Antikarzinogene Effekte von konjugierten Linolsäuren

INHALTSVERZEICHNIS

ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS

1 Einleitung

2 Aufbau und Klassifizierung von Fettsäuren

3 Konjugierte Linolsäuren (CLA)
3.1 Struktur und Synthese von CLA
3.2 CLA in der menschlichen Ernährung
3.2.1 CLA-Gehalte in Lebensmitteln
3.2.2 Aufnahme von CLA
3.2.3 Physiologische Eigenschaften von CLA
3.2.4 Biologisch aktive Isomere

4 Krebs
4.1 Definition und Epidemiologie
4.2 Pathogenese
4.3 Krebs und Ernährung: ein multifaktorieller Zusammenhang
4.3.1 Karzinogene Faktoren
4.3.2 Cokarzinogene Faktoren
4.3.3 Antikarzinogene Faktoren

5 Antikarzinogene Effekte von CLA
5.1 In vitro Studien
5.2 In vivo Studien an Tieren
5.3 In vivo Studien an Menschen

6 Inhibition der Karzinogenese durch CLA: Potentielle Mechanismen

7 Fazit

8 Zusammenfassung

9 Literatur

ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS

Abb. 1: Chemische Struktur von Linolsäure und CLA (cis -9, trans -11-/ trans -10, cis -12- C18:2)

Abb. 2: Gehalte von cis -9, trans -11-C18:2 in verschiedenen Lebensmittelgruppen bezogen auf Fett

Abb. 3: Ernährung und Krebs: Tumorbildung

Tab.1: Verhütbarer Anteil an Krebserkrankungen für die fünf häufigsten Krebslokalisationen und prozentuale Häufigkeit dieser Tumore bei Männern und Frauen in Deutschland

1 Einleitung

Mitte der 80er Jahre wurde von PARIZA und HARGRAVES (1985) in gegrilltem Hack­fleisch eine Substanz entdeckt, die eine mutationshemmmende Aktivität auf­wies. Die aktiven Moleküle wurden später als konjugierte Linolsäuren (eng.: conjugated linoleic acid, CLA), einer Mischung aus positionellen und geometrischen Isomeren der Linolsäure, identifiziert.

Verschiedene Studien haben mittlerweile gezeigt, dass CLA Atherosklerose (LEE et al. 1994), Körperzusammensetzung (PARK et al. 1997) und Immunfunktion positiv beeinflussen (COOK et al. 1993). Außerdem sind CLA in der Lage auf die Karzi­no­genese einzuwirken.

Krebs gehört zu den häufigsten Krankheiten in den westlichen Industrienationen (LEVI et al. 1999; QUINN 2003). Seit längerem schon ist bekannt, dass Risiko­faktoren wie Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und frühzeitige Athero­sklerose durch die Ernährung beeinflusst werden. Auch bei Krebs scheint eine ausgewogene Ernährung die Prävention und Therapie zu unterstützen (KROKE und BOEING 1997). Es besteht daher ein zunehmendes Interesse an Nahrungs­be­standteilen, die protektive physiologische Wirkungen besitzen.

HA et al. (1987) konnten erstmals eine antikarzinogene Wirkung der konjugierten Linolsäuren feststellen. Seitdem sind CLA für die Krebsprävention stetig bedeutsa­mer geworden.

In der vorliegenden Arbeit werden in vitro Befunde, Tierstudien sowie Studien an humanen Krebszellkulturen und an Menschen vorgestellt und interpretiert. Die Ergebnisse sollen einen Überblick über das antikarzinogene Potential der CLA verschaffen.

2 Aufbau und Klassifizierung von Fettsäuren

Fettsäuren, zu denen CLA gehören, stellen eine Komponente der Lipide dar. Es han­delt sich um organische Säuren (Carbonsäuren) mit einer meist langen, unver­zweigten Kohlenwasserstoffkette. Anzahl der C-Atome sowie Sättigungsgrad mit H-Ionen stellen die Hauptcharakteristika dar (MENGEL 1994).

