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Synthese von Vancomycinsonden für Activity-Based Protein Profiling

Bachelorarbeit 2008 49 Seiten

Chemie - Organische Chemie

Leseprobe

INHALTSVERZEICHNIS

1 INHALTSVERZEICHNIS

2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

3 ALLGEMEINER TEIL
3.1 VANCOMYCIN
3.1.1 Entdeckung und klinische Verwendung
3.1.2 Struktur
3.1.3 Wirkmechanismus
3.1.4 Resistenzmechanismus
3.2 RESISTENZ-ÜBERWINDENDE VANCOMYCIN-DERIVATE
3.3 THEORIEN ÜBER RESISTENZÜBERWINDUNG

4 AUFGABENSTELLUNG

5 SYNTHESEPLANUNG UND SONDENDESIGN

6 ERGEBNISTEIL
6.1 SYNTHESE
6.1.1 Synthese von Sonde 1
6.1.2 Synthese von Sonde 2
6.1.3 Synthese von Sonde 3
6.1.4 Versuch der Synthese von Sonde 4
6.2 IN VITRO MARKIERUNGSEXPERIMENTE
6.2.1 Allgemeines
6.2.2 In vitro Markierung im Proteom von B. subtilis
6.2.3 In vitro Markierung im Proteom von L. welshimeri
6.2.4 In vitro Markierung im Proteom von B. licheniformis
6.2.5 In vitro Markierung im Proteom von P. putida
6.2.6 In vitro Markierung im Proteom von E. coli

7 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT

8 AUSBLICK

9 EXPERIMENTELLER TEIL
9.1 SYNTHESE
9.1.1 Allgemeines
9.1.2 Synthese von N V -p-Bpoyl-vancomycinamid (5)
9.1.3 Synthese von N V -p-Bpoyl-C-propagylamid-vancomycinamid (Sonde 1)
9.1.4 Synthese von N V -Hexinoyl-vancomycinamid (6)
9.1.5 Synthese von Fmoc-Glycyl-4-benzophenonamid (8)
9.1.6 Synthese von N-(3-Aminopropyl)-4-benzoyl-benzamid (9)
9.1.7 Synthese von N V -Hexinoyl-C-(p-Bpoyl-1,3-diaminopropanamid)-vancomycinamid (Sonde 2)
9.1.8 Synthese von N V -(N-Hexinoyl-Phe(4-benzoyl)oyl)-vancomycinamid (Sonde 3)
9.1.9 Synthese von H 2 N-Phe(4-benzoyl)-propagylamid (12)
9.1.10 Versuch der Synthese von N V -Hexinoyl-C-p-Bp-amid-vancomycinamid (7)
9.1.11 Versuch der Synthese von C-(Phe(4-benzoyl)-propagylamid)amid-vancomycin (Sonde 4)
9.2 I N VITRO MARKIERUNGSEXPERIMENTE
9.2.1 Verwendete Materialien
9.2.2 Durchführung des Markierungsexperiments

10 LITERATURVERZEICHNIS

2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

3 ALLGEMEINER TEIL

3.1 VANCOMYCIN

3.1.1 ENTDECKUNG UND KLINISCHE VERWENDUNG

Vancomycin wurde erstmals 1952 durch Kornfield aus dem Organismus Amycolatopsis orien- talis isoliert. Es war gegenüber den meisten gram-positiven Bakterien, einschließlich Penicil- lin-resistenten Staphylococci wirksam.1 1958 wurde es durch die FDA als Antibiotikum zu- gelassen und durch Eli Lilly als Hydrochlorid unter dem Handelsnamen Vancocin vermark- tet.2 Anfang der 80er Jahre nahm die Verwendung von Vancomycin drastisch zu. Grund da- für war unter anderem das immer stärkere Aufkommen vom Methicillin-resistenten Staphylo- coccus aureus (MRSA),3 der gegenüber praktisch allen damals verfügbaren Antibiotika Re- sistenzen ausbildete.4 Vancomycin wurde seitdem als das wichtigste Reserveantibiotikum gegenüber MRSA Infektionen eingesetzt.5 1986 tauchten erstmals Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)6 und 2003 Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus (VRSA)7 auf. Das Aufkommen von VRE und VRSA stellt ernsthafte Probleme für die öffentliche Ge- sundheit dar,8 weshalb intensiv versucht wird, neue Antibiotika zu entwickeln.9

