Orale Applikation von erfolgversprechenden Pflanzenwirkstoffen (sekundären Pflanzenstoffen) zur Krebsbehandlung/- prävention bei Kleintieren

Inhaltsverzeichnis

1. Vorwort

2. Einleitung
2.1. Krebs bei Kleintieren
2.2. Sekundäre Pflanzenstoffe
2.3. Erwünschte/Geeignete Charakteristika
von chemopräventiven Wirkstoffen

3. Quercetin
3.1. Absorption und Bioverfügbarkeit
3.2. Anti-Krebs-Wirkung

4. Resveratrol
4.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
4.2. Anti-Krebs-Wirkung

5. Curcumin
5.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
5.2. Anti-Krebs-Wirkung

6. Kreuzblütengewächse
6.1. Anti-Krebs-Wirkung bei Non-Hodgkin-Lymphom
6.2. Anti-Krebs-Wirkung bei Brustkrebs

7. Indol-3-Carbinol (I3C)
7.1. Anti-Krebs-Wirkung

8. Äpfel/Apfelextrakt
8.1. Anti-Krebs-Wirkung

9. Beeren/Beerenextrakt

10. Bambusextrakt/Bambusgrasextrakt

11. Graviola (GFE-Graviola Fruit Extract)

12. Trauben-Kern-Extrakt (GSE-Grape Seed Extract)/Traubenpulver
12.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
12.2. Anti-Krebs-Wirkung bei Hautkrebs
12.3. Anti-Krebs-Wirkung bei Brustkrebs

13. Grüntee/Grünteepolyphenole/Epigallocatechingallat/
Polyphenon E
13.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
13.2. Anti-Krebs-Wirkung bei Non-Hodgkin-Lymphom
13.3. Anti-Krebs-Wirkung bei Hautkrebs
13.4. Anti-Krebs-Wirkung bei Brustkrebs

14. Sojabohnen (Isoflavone)
14.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
14.2. Anti-Krebs-Wirkung

15. Genistein/Genistein Combined Polysacharride (GCP)
15.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität
15.2. Anti-Krebs-Wirkung
15.3. Anti-Krebs-Wirkung bei Hundestudien

16. Leinsamen (Lignane)
16.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Ausscheidung
16.2. Anti-Krebs-Wirkung

17. Carotinoide
17.1. Absorption
17.2. Anti-Krebs-Wirkung bei Non-Hodgkin-Lymphom
17.3. Anti-Krebs-Wirkung bei Brustkrebs

18. Phytosterine (Phytosterole)
18.1. Absorption und Bioverfügbarkeit
18.2. Anti-Krebs-Wirkung

19. Schlussfolgerung

20. Literaturverzeichnis

1. Vorwort

Katzen und Hunde machen in Deutschland nur 0,2 % aller Versuchstiere aus, Ratten und Mäuse werden dagegen in 86 % der Fälle eingesetzt [BMVEL, 2008].

Darum möchte ich in dieser Arbeit hauptsächlich Ableitungen von Humanstudien und Tierstudien an Nagern ansprechen, da diese durch vermehrte Forschung zahlreicher vorhanden sind. Für die meisten Krebsarten bei Kleintieren (besonders bei Hunden) lassen sich starke Ähnlichkeiten zum Menschen feststellen [Khanna et al., 2006; Misdorp and Weijer, 1980].

Weiters konzentriere ich mich auf die am häufigsten auftretenden Tumore bei Hund und Katze. Rassenspezifisch häufig vorkommende Krebsarten würden den Rahmen dieser Arbeit sprengen.

Außerdem möchte ich das Hauptaugenmerk auf die bekanntesten und am besten untersuchten chemopräventiven Pflanzenstoffe legen.

Ich versuche durch die vornehmliche Verwendung von in vivo Studien mit oraler Verabreichung von Pflanzenwirkstoffen, dem Titel der Arbeit gerecht zu werden.

2. Einleitung

Die durchschnittliche Lebenserwartung von Kleintieren steigt stetig an und beträgt mittlerweile bei Katzen 15 Jahre und bei Hunden 11,6 Jahre. Diese Entwicklung ist unter anderem dem gewachsenen Bewusstsein für eine gezielte Altersvorsorge zuzuschreiben. Diese beinhaltet eine verbesserte medizinische Versorgung und eine altersgerechte Ernährung (Nährstoffkomplexe, Antioxidantienkomplexe).

Durch Entwicklungen in der Veterinärmedizin, besonders bei Untersuchungsmethoden (Scanner, Echografie) ist das Wissen auf dem Gebiet der Veterinär-Onkologie weit vorangeschritten.

2.1. Krebs bei Kleintieren

Bei Hunden überwiegen die Brusttumore (ca. 50 % malign), gefolgt von Hauttumoren (20-30 % malign) und den Tumoren des Lymphsystems. Bei Katzen finden sich an erster Stelle Lymphsarcoma, gefolgt von Hauttumoren (40-70 % malign) und Brusttumoren (ca. 90 % malign) [Misdorp and Weijer, 1980].