Fettsäuren können Doppelbindungen enthalten (=ungesättigte Fettsäuren), die in cis -Konfiguration vorliegen und dem ansonsten gestreckten Molekül einen „Knick“ verleihen. Die natürlich vorkommenden Fettsäuren sind, bis auf einige Ausnahmen, cis -Isomere. Bei der Hydrierung und bei allgemein intensiver thermischer Belastung können Umlagerungen dieser Doppelbindungen auftreten, die zur trans -Konfiguration führen.

Die Nomenklatur der Fettsäuren geht vom höchst oxidierten Kohlenstoffatom aus, so dass das C-Atom der Carboxylgruppe mit 1 bezeichnet wird. Die Beschreibung einer Fettsäure enthält die Anzahl der vorhandenen C-Atome, die Anzahl der Doppel­bindungen sowie deren Lage. Die Bezeichnung „omega (ω)“ (oder „n“) gibt die Stelle der ersten Doppelbindung vom Methylende aus betrachtet, delta (Δ) die Stelle der ersten Dop­pel­bindung vom Carboxylende aus betrachtet im Molekül an. Die Schreib­weise der Linolsäure, die aus 18-C-Atomen mit zwei Doppelbindungen an C9 und C12 besteht, lautet: Linol­säure (18:2; 9,12, ω-6).

Tierische Organismen sind in der Lage Fettsäuren selbst zu synthetisieren, können jedoch Doppelbindungen hinter C9 nicht mehr einfügen. Langkettige, mehrfach unge­sättigte Fettsäuren sind daher essentiell und müssen mit der Nahrung zugeführt werden. Essentielle Fettsäuren sind Linol- und Linolensäure (18:3, 9,12,15, ω-3) (BIESALSKI und GRIMM 2002).

3 Konjugierte Linolsäuren (CLA)

3.1 Struktur und Synthese von CLA

Der Begriff CLA beschreibt eine Mischung aus geometrischen und Positions-Iso­meren der Linolsäure (cis -9, cis -12-Octadecadienssäure, siehe Abb. 1). Diese Iso­mere besitzen jeweils zwei Doppelbindungen, die sich an unterschiedlichen Posi­tionen im Molekül befinden. FRITSCHE et al. (1999) identifizierten, neben den cis,cis und trans,trans Isomeren, folgende Verbindungen als Hauptisomere: trans -8, cis -10-C18:2, cis -9, trans -11-C18:2, trans -10, cis -12-C18:2 und cis -11, trans -13-C18:2.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.1 : Chemische Struktur von Linolsäure und CLA (cis-9,trans-11-/trans-10,cis-12-C18:2). Quelle: GNÄDIG 2002

Die Synthese der CLA erfolgt während der bakteriellen Fermentation im Pansen von Wiederkäuern. Der erste Schritt stellt die Isomerisierung der Linolsäure (cis -9, cis -12-C18:2) zu dem Hauptisomer cis -9, trans -11-Octadecadiensäure, auch „Rumenic Acid“ genannt, dar. Katalysiert wird dieser Vorgang laut KEPLER et al. (1966) durch eine membrangebundene Isomerase des anaeroben Pansenbakteriums Butyrivibrio fibrisolvens. Anschließend werden die Intermediate in ein Gemisch, welches haupt­sächlich aus trans -Vaccensäure (trans -11C18:1) und Elaidinsäure (trans -9-C18:1) besteht, umgewandelt. Der letzte Schritt der Verstoffwechselung ist die Reduktion von trans -Vaccensäure zu Stearinsäure (C18:0). Dies scheint der ge­schwin­dig­keits­limitierende Schritt zu sein (KEMP et al. 1975) und es kommt daher laut den Autoren zu einer Ansammlung der Intermediate Rumenic Acid und trans -Vaccensäure, welche ins Interstinum und das Gewebe absorbiert werden.