3.1.2 STRUKTUR

Vancomycin zählt zu den Glycopeptid-Antibiotika. Seine Struktur wurde 1982 vollständig aufgeklärt10,11 (Abbildung 1). Es besitzt ein Heptapeptid-Rückgrat, dessen Arlylseitenketten stark vernetzt sind. Das Peptidgerüst hat die Konfiguration D-D-L-D-D-L-L. Es wird von einem nichtribosomalen Peptidsynthase-Komplex aufgebaut.12 Vancomycin trägt nichtproteinogene Aminosäuren als Reste in den Positionen 4 und 5 (4-Hydroxyphenylglycin, HPG) sowie in Position 7 (3,4-Dihydroxyphenylglycin, DPG). Zwischen den Arylseitenketten 2-4, 4-6 und 5- 7 bestehen oxidativ geknüpfte Querverbindungen. An das phenolische Sauerstoffatom von HPG in Position 4 ist ein Vancosaminyl- -1,2-Glucosylrest gebunden. Die Totalsynthese ge- lang Nicolaou et al. 1999 nach Vorarbeiten von Evans et al., Boger et al. und Nicolaou et al.13

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1. Strukturformel von Vancomycin. Die -C-Atome der Aminosäuren des Heptapeptid-Rückgrats sind von 1-7 durchnummeriert.

3.1.3 WIRKMECHANISMUS

Vancomycin wirkt als Inhibitor der Peptidoglycan-Vernetzung in der bakteriellen Zellwand.14 Die Zellwand von Bakterien muss einem enormen osmotischen Druck widerstehen. Als mechanische Stütze dient hierfür eine extrazelluläre Schicht aus Peptidoglycan. Abbildung 2 zeigt den Aufbau der Zellwand von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien. Gram-negative Bakterien besitzen zusätzlich eine äußere Membran, die für Substanzen wie Vancomycin eine Permeabilitätsbarriere darstellt. Deshalb ist Vancomycin nur gegen Gram-positive Bakterien wirksam.15

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2. Aufbau der Zellwand von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien nach Walsh.12

Zum Verständnis des Wirkmechanismus von Vancomycin wird die Synthese von Peptidogly- can kurz skizziert. Peptidoglycan ist ein lineares Polymer bestehend aus -(1,4)-verknüpften N-Acetylglycosamin- und N-Acetylmuraminsäure-Einheiten, welche durch Oligopeptide quervernetzt sind. Die Biosynthese von Peptidoglycan findet in drei Phasen statt. In Phase I wird im Cytosol UDP- N -acetylmuramylpentapeptid aufgebaut. In Phase II wird UDP- N - acetylmuramylpentapeptid auf C55 Bactoprenol-P übertragen (Abbildung 3). Dadurch entsteht Lipid I. Lipid I wird durch GlcNAc zu Lipid II modifiziert, welches durch einen noch unbekannten Mechanismus auf die Zelloberfläche transloziert wird.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3. Phase II der Peptidoglycan-Synthese. Das in Phase I aufgebaute UDP- N -acetylmuramylpentapeptid wird auf C55 Bactoprenol-P übertragen und ergibt Lipid I. Dieses wird durch GlcNAc zu Lipid II modifiziert. Im letzten Schritt (hier nicht gezeigt) wird Lipid II auf die Zelloberfläche transloziert.