Im Bezug auf Krebsprotektion schätzt man, dass eine Ernährung mit hohem Anteil an sekundären Pflanzenstoffen das Krebsrisiko um 20 % reduzieren kann [Bradford und Awad, 2007].

Hautkrebs:

Die wichtigsten Hautkrebsarten bei Kleintieren sind Mastzellentumore (MCT - Mast Cell Tumor), Basalzellkarzinoma (BCC–Basal Cell Carcinoma) und Plattenepithelkarzinoma (SCC–Squamous Cell Carcinoma). Die bedeutendsten Ursachen für Hautkrebs sind genetische Disposition, UV-Strahlung und ein geschwächtes Immunsystem [Kaur et al., 2009].

Hauttumorpromotion ist in zwei Phasen gegliedert, bekannt als Phase I und Phase II. TPA (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat) wird häufig als Tumorpromotor bei der 2-phasigen Hauttumorgenese verwendet. Orale Verabreichung, anstatt äußerlicher Anwendung von sekundären Pflanzenstoffen hat den Vorteil, die gesamte Hautoberfläche zu schützen. Außerdem entstehen keine Beeinträchtigungen durch Waschen, Transpiration oder Reibung [Gonzáles et al., 2008].

Durch solare UV-Strahlung induzierte Immunreaktionen, wie Erythem, Ödem und Hyperplasie stehen im Verdacht eine entscheidende Rolle in der Hauttumorpromotion zu spielen [Baliga und Katiyar, 2006].

Brustkrebs:

Es existieren einige Ähnlichkeiten zwischen der Brustdrüsenentwicklung bei Nagern und Menschen. In beiden Spezies passiert die Differenzierung von Brustgewebe zur Formung von Läppchen und terminalen Endknospen-Strukturen präpubertär [Limer und Speirs, 2004]. Aufgrund dieser Tatsache könnte man annehmen, dass die Differenzierung von Brustgewebe bei Hund und Katze ebenfalls vorpubertär auftritt.

Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass Nahrungsfaktoren bei Nagetieren und Menschen eine wichtige Rolle in der Ätiologie von Mammatumoren spielen. Ein hoher Fettverbrauch bzw. Fettsucht sind mit einem höheren Risiko verbunden. Der Einfluss von Übergewicht ist vor kurzem auch bei der Hündin nachgewiesen worden [Kessler M, 2005].

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL):

Das bei Hunden vorkommende hochgradige B-Zell Lymphom, das phenotypisch und biologisch ähnlich zu dem beim Menschen am häufigsten vorkommenden malignen Lymphom, dem Non-Hodgkin-Lymphom (auch diffus großzelliges B-Zell-Lymphom genannt) ist, zählt zu den vorwiegend malignen Tumoren bei Hunden (bis zu 25 % aller Krebsarten). Weiters ist NHL der häufigste hämatopoetische Tumor beim Hund [Jamadar-Shroff et al., 2009].

2.2. Sekundäre Pflanzenstoffe

Bis jetzt gibt es mehrere hundert wissenschaftliche Studien, mit Fokus auf die Wirksamkeit von in der Nahrung vorhandenen Komponenten ohne Nährwert und deren Schutz vor degenerativen Erkrankungen, wie Krebs. Diese heterogene Molekülklasse ist generell unter dem Begriff „Sekundäre Pflanzenstoffe“ bekannt und beinhaltet Vitamine (Carotinoide) und Nahrungspolyphenole, wie Flavonoide, Phytoalexine, Phenolsäure-Indole und schwefelreiche Verbindungen [Russo, 2007; Russo et al, 2010]. Mehr als 10.000 sekundäre Pflanzenstoffe wurden benannt und mehr als 6.000 gehören zur Klasse der Flavonoide. Sie sind weitgehend in pflanzlichen Nahrungsmitteln und Getränken (Obst, Gemüse, Tee, Wein, Bier und Schokolade) vorhanden und in vielen Nahrungssupplementen oder Medikamenten mit pflanzlicher Basis. Durch die Vielfältigkeit ihrer physiologischen Funktionen in pflanzlichen Geweben, wie die Regulierung von Enzymen mit Aufgaben im Zellstoffwechsel und in der Abwehr von fremden Stoffen (Strahlung, Viren, Parasiten), werden sekundäre Pflanzenstoffe mit pleiotropen Effekten in Verbindung gebracht. Sekundäre Pflanzenstoffe zogen das Interesse von Wissenschaftern auf sich, seit nachgewiesen wurde, dass ihre biologischen Angriffspunkte in Säugetier-Zellen in den Entzündungsprozessen und in der onkogenen Transformation, wie Änderung der Zellzykluskontrolle, Umgehung der Apoptose, Angiogenese und Metastase liegen. Zusätzlich behaupten viele epidemiologische Studien, dass die tägliche Aufnahme von sekundären Pflanzenstoffen, das Auftreten von mehreren Krebsarten reduzieren kann [D’Incalci et al., 2005; Russo et al., 2010]. Es wurde schon des Öfteren die Diskrepanz zwischen den eingesetzten Konzentrationen von sekundären Pflanzenstoffen bei in vitro Studien (üblicherweise ein Zehntel µM) und bei in vivo Studien (menschliche und tierische Sera), nach Gemüse- und Obst-Aufnahme (üblicherweise unter 1 µM) unterstrichen [Russo, 2007]. Die nur in geringen Konzentrationen gefundenen freien Aglycone bei in vivo Studien, sind auf die spärliche Bioverfügbarkeit und Biotransformation dieser Moleküle zurückzuführen [Manach et al., 2004; Manach et al, 2005]. Tatsächlich werden viele sekundäre Pflanzenstoffe, inklusive Polyphenole, im menschlichen Körper abgebaut und verstoffwechselt. Diese ausgedehnte Gruppe an natürlichen Molekülen repräsentiert eine vielversprechende Klasse als Anti-Krebs-Medikamente, durch ihre verschiedenen Angriffspunkte in Krebszellen, mit limitierter toxischer Wirkung auf normale Zellen. Sekundäre Pflanzenstoffe können ihre therapeutische Wirkung bei Mono-Behandlungen oder in Verbindung mit klassischen chemotherapeutischen Medikamenten (Zytostatika bei Kleintieren: Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid) unter Beweis stellen. Im letzteren Fall kann ein doppelt positiver Effekt erwartet werden: I. Sekundäre Pflanzenstoffe können einen Synergieeffekt mit zytotoxischen Medikamenten entwickeln und dabei ihre Wirksamkeit erhöhen und die toxischen Nebenwirkungen auf normale Zellen verringern; II. Die kombinierte Behandlung kann die Entstehung von Resistenzen verzögern. Trotz ihrer vielfältigen Wirkungsmechanismen wurden nur wenige für klinische Studien herangezogen [Russo et al., 2010].

