosforados, piretroides, fármacos policlorinados bifenílicos y dioxinas, entre otros (Valavanidis A, et al 2006),. Este hecho puede explicar, en parte, la asociación entre el grado de desarrollo de un país y la mayor incidencia de ciertas enfermedades como el cáncer.

La exposición puede ocurrir exógenamente cuando estos agentes están presentes en los alimentos, el aire o el agua; y también endógenamente cuando se trata de productos del metabolismo o estados fisiopatológicos en estados de enfermedad como inflamación o situaciones que generen un desequilibrio en el estado redox del individuo (Valavanidis A, et al 2006).

1.4.1 Sustancias químicas con poder carcinogénico.

La denominación de las sustancias químicas con potencial carcinogénico se realiza en función de diferentes criterios. Las sustancias que no requieren activación se llaman carcinógenos primarios ó de acción directa, las sustancias que requieren activación metabólica se llaman procarcinógenos, las intermedias se llaman carcinógenos próximos y aquellas que son responsables finales del efecto se llaman carcinógenos finales. Los carcinógenos químicos pueden ocasionar dos tipos de daño en el ADN: genotóxicos (iniciador) y no-genotóxicos (promotor), aunque esta diferenciación no es del todo exacta por el hecho de que ciertos químicos, en determinadas dosis, poseen ambas actividades.

Carcinógenos Genotóxicos:

Son sustancias que producen alteraciones en el material genético del huésped. Estos efectos se pueden resumir en mutaciones, formación de aductos y de aberraciones cromosómicas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, la acción carcinógena de estos agentes consiste en un aumento del potencial oxidativo de las células que ocasiona oxidación del ADN y/o formación de uniones covalentes de los agentes o sus metabolitos con las cadenas de ADN, formando lo que se conoce como aductos

. En cualquier caso, en la acción de este tipo de sustancias juega un papel fundamental el metabolismo celular, a través del cual se produce la biotransformación de sustancias en principio inocuas (procarcinógenos o carcinógenos próximos) a compuestos con capacidad genotóxica (carcinógenos finales), que realmente actúan como causantes de daño.

La acción de un agente carcinogénico debe acompañarse, para que ésta sea efectiva, de una descompensación en los mecanismos de reparación de ADN. Este sería el caso de los agentes inorgánicos, como el arsénico, cromo o níquel, que interfieren con enzimas relacionadas con la replicación del ADN alterando su funcionalidad. Esta acción cancerígena puede ser:

a) Directa, si no requieren activación y reaccionan con grupos nucleofílicos en los ácidos nucleicos. Por ejemplo, el gas mostaza o los ácidos nítrico y sulfúrico diluidos en agua.
b) Indirecta, si requieren activación por enzimas. Como por ejemplo los hidrocarburos policíclicos aromáticos (benzopireno, cloruro de vinilo) y las aminas.

Carcinógenos Epigenéticos (no genotóxicos):

Son aquellos compuestos químicos que actúan por mecanismos que no incluyen la modificación directa del ADN sino que alteran la expresión de genes por modificación de los mecanismos de transcripción o traducción, dando lugar finalmente a células genéticamente inestables que pueden generar un tumor. En general, estos compuestos actúan modificando la fisiología normal de órganos y sistemas específicos produciéndose un exceso de estimulación cuyo resultado es una replicación celular intensificada (alteración del ciclo celular con efecto mitogénico). Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones espontáneas y de las probabilidades de alterar el ADN antes de que haya posibilidad de reparación. Normalmente se trata de compuestos exógenos, aunque en determinadas circunstancias también ciertos compuestos endógenos (hormonas) podrían considerarse como carcinógenos epigenéticos. Como ejemplos cabe citar los xenobióticos inmunosupresores, ciertas hormonas y promotores tumorales como el fenobarbital (Jones PA, et al. 2002).

1.4.2 Mecanismos de daño en el ADN

Estos mecanismos se llevan a cabo por un lado mediante la formación de aductos con el ADN; o bien a través la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

- Especies reactivas del oxigeno (ROS):

Es un término utilizado para describir los radicales libres derivados del oxígeno molecular. Estas moléculas reactivas, producidas como subproductos durante el transporte de electrones a través de la membrana mitocondrial en la respiración aeróbica o bien por las enzimas oxidorreductasas y por la oxidación catalizada por metales; tienen el potencial de causar una serie de eventos perjudiciales. La gran reactividad de las ROS se debe a que poseen electrones desapareados que les hace reaccionar con otras moléculas orgánicas, como es el caso del ADN, en procesos de oxido-reducción. Entre estas moléculas podemos citar el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo OH-, que es el más reactivo. También pertenecen a las ROS, el óxido nítrico NO y el acido nitroso HNO2.