CLA können auch im Fett- und Brustgewebe laktierender Kühe unter Einfluss der ∆-9-Desaturase aus trans -Vaccensäure entstehen (GRIINARI et al. 2000). Die endogene Synthese im Brustgewebe scheint ein wichtiger Schritt zu sein, da nach GRIINARI et al. (2000) mehr als 60% der CLA im Milchfett der laktierenden Kuh über diesen Weg gebildet werden.

Daneben ist die Bildung von CLA ebenfalls über Oxidationsprozesse von Linolsäure durch freie Radikale in Anwesenheit von Proteinen und Singulettsauerstoff möglich (GUYAN et al.1990). Die Menge der so gebildeten CLA-Isomere ist jedoch sehr gering.

3.2 CLA in der menschlichen Ernährung

3.2.1 CLA-Gehalte in Lebensmitteln

Der Anteil von CLA, insbesondere des Hauptisomers cis -9, trans -11-C18:2, wurde von FRITSCHE und STEINHART (1998 b) in verschiedenen Lebensmitteln, die in Deutschland üblicherweise konsumiert werden, ermittelt. Die Autoren legen den Focus auf die Rumenic Acid, da dieses Isomer über 80% der gesamten CLA in den Lebensmitteln repräsentiert.

Milchprodukte:

Als Folge der Synthese der CLA in Wiederkäuern, stellen Milch- und Molke­rei­pro­dukte aus Kuhmilch die Hauptaufnahmequellen dar. Der Gehalt schwankt je­doch in weiten Grenzen und ist z.B. in altem Emmentaler-Käse (1,70% bezogen auf alle Fettsäure-Methylester) circa dreimal so hoch wie in Kondensmilch (0,63%). Grün­­de für diese Schwankungen sind nach Ansicht der Autoren die schon unter­schiedlichen Gehalte im Rohmaterial welche durch Rinderrasse, Fütterung sowie Herstellungs- und Verarbeitungsverfahren (erhitzen, pasteurisieren, reifen, lagern etc.) beeinflusst werden.

Fleischprodukte:

Konjugierte Linolsäuren sind vorwiegend im Fleisch von Wiederkäuern enthalten (z.B. 1,20 % in Lamm) und nur in geringen Mengen im Fleisch von Nicht-Wieder­käu­ern (z.B. 0,12% in Schweinefilet). Auch die Bak­terien­flora der Nicht-Wiederkäuer ist laut FRITSCHE und STEINHART (1998 b) in der Lage CLA zu synthetisieren, jedoch in we­sen­tlich ge­ring­eren Mengen.

Im Gegensatz zu Milchprodukten ist der CLA-Gehalt in verarbeiteten Fleisch­produkten genauso hoch wie im Rohmaterial, weder Verarbeitungsart noch -tem­pe­­­ra­­­tur haben einen wesentlichen Einfluss auf diese Werte.

Fisch:

CLA-Gehalte in Fisch sind im Vergleich zu Milch- und Fleischprodukten verschwin­dend gering (z.B. 0,09 % in Karpfen). Wie die Bildung der konjugierten Linolsäuren in marinen Spezies von statten geht ist nicht bekannt.

Öle und Margarinen:

FRITSCHE und STEINHART (1998 b) untersuchten außerdem raffinierte und nicht-raffinerte Öle wie Walnuss-, Oliven-, Sonnenblumen-, Kokos- oder Erdnussöl und Mar­­garinen (Diät-, Sonnenblumen-, Halbfett- und Pflanzenmargarinen). CLA-Anteile waren in diesen Lebensmitteln nicht nachzuweisen (CLA < 0,01%).