2.3. Erwünschte/Geeignete Charakteristika von chemopräventiven Wirkstoffen

Die erwünschten und geeigneten Charakteristika von chemopräventiven Wirkstoffen variieren qualitativ und quantitativ, abhängig vom erwarteten therapeutischen Nutzen. Die nachfolgenden Faktoren mögen als bevorzugte allgemeine Eigenschaften angesehen werden:

- Wirksamkeit in der Krebsprävention (entscheidende Eigenschaft)
- Kenntnisse über den Mechanismus der Hemmung. Dieses Charakteristikum ist für die Maximierung der Wirksamkeit und die Minimierung der Toxizität wichtig
- Informationen bezüglich der Wirksamkeit beim Menschen. Informationsbeschaffung von epidemiologischen Studien und von klinischen Beobachtungen, die präventive Wirkungen auf Biomarker, Zwischen-Endpunkte, oder die Ausprägung des Krebses zeigten
- Demonstration der Wirkung anhand von Tierversuchen. Dies ist bei Studien über Mechanismus, Pharmakokinetik, Dosierungen, Biomarker und Toxizität wertvoll
- Ungiftigkeit oder unerwünschte Nebenwirkungen. Das Ausmaß der akzeptablen Toxizität oder Nebenwirkungen hängen vom Risiko ab. Für Personen mit keinem erhöhten Krebsrisiko sind die erlaubte Toxizität und die erlaubten Nebenwirkungen, die noch tragbar sind sehr gering. Für Hochrisiko Personen ist eine höhere Toxizität vorhanden
- Verbindungen, die schon von der FDA (Food and Drug Administration) für die Anwendung am Menschen bewilligt wurden, oder die kurz davor stehen bewilligt zu werden. Diese Kategorie beinhaltet Präparate, die von der FDA schon für andere Zwecke zugelassen wurden. Positive Merkmale dieser Komponenten sind, dass sie substantielle Toxizitäts-Studien durchgemacht haben und die Dosierung für Menschen bekannt ist. Tamoxifen und NSAIDs (Non steroidal anti inflammatory drugs) sind Beispiele solcher Präparate
- Vorkommen des Wirkstoffes in Nahrungsmitteln und Getränken. Epidemiologische Studien können Daten über die voraussichtliche Wirksamkeit, Dosierungen und mögliche Toxizität oder nachteilige Effekte zur Verfügung stellen

[Cancer Research 59, 1999]

3. Quercetin

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.1: [Yang et al., 2001]

Quercetin ist ein Flavonoid, das vor allem in Zwiebeln, Äpfeln und Wein vorkommt und zu den Phytoöstrogenen zählt.