Las ROS se generan constantemente y se eliminan de la misma forma en el sistema biológico, manteniendo un equilibrio entre producción y eliminación. Por tanto, en condiciones fisiológicas normales, las células controlan los niveles de ROS al equilibrar su generación con su eliminación por el sistema de balance Redox (Dickinson BC, et al. 2011).

En situaciones de excesivo estrés ambiental por exceso de exposición a contaminantes, los niveles de ROS pueden aumentar dramáticamente. Esto puede generar un daño significativo a las estructuras celulares. Este tipo de situación se conoce estrés oxidativo y, en ella, la presunción de que las ROS desempeñan un papel clave en el desarrollo de cáncer es cada día más clara, especialmente cuando la evidencia muestra que los antioxidantes previenen o retrasan la aparición de algunos tipos de cáncer. Las ROS han demostrado poseer muchas características de carcinógenos debido a su efecto mutagénico, por lo que podrían contribuir a la iniciación de cáncer. En el ADN las ROS pueden producir mutaciones de pares de bases, reordenamientos, deleciones, inserciones siendo el anión OH- especialmente dañino (Epe B, et al. 1988). Así, la producción de ROS que causa daños, está en equilibrio con los mecanismos de reparación del ADN. El problema se genera en situaciones de desequilibrio, cuando los ROS pueden causar cambios de bases de ADN, rotura de las cadenas, inactivación en genes supresores de tumores y/o activación constitutiva de oncogenes (Rao GN, et al. 1993).

- Formación de aductos con el ADN:

La formación de aductos de ADN implica la unión de sustancias químicas mediante enlace covalente al ADN genómico. Cuando entran en contacto con el organismo, pasan a denominarse xenobióticos y pueden ejercer su acción como aductos directamente; o bien tras su metabolización (aductos indirectos) (Yang K, et al. 1998). La siguiente figura (Fig.6), muestra la conversión de un carcinógeno en un aducto de ADN y sus posibles consecuencias.

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Fig.6. Esquema de actuación-metabolismo de los carcinógenos en el organismo.

Fuente: modificado de Devlin T, 2000

Existen numerosos tipos de sustancias químicas que ejercen sus efectos cancerígenos mediante la formación de aductos covalentes con bases del ADN. Entre ellos podemos citar las aminas aromáticas, las nitrosaminas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) (Hemminki K, et al. 2000) (Tabla 5). Todos ellos tienen grupos electrofílicos o grupos que se pueden convertir metabólicamente en electrofílicos como epóxidos o grupos hidroxilo. Además, algunos metales y compuestos organometálicos también forman aductos con el ADN.

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Fuente: Modificado de Hemminki et al. 2000.

El efecto carcinogénico causado es directo, se insertan en la doble hélice por enlaces covalentes, provocan un cambio la estructura y la forma del ADN de manera que dificultan el marco de lectura (Sagi J, et al. 1998). (Fig. 7)

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1.5 EXPOSICION A TOXICOS

La exposición a tóxicos en la población puede llegar a ser uno de los principales factores que pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos. Entre ellos destacan:

1.5.1 Agentes biológicos.- Infecciones:

En numerosas ocasiones las infecciones víricas y, en menor número, las bacterianas, son causantes del posible desarrollo de enfermedades tumorales. Entre las más reseñables se encuentran:

a) Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) - Herpes Virus. La infección conjunta puede ocasionar el Sarcoma de Kaposi. Es un tipo especial de cáncer que afecta al endotelio linfático, causado por una interacción entre el VIH, un sistema inmunitario debilitado y el herpes virus humano 8 (HHV-8) (Hengge UR, et al. 2002). El sarcoma de Kaposi ha estado vinculado a la diseminación del VIH y el HHV-8 a través de la actividad sexual.
b) Virus de Epstein-Barr (VEB). El linfoma de Burkitt, es una forma de linfoma no Hodgkin de muy rápido crecimiento que se asocia con el virus de Epstein-Barr (VEB). El tipo africano del linfoma de Burkitt está estrechamente asociado con el VEB. También está asociado a la enfermedad linfoproliferativa tras el trasplante, así como linfoma de Hodgkin, el linfoma primario del Sistema Nervioso Central (SNC), linfomas en pacientes con VIH y el carcinoma nasofaríngeo (Johannsen E, et al. 1995). La incidencia y manifestaciones clínicas de la infección por el VEB varían dependiendo del grado de inmunocompetencia del individuo.
c) Virus Hepatitis C (VHC). Aunque no se cuenta con pruebas de que el VHC sea un virus oncógeno, puesto que se trata de un virus RNA y no se integra al genoma de los hepatocitos, sólidas evidencias señalan que este virus promueve el desarrollo del hepatocarcinoma mediante la inducción de la actividad necro-inflamatoria y la cirrosis hepáticas (Donato F, et al. 1998).
d) Virus del Papiloma Humano (VPH). Existe relación entre ciertos genotipos del VPH y el cáncer de cuello uterino (Hausen ZH, et al. 1975). Estos virus infectan células del epitelio cervical y producen unas oncoproteinas implicadas en la transformación e inmortalización celular. Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que el VPH es el principal factor etiológico del cáncer cervical.
e) Helicobacter pylori. Se trata de una bacteria relacionada con dos tipos de tumores:

- Cáncer de estómago: distintos estudios demuestran que personas infectadas con esta bacteria tienen hasta cuatro veces más probabilidad de desarrollar este tipo de cáncer (IARC. 1994). Tanto es así, que hoy en día se considera que el desarrollo del adenocarcinoma gástrico es un proceso multifactorial, que en determinados casos se ve favorecido por la infección por H. pylori, junto con otros factores ambientales y genéticos.
- Linfoma de células B del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Se trata de un subgrupo de LNH de bajo grado que se originan en sitios extraganglionares. Se mantienen localizados por largos periodos de tiempo y sólo ocasionalmente se diseminan a otros órganos, aparecen en el curso de alteraciones inflamatorias crónicas como en la infección por Helicobacter pylori. El desarrollo de linfomas tipo MALT se encuentra precedido generalmente por un proceso inflamatorio crónico. Inicialmente el tejido gástrico no contiene tejido linfoide asociado, pero con la inflamación se produce el reclutamiento de linfocitos hacia el sitio de inflamación formando tejido linfoide. Este proceso inflamatorio se considera que es la base para el desarrollo del MALT. La infección crónica por H. pylori en estómago se ha correlacionado con el desarrollo de este tipo de linfomas (Gisbert JP, 1998; Farinha P, et al. 2005). Por otro lado las especies de Helicobacter como el H. heilmannii y el H. felis participan igualmente en la patogénesis de los linfomas gástricos MALT.

1.5.2 Radiaciones:

Las radiaciones son uno de los factores que más cambios provoca en el ADN y por tanto, pueden conducir a la génesis de un tumor. Existen dos tipos de radiaciones: las ionizantes y las no ionizantes. Las radiaciones no ionizantes, están representadas básicamente por radiación ultravioleta, presentan bajo contenido energético y no pueden atravesar la materia orgánica ni generar radicales libres. En cambio, interactúan con el ADN induciendo la formación de dímeros entre dos bases timinas vecinas e interfiriendo así con el proceso normal de replicación. Numerosos estudios relacionan este tipo de radiación con cánceres de piel tipo melanoma (Welsh MM, et al. 2008).

Las radiaciones ionizantes (radiación gamma, rayos X, neutrones y partículas cargadas) poseen en cambio un elevado poder energético y logran atravesar la materia orgánica viva ionizando a su paso átomos y generando radicales libres, siendo por tanto en extremo nocivos para la célula. La inducción de cáncer es el principal efecto tardío provocado por la exposición a la radiación ionizante. En la actualidad se ha adoptado la hipótesis conservadora de que cualquier dosis de radiación ionizante es capaz de inducir cáncer en las personas a ella expuestas (Yoon M, et al. 2010). De este modo son responsables de provocar entre otros:

-Epitelioma espino-celular cutáneo.
-Osteosarcomas: Por incorporación de radionúclidos con tropismo óseo, con dosis acumuladas en esqueleto superiores a 8 Gy.
-Leucemia: Es el cáncer radio-inducido más común. Es la patología estocástica más frecuente entre las víctimas de explosiones nucleares y exposiciones profesionales (Wogan GN, et al. 2004). Todas las formas de leucemia pueden ser radio inducidas salvo la leucemia linfática crónica.