In Phase III wird das Disaccharyl-pentapeptid zunächst auf die 4-OH-Gruppe von GlcNAc eines existierenden Peptidoglycan Stranges übertragen (Abbildung 4). Dieser Schritt wird von Transglycosylasen katalysiert. Im folgenden Schritt greift die -NH2-Gruppe von Lys3 des einen Stranges D-Ala4 des anderen Stranges an, wobei D-Ala5 frei wird. Dieser Schritt wird durch Transpeptidasen katalysiert und führt zu fertigem Peptidoglycan. Vancomycin verhindert die Quervernetzung der Peptidoglycan-Schicht, indem es noch nicht verknüpfte Pentapeptid-Stränge komplexiert.16 Perkins konnte zeigen, dass Vancomycin an die terminale Sequenz L-Lys-D-Ala-D-Ala bindet.17 Fünf Wasserstoffbrücnichtproteinogene Aminosäuren als Rerantwortlich.18 (Abbildung 5).

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Abbildung 4. Phase III der Peptidoglycan-Synthese nach Walsh.12 Lipid II dient als Disaccharyl-pentapeptid-Donor. Dabei wird die 4-OH-Gruppe von GlcNAc am Ende einer Peptidoglycan Kette verlängert (Transglycosylierung). Anschließend findet die Quervernetzung der Peptidstränge statt (Transpeptidierung).

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Abbildung 5. Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen bei der Wechselwirkung von Vancomycin mit modifiziertem Lipid II mit dem terminalen Fragment D-Ala-D-Lac.

3.1.4 RESISTENZMECHANISMUS

Die Resistenz von Enterococcen gegenüber Vancomycin beruht nicht auf spontaner Mutation sondern ist ein Ergebnis der Resistenzgen-Übertragung von Glycopeptid-produzierenden Or- ganismen auf pathogene Organismen.19 Vancomycin-resistente Enterococcen (VRE) werden hauptsächlich in zwei klinische Phänotypen eingeteilt: VanA und VanB. Der VanA-Phänotyp zeigt um den Faktor 1000 höhere Resistenz gegenüber Vancomycin und dem Antibiotikum Teicoplanin, während VanB nur gegenüber Vancomycin resistent ist.20,21 ] Beide Phänotypen enthalten fünf van -Gene: VanRSHAX. Das Transmembranprotein VanS erkennt das Antibioti- kum extrazellulär, worauf VanR die Expression der VanHAX -Gene induziert. Die VanHAX- Proteine reprogrammieren die Peptidoglycan-Termini von D-Ala-D-Ala zu D-Ala-D-Lac. Da- bei produzieren die resistenten Bakterien anstatt des normalen UDP-muramylpentapeptids UDP-muramyl-D-Ala-D- -Glu-L-Lys-D-Ala-D-Lac.22 Dieses Analogon wird zu Lipid II um- gesetzt und an die Zelloberfläche transloziert (Abbildung 6).

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Abbildung 6. Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen bei der Wechselwirkung von Vancomycin mit modifiziertem Lipid II mit dem terminalen Fragment D-Ala-D-Lac.

Die Affinität von Vancomycin gegenüber diesem Peptidoglycan-Vorläufer erniedrigt sich um den Faktor 1000. Dies ist auf eine fehlende Wasserstoffbrücke im Vergleich zum nativen Peptidoglycan-Vorläufer zurückzuführen (Abbildung 6).22 Transpeptidasen können jedoch die Tetrapeptidyl-D-Lactat Kette umsetzen und somit Peptidoglycan synthetisieren.