3.1. Absorption und Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Flavonoiden beträgt nur einen Bruchteil der aufgenommenen und anschließend absorbierten Menge, und liegt im Falle von Quercetin bei 20 %. Die Absorption von Quercetin aus Zwiebeln stellte sich als 4-fach höher heraus als bei Äpfeln oder Tee [Marchand, 2002]. Die Absorption von oral verabreichtem Quercetin-Aglykon lag bei 24 %, wohingegen die Absorption von Quercetin-Glykosiden aus Zwiebeln bei 52 % lag, was darauf schließen lässt, dass der Glykosidrest die Absorption verbesserte [Hollman et al., 1995]. Bei einer anderen Studie wurden Schwarztee (49 mg Quercetin) oder gebratene Zwiebel (13 mg Quercetin) an 15 gesunde Menschen verabreicht [De Vries et al., 1998]. Die Absorption von Quercetin aus Tee war nur halb so groß wie bei Zwiebeln. Quercetin, gewonnen aus Äpfeln und purem Quercetin-Rutinosid hatte eine Bioverfügbarkeit von nur 30 % im Vergleich zu Zwiebeln. Im Plasma wurde 0,7 Stunden nach Zwiebelkonsum ein Peak erreicht, 2,5 Stunden nach Apfelkonsum und nach 9 Stunden bei Rutinosid. Die Halbwertszeit der Ausscheidung lag für Äpfel bei 23 Stunden und für Zwiebel bei 28 Stunden. Es gibt einige Studien, die davon berichten, dass der wiederholte Konsum von Mahlzeiten mit Quercetinanteil zu einer Akkumulation von Quercetin im Blut führen könnte [Hollman et al., 1997]. Außerdem scheint die Lebensmittelquelle für die Bioverfügbarkeit von Quercetin eine Rolle zu spielen. In einer randomisierten cross-over Studie wurde die Bioverfügbarkeit aus Rotwein, gebratenen Zwiebeln und Schwarztee festgestellt. Obwohl einige der verfügbaren Rotwein-Flavonole absorbiert wurden und im Plasma vorhanden waren, waren ihre Gehalte geringer als bei Zwiebeln. Die Urin-Ausscheidung von Quercetin war bei Rotwein höher, als bei Tee. Nachdem ein Glas Rotwein weniger Flavonole enthält, als eine Tasse Tee oder eine Portion gebratene Zwiebel, entschieden die Autoren Rotwein als ärmere Flavonolquelle anzusehen [De Vries et al., 2001; Ross und Kasum, 2002]. Die Konzentration in einem klassischen Rotwein beträgt zirka 6 mg/L bzw. 0,018 mM/L [Soleas et al., 2002]. Bei Quercetin-Glykosiden wurde die maximale Absorption 0,5-0,7 Stunden nach der Aufnahme von Quercetin-4‘-Glucosid und 6-9 Stunden nach der Aufnahme derselben Menge an Rutin (Quercetin-3β-Rutinosid) beobachtet. Die Bioverfügbarkeit von Rutin betrug nur 15-20 % der des Quercetin-4‘-Glucosids. Im Falle von Quercetin-Glucosiden erfolgt die Absorption im Dünndarm und die Effizienz der Absorption ist höher, als beim Aglykon selbst [Manach et al., 2004]. Beim Menschen ist die Kinetik der Plasmakonzentrationen nach Aufnahme von Quercetin-3-Glucosid gleich derer von Quercetin-4‘-Glucosid [Olthof et al., 2000]. Die Bioverfügbarkeit von Quercetin aus Beeren führte bei finnischen Männern, nach dem Konsum von 100 g schwarzen Johannisbeeren, Preiselbeeren und Blaubeeren über 8 Wochen, zu einer 32-51 %-igen Erhöhung des Plasmaquercetinspiegels [Erlund et al., 2003].

QC12, eine wasserlösliche Form von Quercetin zeigte eine schlechte Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung [Mulholland et al., 2001].

3.2. Anti-Krebs-Wirkung

Orale Zufuhr von Qercetin führte zu keiner Prävention von UVB-induzierter Hautkarzinogenese bei Mäusen. Offensichtlich kommt der Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Quercetin beim Zielorgan eine Schlüsselrolle zu [Yang et al., 2001].

Quercetin-Verabreichung (2,5 g/kg Nahrung) über eine AIN-76A Diät, in Form von Pellets, konnte bei weiblichen ACI Ratten keinen Schutz vor Brustkrebs bieten. 17β-Estradiol-induzierter oxidativer Stress konnte nicht gehemmt werden. Weiters schätzte man, dass Quercetin die Brustkarzinogenese bei 17β-Estradiol-behandelten ACI Ratten verschlimmern kann, da die Latenzzeit vermindert wurde und sich ein Trend zur Erhöhung der Tumorinzidenz und Tumormultiplizität zeigte. Die Inhibierung der COMT (Catechol-O-Methyltransferase) Aktivität durch Quercetin, wurde als der verantwortliche Mechanismus für die Förderung der Estrogen-induzierten Karzinogenese gesehen [Singh et al., 2010].