Industriell hergestellte Lebensmittel (Processed Foods)

Industriell hergestellte Lebensmittel (Schokolade, Gebäck, Kuchen, Knabberwaren) enthalten sehr geringe Gehalte an konjugierten Linolsäuren (zwischen 0,09% (Nuss-Nougat-Creme) und 0,55% (Blätterteig)). CLA stammen bei diesen Produkten vorwie­gend aus enthaltenem Milchfett. Abb. 2 zeigt die CLA-Gehalte ausgewählter Lebens­mittel.Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2 : Gehalte von cis-9,trans-11-C18:2 in verschiedenen Lebensmittelgruppen bezogen auf Fett.

Quelle: FRITSCHE und STEINHART 1998 b

3.2.2 Aufnahme von CLA

Mit Hilfe der ermittelten Gehalte von CLA in Lebensmitteln und einer Evaluation der Höhe der täglichen Aufnahme dieser Lebensmittel, schätzen FRITSCHE und STEIN­HART (1998 b) die CLA-Aufnahme in Deutschland auf 0,35 g/Tag für Frauen und 0,44 g/Tag für Männer. Für die USA veranschlagen RITZENTHALER et al. (2001) einen Wert von 0,15 g/Tag für Frauen und 0,21 g/Tag für Männer. HERBEL et al. (1998) schätzen die durchschnittliche Aufnahme von CLA in den USA auf 0,14 g/Tag.

Angaben zum Bedarf sowie Zufuhrempfehlungen sind noch nicht bekannt.

3.2.3 Physiologische Eigenschaften von CLA

CLA werden aufgrund einer Vielzahl von Studien die Fähigkeit zur Vorbeugung koro­na­rer Herzkrankheiten, Verbesserung der Immunfunktion bzw. positiven Änderung des Muskel-/Fett-Verhältnisses zugesprochen. Im Folgenden sollen diese einzelnen Funk­­tionen kurz dargestellt werden. Die ebenso wichtige antikarzinogene Eigen­schaft der CLA wird in Kapitel 5 ausführlich dargestellt.

CLA und Atherosklerose

Plasmalipide, Lipoproteine sowie oxidiertes LDL stellen Risikofaktoren bei der Patho­genese der Atherosklerose dar. Die antiatherogene Wirkung der CLA konnte in ver­schie­denen Tierversuchen gezeigt werden. LEE et al. (1994) verabreichten Kanin­chen CLA- supplementiertes Futter (0,5 g CLA/Tag) über 22 Wochen: Plasma­tri­gylceride, LDL-Cholesterin sowie der LDL/HDL-Quotient sanken signifikant. Eben­falls sank die Zahl der Lipidablagerungen in der Aorta.

NICOLOSI et al. (1997) erreichten bei Hamstern mit einem CLA-Zusatz (0,06%, 0,11% und 1,1% Isomerengemisch in der Gesamtnahrung) ebenfalls eine signi­fi­kante Sen­kung des Gesamt- und LDL-Cholesterins sowie des Triglycerid-Spiegels.

Eine signifikante Verminderung der Fettstreifen („fatty streak“)-Bildung in den Aorten wurde von den Autoren nicht nachgewiesen. Fettstreifen entwickeln sich mit fortge­schrittener Atherosklerose in den Gefäßwänden.

MUNDAY et al. (1999) beobachteten in ihrem Versuch mit Mäusen eine signifikant fördernde Wirkung von CLA auf die Atherogenese. Da Mäuse sich im Lipid­meta­bo­lismus von Menschen unterscheiden, ist die Relevanz dieser Ergebnisse in Bezug auf die Atherogenese des Menschen fraglich (KRAFT und JAHREIS 2001).

Antiatherogene Effekte der konjugierten Linolsäuren erklären WHIGHAM et al. (2000) durch den verminderten Cholesterinspiegel in der Leber und durch die verminderte Cholesterinsekretion aus der Leber sowie durch die Fähigkeit der CLA die Throm­boxan­produktion und die Plättchenaggregation zu hemmen.