1.5.3 Sustancias Químicas:

La exposición a carcinógenos ambientales químicos puede ocurrir en el lugar de trabajo, en el hogar, así como a través de los productos de consumo, tratamientos médicos, y estilos de vida. Existe evidencia de que la exposición a altos niveles de ciertas sustancias químicas está relacionada con el desarrollo de cáncer. Cada vez más pruebas científicas muestran que la exposición a bajos niveles de sustancias químicas en el medio ambiente en general contribuye al desarrollo de cáncer. Se estima que los factores ambientales como el humo del tabaco, la nutrición, la vida sedentaria y la exposición a carcinógenos ambientales son responsables de 75-80% de los casos de cáncer. Actualmente hay más de 6 millones de sustancias químicas cancerígenas, de las que 500.000 se utilizan en procesos de fabricación. Son numerosas las sustancias que pueden ocasionar daño en el ADN y por tanto desencadenen un proceso tumoral. De hecho existe una regulación europea que clasifica las sustancias químicas en función de su potencial carcinógeno (IARC-OMS, 1988). Las fuentes de muchos contaminantes ambientales, conocidos como carcinógenos potenciales, son muy variadas. Entre ellas destacan:

- Pesticidas: utilizados en la agricultura, la industria, el hogar y jardín, usados como desinfectantes, plaguicidas o conservantes de la madera.
- Productos químicos industriales, residuos y subproductos residuales de las instalaciones mineras, operaciones de fundición, fabricación de productos químicos y plantas de procesamiento, plantas petroquímicas e instalaciones de desechos médicos y municipales.
- Productos químicos en productos de consumo, incluyendo materiales de construcción, muebles y materiales de envasado de alimentos y cosméticos.
- Contaminación de las plantas eléctricas de carbón, gases de escape de automóviles y otras fuentes.
Existen diferentes clasificaciones de carcinógenos químicos: en función de su estructura química, de su mecanismo de acción, del efecto biológico sobre el ADN de los distintos grupos químicos que los componen o en función del tipo de actividades humanas en que se generan o manipulan. Estas clasificaciones son realizadas por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), que forma parte de la Organización Mundial de la Salud o la Agencia de Protección Ambiental (Gray J, et al. 2009). En ella, cuando una sustancia ha sido clasificada como un carcinógeno, no significa que la exposición inmediata a la sustancia va a provocar desarrollo de cáncer. De la misma manera, una clasificación inicial de carcinogenicidad "probable" o "posible" indica que se sigue estudiando como sustancia causante de cáncer.

Los carcinógenos químicos se clasifican en función de su modo de acción en (Monographs WHO-IARC ,1988):

- Análogos de bases
- Agentes que reaccionan con el ADN
- Agentes hidroxilantes o desaminantes de las bases nitrogenadas.
- Agentes alquilantes.
- Agentes intercalantes que se introducen en la doble hélice del ADN, entre pares de bases consecutivas.

Análogos de bases:

Son moléculas químicas de estructura muy parecida a las bases nitrogenadas que conforman el ADN, de tal forma que son isómeros de las bases púricas o pirimidínicas. Se diferencian sólo en la posición de un grupo funcional (=tautómeros) (Delgado Cirilo A, et al. 2006). Una vez que se incorporan a la cadena de ADN, tienen propiedades de emparejamiento distintas de aquellas a las que han sustituido, de este modo pueden provocar mutaciones por incorporación incorrecta de nucleótidos durante la replicación. Un análogo de la base timina es el 5-bromouracilo (5-BU), que se incorpora en la cadena y puede reemplazar a ésta. Contiene bromo en la posición del carbono 5 en lugar del grupo CH3. La estructura normal (forma ceto) del 5-BU empareja con la adenina; sin embargo, el 5-BU puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina. Ésta última en otra replicación se apareará con su correspondiente citosina. Por lo tanto, habrá producido una transición de AT a GC.