4T1 Zellen wurden in den zweiten Brustfettpolster von 7-8 Wochen alten BLAB/c Mäusen injiziert, um anschließend die Antitumor-Wirkung von alleinigem Quercetin (Sondenfütterung) und Quercetin in Kombination mit Doxorubicin (DOX) (Injektion) zu testen. Mäuse, die mit 100 mg/kg Quercetin oder mit 5 mg/kg DOX behandelt wurden, hatten signifikant kleinere Tumore, als die unbehandelten Mäuse. Die Kombinationsbehandlung mit Quercetin und DOX führte zu einer signifikant verbesserten Antitumor-Wirkung, verglichen zur Einzelbehandlungen mit Quercetin oder DOX. Die durchschnittliche Überlebenszeit für die Quercetin-Gruppe war 55 Tage, im Vergleich zu 38 Tagen bei unbehandelten Mäusen, wohingegen die Kombinationsbehandlung die Überlebenszeit auf 65 Tage erhöhte. Im Gegensatz dazu, führte die Einzelbehandlung mit DOX zu keiner signifikanten Erhöhung der durchschnittlichen Überlebenszeit. Die Beobachtungen bei diesem Tierversuch wurden ausgeweitet, um die Wirkung von Quercetin alleine und in Kombination mit DOX auf Lungenmetastasen (ausgehend von 4T1 Brustkrebs) zu erforschen. Die Quercetin-Behandlung führte zu wesentlich weniger metastatischen Knoten in der Lunge, als in der unbehandelten Kontrollgruppe. Wobei die Kombinationsbehandlung eine erheblich stärkere Wirkung zeigte. Überraschenderweise führte die Einzelbehandlung mit DOX zu derselben Lungen-Metastasenentwicklung, wie bei unbehandelten Mäusen. Dies wurde durch das metastatische Tumorgewicht in der Lunge bestätigt [Du et al., 2010].

4. Resveratrol

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.2: [Yang et al., 2001]

Dieses Trihydroxy-Stilben kommt vorwiegend in Nüssen, Trauben und Rotwein vor.

Die Haut der Trauben ist eine gute Resveratrolquelle, da sie zirka 50-100 µg Resveratrol pro Gramm enthält, wohingegen in Rotwein nur eine Konzentration von 1,5 bis 3,0 mg/L vorhanden ist [Baliga und Katiyar, 2006].

4.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität

Durch eine Sonde verabreichtes, mit Tritium markiertes Trans-Resveratrol, wurde von Ratten zu über 50 % aufgenommen [Soleas et al., 2002].

Die höchsten Plasmakonzentrationen von oral verabreichtem Resveratrol (2,6 ± 1,0 µM in Mäusen; 2,5 Minuten nach der Gabe von 20 mg Trans-Resveratrol/kg) wurde bei allen Tieren innerhalb der ersten 5 Minuten erreicht. Extravaskuläre Resveratrolevel (Gehirn, Lunge, Leber, Niere), die sich parallel zum Plasmaspiegel verhielten, waren immer < 1 nMol pro Gramm frischen Gewebe. Im Plasma oder Gewebe gemessenes Resveratrol war zu mindestens 99 % in der Transform vorhanden. Hepatozyten metabolisierten Trans-Resveratrol in einer Dosis-abhängigen Weise, was darauf hindeutet, dass die Leber zirkulierendes Resveratrol sehr schnell abbauen kann [Asensi et al., 2002]. Die Bioverfübarkeit von Resveratrol kann durch die hepatische und duodenale Sulfatierung begrenzt werden. Die Resveratrol-Sulfatierung wurde durch das Flavonoid Quercetin und durch die zwei häufig benutzten nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente Mefenaminsäure und Salicylsäure gehemmt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) der Resveratrol-Sulfatierung für Quercetin lag in der Leber bei 12 ± 2 pM und im Duodenum bei 15 ± 2, die für Mefenaminsäure lag bei 24 ± 3 nM (Leber) und 11 ± 0,6 nM (Duodenum), und die für Salicylsäure war bei 53 ± 9 µM (Leber) und 66 ± 4 µM (Duodenum). Die wirksame Hemmung der Resveratrol-Sulfatierung durch Quercetin, legt nahe, dass in der Nahrung vorkommende Verbindungen, die Sulfatierung von Resveratrol unterbinden können und damit die Bioverfügbarkeit verbessern [De Santi et al., 2000]. Nach einer oralen Gabe von 25 mg 14C-Resveratrol (110 µMol) an 6 Personen, konnte ein früher Anstieg der Plasmakonzentration von Resveratroläquivalenten anhand der Gesamtradioaktivität von 491 ± 90 ng/ml oder 2 µM, 1 Stunde nach der Verabreichung beobachtet werden. Nach 6 Stunden konnte in allen Personen ein zweiter Anstieg, mit einer durchschnittlichen Konzentration von 290 ± 68 ng/ml (1,3 µM) beobachtet werden. Danach nahm die Konzentration im Plasma exponentiell ab. Die terminale Plasmahalbwertszeit reichte von 7 bis 14 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. Die meiste Radioaktivität nach oraler Gabe wurde im Urin gefunden (53,4-84,9 %). Die im Fäzes gemessene Radioaktivität war sehr variabel (0,3-38,1 %). Die Eliminierungs-Halbwertszeit im Urin war ähnlich derer des Plasmas und betrug 6,5 bis 14,9 Stunden. Basierend auf den Urin-Ausscheidungs-Daten, kann auf eine Resveratrolabsorption von zumindest 70 % geschlossen werden. Die Absoprtionsrate ist für ein Nahrungs-Polyphenol ungewöhnlich hoch. Dennoch beträgt die orale Bioverfügbarkeit von unverändertem Resveratrol annähernd 0, aufgrund von schnellem und extensivem Metabolismus. Dies resultiert in geringen Mengen an unverändertem Resveratrol im Körperkreislauf, aber einer ziemlich hohen (Maximum 2 µM) Konzentration an Resveratrolmetaboliten nach Verabreichung der 25 mg Dosis [Walle et al, 2004].