3.2 RESISTENZ-ÜBERWINDENDE VANCOMYCIN-DERIVATE

Eine Strategie, um bakterielle Resistenz gegenüber Glycopeptid-Antibiotika zu umgehen, ist die Modifizierung der Bindestelle von Vancomycin durch systematischen Austausch der internen Aminosäuren. Dieser Ansatz ist jedoch synthetisch zu komplex23 und die Modifika- tionen führen zu einer Verringerung der antibakteriellen Aktivität. Eine andere Möglichkeit ist die Modifizierung der Reste von Vancomycin, die nicht in direkter Nachbarschaft zur Bin- destelle liegen.24 25 26 ] Es zeigt sich, dass Acylierung oder Alkylierung der Aminogruppe des Vancosamin-Zuckers von Vancomycin die antibakterielle Aktivität sowohl gegenüber sensiti- ven als auch resistenten Stämmen deutlich erhöht. Ein Vertreter, der sowohl VanA als auch VanB Resistenz überwindet ist Chlorbiphenyl-Vancomycin (Abbildung 7).

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Abbildung 7. Struktur von Chlorbiphenyl-Vancomycin.

3.3 THEORIEN ÜBER RESISTENZÜBERWINDUNG

Mehrere Modelle, wie dieser Vancomycin-Derivat Resistenzen überwinden wurden vorgeschlagen (Abbildung 8).

Abbildung 8. Vorgeschlagene Mechanismen für die Überwindung der Resistenz von Glycopeptid-Derivaten nach Kahne.20 Modell 1: Dimerisierung und/oder Membran-Verankerung erhöhen die Avidität gegenüber dem Substrat. Modell 2: Direkte Inhibition des Transglycosylase-Enzyms.

Williams et al. erklärte die erhöhte Aktivität dadurch, dass lipophile Substituenten am Van- comycin seine Dimerisierung und Verankerung an der Membran und dadurch die Fähigkeit D- Ala-D-Lac zu binden fördern.27 Ein weiterer Mechanismus wurde von Kahne et al. vorge- schlagen. Er beruht auf der Annahme, dass Chlorbiphenyl-Vancomycin nicht über die Bin- dung von D-Ala-D-Lac wirkt, sondern die Peptidoglycan-Synthese beim Transglycosylie- rungs-Schritt blockiert.28,29 Dieser Mechanismus wird durch folgende Ergebnisse unter- mauert: Goldman et al. konnte zeigen, dass Vancomycin-Derivate mit beschädigter Peptid- Bindungstasche (Desleucyl-Derivate) immer noch den Transglycosylierungsschritt inhibie- ren.30 Chapman und Mitarbeiter konnten durch Affinitätschromatographie bakterieller Zell- extrakte zeigen, dass Chlorbiphenyl-Derivate von Vancomycin mit mehreren Penicillin bin- denden Proteinen (PBP) wechselwirken, unter anderem mit PBP1b von Escherichia. coli.31 Vancomycin selbst war jedoch nicht fähig, PBPs zu binden. PBP1b ist eine dual funktionie- rende Transglycosylase/Transpeptidase, die bis zu 90% der Peptidoglycan-Synthese in E. coli katalysiert.32 Sie wird von Chlorbiphenyl-Derivaten von Vancomycin nicht nur gebunden sondern auch gehemmt wird.33 Kahne und Mitarbeiter zeigten das gleiche für PBP2 von S. aureus.34

4 AUFGABENSTELLUNG

In den letzten Jahren kamen Hinweise auf, dass Chlorbiphenyl-Derivate von Vancomycin direkt Proteine blockieren, die an der Peptidoglycan-Synthese beteiligt sind.28 Einige solcher Proteine, die PBPs konnten schon in der Membranfraktion von E. coli identifiziert werden.31 Ziel dieser Arbeit ist es, weitere zelluläre Angriffsziele von Chlorbiphenyl-Derivaten von Vancomycin zu finden. Hierzu wird die Methode des Activity Based Protein Profiling (ABPP)35 angewandt. In der ersten Arbeit in dieser Richtung konnten Proteine sowohl in der Membran- als auch in der Cytosolfraktion von E. coli und Bacillus subtilis durch eine Sonde markiert werden.36 In dieser Arbeit sollen mehrere Sonden mit unterschiedlichem Aufbau synthetisiert werden. Dieses sollen an den Proteomen der Gram-positiven Bakterien B. subti- lis, Listeria welshimeri und Bacillus licheniformis sowie der Gram-negativen Bakterien Pseu- domonas putida und Escherichia coli getestet werden.