CLA und Immunfunktion

Einige Studien zeigen, dass CLA vor Kachexie (Wachstumsunterdrückung, Gewich­ts­verlust, allg. Kräfteverfall) schützen können. COOK et al. (1993) induzierten eine katabole Stoffwechsellage bei Küken durch Gabe eines Endotoxins (LPS, Lipopoly­saccharid). Die mit CLA gefütterten Tiere (0,5% CLA im Futter) zeigten eine signifi­kant geringe Wachstumssuppression als Kontrolltiere. Darüber hinaus wurde eine durch LPS ausgelöste Anorexie (Appetitlosigkeit) vermindert.

YANG et al. (2000) stellten an Mäusen die genetisch bedingt an Gewichtsverlust lit­ten fest, dass eine Supplementation mit CLA den Gewichtsverlust verlangsamte. In verschiedenen Geweben (Milz, Luftröhre, Knochen) und im Serum konnte eine redu­zierte Synthese von PGE2 (Prostaglandin E2: entzündungsfördernd, aggre­gatorisch, vasokonstriktiv) durch WHIGHAM et al. (2000) nachgewiesen werden.

In einer Humanstudie wurde der Einfluss von CLA auf Parameter des Immunstatus (Zahl der Leukozyten, Granulozyten, Monozyten, weißen Blutzellen, Lymphozyten so­­wie Lymphozyten-Vermehrung) überprüft: Veränderungen der getesteten Parame­ter konnten nicht festgestellt werden (KELLEY et al. 2000).

CLA und Körperzusammensetzung

In verschiedenen Versuchen mit Schweinen und Mäusen (PARK et al. 1997; WEST et al. 1998; OSTROWSKA et al. 1999) zeigten CLA die Fähigkeit den Körperfettanteil zu vermindern und den Anteil der fettfreien Masse zu erhöhen. Mäuse sprachen stark auf eine CLA-Supplementation an und zeigten einen Fettverlust von 57 bis 60% und eine Zunahme der Lean Body Mass um 5 bis 14% (PARK et al. 1997).

BLANKSON et al. (2000) stellten bei adipösen Probanden eine signifikante Vermin­derung der Körperfettmasse fest (bei einer CLA-Dosis von >3,4 g/Tag über 12 Wochen).

ZAMBELL et al. (2000) sowie MEDINA et al. (2000) konnten in ihren Unter­su­chun­gen an gesunden Frauen keinen Einfluss auf die Körper­zusammensetzung durch CLA feststellen.

Weitere physiologische Eigenschaften von CLA

Neben den oben beschriebenen Eigenschaften werden CLA auch eine anti­throm­bo­tische (TRUITT et al. 1999), antidiabetogene (HOUSEKNECHT et al.1998) sowie anti­­allergene (SUGANO et al. 1998) Wirkung zugesprochen. Darüber hinaus sollen CLA auch zu einer Erhöhung der Knochen- und Knorpelmasse beitragen (WATKINS und SEIFERT 2000).

3.2.4 Biologisch aktive Isomere

Über das bzw. die aktiven Isomere ist derzeit noch wenig bekannt. Augenblicklich wird den Isomeren cis -9, trans -11- und trans -10, cis -12-C18:2 die höchste biologische Ak­ti­­vi­tät zugesprochen (KRAFT und JAHREIS 2001; RICKERT und STEINHART 2001). Nach Ansicht der Autoren ist es noch nicht möglich ein einzelnes Isomer für eine bestimmte physiologische Funktion verantwortlich machen zu können.

4 Krebs

4.1 Definition und Epidemiologie

Der Begriff Krebs ist eine allgemeine Bezeichnung für eine bösartige Geschwulst (Tumor) im Körper. Der Begriff Bösartigkeit hängt mit der Auswirkung des Tumors auf den Körper zusammen. Entscheidend ist dabei Ausbreitungsart, Wachstums­ge­schwin­digkeit und die Bildung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) (GRUND­MANN 1992).

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