Die in vivo Bioverfügbarkeit von Resveratrol könnte kontroverse Daten über den Resveratrol-Wikrungsmechanismus aufklären. Tatsächlich wird Nahrungs-Resveratrol (bis zu 25 mg) rasch absorbiert und liegt im Plasma vorwiegend als Glukuronid- und Schwefelkonjugat vor. Zusätzlich wird der Resveratrol-Metabolismus durch die Aufnahme über die Nahrung (Wein, Traubensaft, etc.) durch andere Polyphenole und damit verbundene kompetitive Reaktionen mit metabolisierenden Enzymen der Phase II stark gehemmt und resultiert in einer erhöhten Konzentration der freien Form. Trotzdem ist das freie Aglykon im menschlichen Plasma nahezu nicht nachweisbar [Wenzel und Somoza, 2005; Russo, 2007].

Beim Menschen wurden nach oraler Verabreichung von Trans-Resveratrol 24,6 % (inklusive Metabolite) im Urin wiedergefunden [Athar et al., 2007].

Es wurden weder eine hämatologische, noch eine histopathologische Toxizität nach täglicher oraler Aufnahme von Resveratrol in hohen Dosen von 20 mg/kg bei Ratten festgestellt. Diese Dosierung repräsentiert eine 1000-fach höhere Resveratroldosis, als üblicherweise von Menschen durch ein Glas Rotwein aufgenommen wird [Juan et al., 2002]. Diese Ergebnisse wurden weiter unterstützt, nachdem an Ratten 300 mg/Tag Resveratrol über 4 Wochen verabreicht wurden und keine nachteiligen Wirkungen festgestellt werden konnten [Crowell et al., 2004]. Das Fehlen einer Toxizität wurde auch am Menschen, durch die Verabreichung einer Einzeldosis von bis zu 5 g Resveratrol bewiesen [Boocock et al., 2007].

4.2. Anti-Krebs-Wirkung

Weibliche Sprague-Dawley CD Ratten bekamen während ihres ganzen Lebens Resveratrol (1 g/kg AIN-76A Diät) verabreicht. 50 Tage postpartum wurden die Ratten mit 60 mg DMBA pro kg Körpergewicht behandelt, um Brustkrebs auszulösen. Es gab eine Unterdrückung der Mammakarzinogenese, was sich durch weniger Tumore pro Ratte und längere Tumorlatenzzeiten bemerkbar machte. Die Analyse des Totalpräparats der Brust von 50-Tage alten Ratten zeigte, dass die Resveratrol-Behandlung zu mehr differenzierten lobulären Strukturen führte. Bromodeoxyuridine (BrdU)-Inkorporations-Studien zeigten, dass Resveratrol für eine signifikante Reduktion von proliferativen Zellen in terminalen, duktalen Strukturen der Brust, 50 Tage postpartum verantwortlich war und machte sie dadurch weniger anfällig für Karzinogeninsulte. Die Epithelzellen von terminalen Endknospen in den Brustdrüsen, von Resveratrol-behandelten Ratten, zeigte weiters eine Steigerung der apoptotischen Zellen. Die verabreichte Dosis ergab im Serum eine Konzentration von 2 µM Resveratrol. 17beta-Estradiol, Progesteron und Prolactin Serumkonzentrationen wurden durch Resveratrol nicht signifikant beeinflusst. Als Konklusion ergibt sich, dass die orale Zufuhr von Resveratrol die Empfindlichkeit für Brustkrebs reduzieren kann [Whitsett et al., 2006]. Der Konsum einer Resveratrol-supplementierten Diät durch adoleszente Ratten, diente zur Verminderung der Sensitivität gegenüber den chemischen Karzinogenen DMBA und N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff (MNU) [Limer und Speirs, 2004].

Die Verabreichung von Resveratrol (10 ppm) über die Nahrung hatte weder eine Auswirkung auf die Körpergewichtszunahme, noch auf das Tumorvolumen. Allerdings wurden im Bezug auf DMBA-behandelte Tiere bemerkenswerte Verminderungen der Tumorinzidenz (45 %) und Tumormultiplizität (55 %), sowie ein verlängerter Latenzzeitraum (3 Wochen) der Tumorentwicklung bewirkt. Die Behandlung mit Resveratrol unterdrückte außerdem die von DMBA-induzierte Expression von COX-2, MMP-9 und NF-κB im Brusttumor und hemmte die Proliferation in der S-G(2)-M Phase des Zellzyklus von MCF-7 Zellen. DMBA induzierte duktale Karzinome und eine herdförmige Mikroinvasion in situ, während die Behandlung mit Resveratrol die DMBA-induzierten duktalen Karzinome unterdrückte [Banerjee et al., 2002].