5 SYNTHESEPLANUNG UND SONDENDESIGN

Abbildung 9 zeigt das Schema eines Markierungsexperiments.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 9. Markierung von Proteinen, die Vancomycin-Derivate binden: Das Protein interagiert mit dem VancomycinDerivat und wird nach UV-Aktivierung kovalent mit dem Benzophenon-Rest verbunden. Anschließend wird über die AlkinGruppe ein Rhodamin-Azid-Farbstoff eingeführt.

Vancomycin muss so modifiziert werden, dass es an Zielproteine kovalent binden kann. Die Funktion des kovalenten Linkers erfüllt ein Benzophenon-Rest.37 Der Benzophenon-Rest wird mit UV-Licht aktiviert und reagiert dann vorzugsweise mit nicht aktivierten C-H- Bindungen des Proteins. Für die Identifizierung der markierten Proteine muss die Sonde zu- sätzlich einen fluoreszenten Farbstoff tragen. Damit ein sterisch anspruchsvoller Farbstoff die Bindungs-Eigenschaften der Sonde nicht verändert, wird er erst nach der Verknüpfung des Proteins mit der Sonde eingeführt. Hierzu trägt die Sonde einen Alkin-Rest, der in einer CuI- vermittelten [3+2]-Cycloaddition an den Farbstoff Rhodamin-Azid gekuppelt wird.38,39

Ziel ist es eine Sonde zu konstruieren, die in ihrer Struktur Chlorbiphenyl-Vancomycin (Abbildung 6) ähnelt, da dieser Aktivität gegenüber VRE zeigt. Man erhofft sich dadurch Pro- teine zu markieren, die eine Rolle im Wirkungsprozess des Antibiotikums spielen. Zu diesem Zweck soll ein Benzophenon-Rest am Vancosamin-Stickstoff des Vancomycins angebracht werden. Der Benzophenonrest erfüllt dann zwei Aufgaben: er imitiert den Chlorbiphenylrest und wirkt gleichzeitig als Photo-Crosslinker. Ein Alkin-Rest wird in Form von Propagylamin am C-Terminus von Vancosamin gekuppelt, da diese Stelle relativ leicht zu modifizieren ist. Abbildung 10 zeigt den Vergleich zwischen der Struktur von Chlorbiphenyl-Vancomycin und der zu synthetisierenden Sonde 1.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 10. Strukturen von Chlorbiphenyl-Vancomycin und Sonde 1.

Da in der vorliegenden Arbeit am Vancomycin nur die Aminogruppe des VancosaminZuckers und das C-Terminus derivatisiert werden, wird folgende abgekürzte Schreibweise für Vancomycin verwendet (Abbildung 11).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 11. Abgekürzte Schreibweise für Vancomycin mit Hervorhebung der Carboxyl- und Aminogruppe.

Um den Einfluss der Position des Benzophenon- und des Alkins-Rests auf die in vitro Proteommarkierung zu untersuchen, sollen weitere Sonden synthetisiert werden. Dabei wird die Position des Benzophenon- und des Alkin-Restes variiert (Abbildung 12).

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Abbildung 12. Variation der Position des Benzophenon- und des Alkin-Restes bei den Sonden 2 bis 4.

[...]


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Details

Seiten
49
Jahr
2008
ISBN (eBook)
9783640965120
ISBN (Buch)
9783640965250
Dateigröße
1.5 MB
Sprache
Deutsch
Katalognummer
v175513
Institution / Hochschule
Ludwig-Maximilians-Universität München
Note
1.7
Schlagworte
sythese vancomycinsonden activity-based protein profiling

Autor

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Titel: Synthese von Vancomycinsonden für Activity-Based Protein Profiling