Agentes que reaccionan con el ADN:

Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN ocasionando cambios químicos directos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Se dividen en:

- Agentes hidroxilantes o desaminantes: Son agentes que actúan mediante reacciones químicas con las bases nitrogenadas causando errores en el emparejamiento. O bien labilizan las bases, de modo que éstas espontáneamente se modifican químicamente con gran frecuencia. Pertenece a este grupo el ácido nitroso.
- Agentes alquilantes: Introducen radicales alquílicos en una cadena (los alquilantes mono-funcionales) o en las dos cadenas (los bi-funcionales) del ADN produciendo efectos mutagénicos. Algunos agentes alquilantes empleados en terapia son las mostazas nitrogenadas y sulfuradas, como por ejemplo
- bis-(2-cloroetil)-sulfuro: Cl-CH2-CH2-S-CH2-CH2-Cl
- etil-etano-sulfonato (EES): CH3-CH2-SO2-O-CH2-CH3
- etil-metano-sulfonato (EMS): CH3-SO2-O-CH2-CH3
- nitrosoguanidina (NTG): CH3N(NO)C(=NH)NHNO2 Todos estos agentes, excepto la NTG, actúan tanto in vivo como in vitro (Villanueva JR, 2002).

Agentes intercalantes :

Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por desplazamiento del marco de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina. Sustancias como el formaldehido, acetaldehído y acroleína que han sido detectadas en el humo del tabaco y de los automóviles también actúan como agentes intercalantes (Monographs WHO-IARC ,1988)

1.6 CARCINÓGENOS OCUPACIONALES

La proporción exacta de casos de cáncer atribuibles a la exposición ocupacional no es fácil de determinar debido a que el conocimiento sobre la magnitud, duración y distribución de las exposiciones a carcinógenos específicos en la población es limitado. Sin embargo, es de esperar que la fracción de cánceres humanos atribuibles a una categoría particular de agente etiológico varíe entre regiones y a lo largo del tiempo. Se estima en la actualidad que las exposiciones ocupacionales son responsables del 1 al 20% de los casos de cáncer. Hay que resaltar que una gran proporción de carcinógenos conocidos se encuentran en ambientes de trabajo. Como en principio, las exposiciones ocupacionales pueden ser reguladas, minimizadas o eliminadas fácilmente, los carcinógenos ocupacionales son muy importantes en términos de salud pública por el potencial de prevención que tienen. La repercusión a nivel de salud es tal que las Agencias Internacionales para Investigación sobre el Cáncer (IARC, OMS) han elaborado numerosas monografías en cuanto al riesgo carcinogénico de sustancias químicas, mezclas complejas y procesos industriales (IARC-OMS, 1988). Dichas monografías incluyen revisiones científicas detalladas de la información epidemiológica y datos experimentales disponibles. De las muchas sustancias que se han encontrado en ambientes laborales y que se han identificado como causantes de procesos cancerosos, destacan:

1.6.1 Arsénico y derivados

1.6.2 Asbestos

1.6.3 Oxido de Etileno

1.6.4 Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos

1.6.5 Aminas Aromáticas

1.6.1 Arsénico y derivados:

El arsénico es un elemento traza natural que se encuentra en el medio ambiente y abunda en el suelo como mineral.

- Utilidad y exposición: El mayor uso actual del arsénico se encuentra en la fabricación de plaguicidas y pesticidas (AETOX, 1996):

El trióxido de arsénico (AS2O3) se usa como desparasitario en el ganado.

El arsenito cálcico es usado como germinicida para combatir los moluscos (caracoles) en algunos cultivos, también es usado para eliminar el gorgojo en muchas plantas.

El arsenito sódico es un buen acaricida y combate la escoriosis de la vid durante el invierno.

Se ha utilizado arseniato de plomo para el tratamiento de las viñas y combatir los gusanos de los árboles frutales (manzano, etc.). Aunque existen muchas aplicaciones que vamos a comentar, el arsénico se usa también como pigmento de color verde.

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Detalles

Páginas
183
Año
2014
ISBN (Ebook)
9783668077348
ISBN (Libro)
9783668077355
Tamaño de fichero
3.3 MB
Idioma
Español
No. de catálogo
v309408
Instituto / Universidad
University of Murcia
Calificación
Cum Laude
Etiqueta
Biologia Molecular Contaminación Ambiental Susceptibilidad genética Linfomas de celulas B

Autor

Anterior

Título: Estudio Múltiple de Polimorfismos Genéticos en pacientes de Linfomas de Células B Maduras