Bei weiblichen SCID Mäusen mit orthotroper Beimpfung von MCF-7 und MDA-MB-231 Brustkrebszellen in die Brust-Fettpolster konnte durch die orale Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht Resveratrol über 2 Tage eine Reduzierung des Wachstums von 17β-Estradiol-induzierten menschlichen MCF-7 und MDA-MB-231 Brustadenokarzinomen bewirken. Außerdem induzierte Resveratrol eine Akt (Proteinkinase B) Inaktivierung und Modulation von Forkhead-Transkriptionsfaktoren, was zu einer Tumorsuppression bei MDA-MB-231 Zellen führte [Su et al., 2007]. Resveratrol Supplementierung (1 mg/L; 4 µg/Maus) verzögerte die spontane Brusttumorentstehung und reduzierte die metastasierende Kapazität bei HER-2/neu-überexprimierenden, transgenen Mäusen (entwickeln frühzeitig multiple Brusttumore). Diese Anti-Krebs-Wirkung wird mit einer Herunterregulierung des HER-2/neu in Verbindung gebracht. Bei menschlichen Brustkrebs-Xenotransplantaten konnte nach Resveratrol Verabreichung (25 mg/kg/Tag) ein geringeres Tumorwachstum, verminderte Angiogenese und ein erhöhter apoptotischer Index in MDA-MB-231 Tumoren festgestellt werden [Athar et al., 2007].

Es wurde davon berichtet, dass die phytoöstrogenen Eigenschaften von Resveratrol ein Wachstum von Östrogen-abhängigen menschlichen Brustkrebszellen induzieren könnten. Diese Behauptung basiert auf den Beobachtungen, dass Resveratrol sowohl eine agonistische, als auch eine antagonistische Rolle bei der Bindung an Östrogenrezeptoren spielen könnte [Gehm et al., 1997]. Diese Kontroverse könnte die Anwendung von Resveratrol in der Chemoprävention einschränken. Nichtsdestotrotz wurde basierend auf in vivo Experimenten und epidemiologischen Studien berichtet, dass Resveratrol ein hoffnungsvoller Wirkstoff bei der Brustkrebsbehandlung ist [Udenigwe et al., 2008]. Die vorhandenen experimentellen Beweise bezüglich Brustkrebsrisiko und Konsum von östrogenen Stoffen während kritischen Entwicklungsstadien, weist darauf hin, dass das Timing und die aufgenommene Menge an östrogenen Stoffen wahrscheinlich wichtige Risikofaktoren sind. Eine kurze Behandlung von präpubertären weiblichen Sprague-Dawley Ratten, mit hohen Resveratrol-Dosierungen (100 mg/kg) steigerte die MNU-induzierte Brustkarzinogenese in einem Östrogen-freien Milieu. Dies spiegelte sich durch eine signifikante Erhöhung der Inzidenz und Multiplizität von Brusttumoren wider. Diese Daten legen nahe, dass eine präpubertäre Resveratrol-Aufnahme die endokrine Funktion beeinflusst. Obwohl der genaue Mechanismus, durch den Resveratrol das Erscheinen von Brustkrebs beschleunigt, weitere Untersuchungen erfordert, wurde gezeigt, dass eine Vermehrung von terminalen Endknospen und eine Reduzierung ihrer Differenzierung zu alveolaren Knospen, eine kritische Rolle bei der Erhöhung des Brustkrebsrisikos spielt [Athar et al., 2007].

Die orale Zufuhr eines Pflanzenextraktes von Polygonum cuspidatum (enthält 8 % Resveratrol und Derivate) über die Nahrung (1,2 %) inhibierte die DMBA-induzierte Brusttumorgenese bei Mäusen [Yang et al., 2001].

5. Curcumin

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.2: [Khan et al., 2007]

Dieser gelbe Farbstoff kommt in der Kurkuma (Curcuma longa) aus der Familie der Zingiberaceae vor.

5.1. Absorption, Bioverfügbarkeit und Toxizität

Das Hauptproblem des therapeutischen Einsatzes von Curcumin bleibt dessen begrenzte Bioverfügbarkeit. Die geringen Plasma- und Gewebegehalte scheinen durch eine schlechte Absorption, eine schnelle Metabolisierung und eine rasche Körperausscheidung bedingt zu sein [Anand et al., 2007]. Die Bioverfügbarkeit von herkömmlichem Curcumin kann durch Komplexbildung mit dem Phospholipid Phosphatidylcholin um das 29-fache erhöht werden [Gupta und Dixit, 2011].

Der Effekt von Piperin auf die Bioverfügbarkeit von Curcumin wurde bei Ratten und Menschen evaluiert. Durch die alleinige Gabe von 2 g/kg Curcumin, konnten in Ratten moderate Serumkonzentrationen über 4 Stunden erreicht werden. Zusätzliche Gabe von 20 mg/kg Piperin erhöhten kurzzeitlich (1-2 Std.) die Serumkonzentration von Curcumin. Die Zeit bis zum Maximalwert wurde signifikant erhöht und die Plasmahalbwertszeit, sowie die Plasmaclearence deutlich erniedrigt. Die Bioverfübarkeit wurde um 154 % erhöht. 2 g Curcumin bewirkten beim Menschen eine maximal nur sehr geringe Serumkonzentration. Zusatzgabe von 20 mg Piperin erhöhte die Konzentration von 0,25 bis 1 Stunde nach der Gabe und steigerte die Bioverfügbarkeit auf 2000 %. Somit verbesserte Piperin in der eingesetzten Menge die Serumkonzentration, die Absorption und die Bioverfügbarkeit von Curcumin bei Ratten und Menschen [Srinivasan, 2007].

Orale Zufuhr von Curcumin wird gut vertragen und es zeigte sich keine Toxizität bei Dosen von 8 g/Tag über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten. Es wurden jedoch nur geringe Mengen an Curcumin im Plasma gefunden (steady-state level am 3. Tag lag zwischen 22 und 41 ng/mL) [Dhillon et al., 2008].

In vielen Studien zur Krebsprävention musste Curcumin in sehr hohen Konzentrationen verabreicht werden (mehrere 100 mg/kg oder andauernde Verabreichung über lange Zeit mit einem Nahrungsanteil von 0,2 bis 5 %), um eine tumorreduzierende Wirkung zu erzielen. Oral verabreichtes Curcumin hat eine in vivo Bioverfügbarkeit im Nanomolbereich pro Gramm Körpergewicht [Chan et al, 1998].

5.2. Anti-Krebs-Wirkung

Oral verabreichtes Curcumin hatte nur einen geringen, oder gar keinen Effekt auf die chemisch-induzierte Brustkarzinogenese bei Mäusen. In der DMBA-induzierten Brustkarzinogenese bei Ratten und Mäusen, konnte im Gegensatz zu Curcumin, mit Dibenzoylmethan (hat eine β-Diketon Struktur, ähnlich dem von Curcumin) eine Hemmung erreicht werden. Offenbar ist die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Zielgewebe ein determinierender Faktor. Andererseits reduzierte 1 % Curcumin in der Nahrung die Inzidenz für, durch γ-Strahlung induzierte und durch Diethylstilbestrol promovierte Brusttumore bei Ratten. Im Serum der Ratten wurden geringe Mengen von Tetrahydrocurcumin (300 nM) und Cucrumin selbst (16 nM) gefunden. Diese bioverfügbaren Verbindungen dürften die Hemmung entweder direkt, oder durch eine Modulierung der Estrogenaktivität verursacht haben [Yang et al., 2001]. Diätetischer Konsum von Curcumin zeigte eine starke Verminderung der Expression der Protoonkogene Fos und Jun in Hauttumoren [Khan et al, 2008]. Diätische Supplementation von Curcumin führte zu einer beträchtlichen Hemmung von Cyclophsophamid-induziertem Tumorrückgang, was von einer Verminderung der Apoptoseaktivität durch Cyclophosphamid und einer Verminderung der JNK-Aktivität begleitet wurde. In einem Xenotransplantat menschlicher Brustkrebszellen konnte die Inzidenz für Brustkrebsmetastasen und deren Ausbreitung zur Lunge signifikant vermindert werden. Weiters wurden die Expression von NF-κB, COX-2 und MMP-9 unterdrückt [Khan et al, 2008].

6. Kreuzblütengewächse

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.2: [Schmandke, 2005]

Auch Brassicaceae oder Cruciferae genannt. Dazu gehören Brokkoli, Weißkohl, Rotkohl, Steckrübe, Blumenkohl, Kohlrabi, Rosenkohl, Senf, Chinakohl und Pak Choi. Nicht zur Brassicaceae, jedoch zur Cruciferae-Gattung gehören Meerrettich, Rucula, Kren, Wasabi und Kresse. Kreuzblütengewächse sind eine sehr gute Quelle für Glucosinolate (β-Thioglucosid N-Hydroxysulfat), die Schwefelverbindungen enthalten und für ihr scharfes und würziges Aroma verantwortlich sind. Die Hydrolyse von Glucosinolaten durch das pflanzliche Enzym Myrosinase (Thioglucosidase) bewirkt die Entstehung von biologisch aktiven Verbindungen, wie zum Beispiel Indole und Isothiocyanate. Die Inaktivierung von Myrosinase durch Hitze vermindert die Bioverfügbarkeit von Isothiocyanaten beträchtlich. Allerdings ermöglichen menschliche Darmbakterien immer noch eine geringe Entstehung und Absorption von Isothiocyanaten [Higdon et al., 2007].

Pflanzen nutzen, von Glucosinolaten abgeleitete Substanzen als natürliche Pestizide und als Schutz vor Herbivoren. Glucosinolate sind wasserlösliche Anionen und gehören zur Gattung der Glucoside. Alle Glucosinolate besitzen ein zentrales Kohlenstoffatom, das eine Bindung über ein Schwefelatom zum Aglykonen-Rest, und über ein Stickstoffatom zur sulfonierten Oximgruppe herstellt. Zusätzlich ist der zentrale Kohlenstoff an eine Seitengruppe gebunden, die die rund 120 bekannten Glucosinolate voneinander unterscheidet [Russo et al., 2010].

Isothiocyanate (ITCs) werden in der Pflanze als Glucosinolate (GSs) gespeichert und werden freigesetzt, wenn Pflanzengewebe verletzt wird [Zhang et al., 2010].

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