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Entwicklung eines Analyseverfahrens zur Bestimmung von pharmazeutischen Kreuzkontaminationen an Laborglas und Herstellungsgeräten

von Sebastian Kerski (Autor) Jessika Becker (Autor) Axel Gronbach (Autor)

Facharbeit (Schule) 2009 55 Seiten

Medizin - Biomedizinische Technik

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung und Ziel der Projektarbeit

2. Bedeutung der Projektarbeit für die Firma Labtec

3. Labtec GmbH

4. Projektablauf

5. Begriffe und Definitionen
5.1 Kreuzkontaminationen
5.2 Validierung und Reinigungsvalidierung

6. Gesetzliche Forderungen und Richtlinien

7. Risikobewertung von kritischen Substanzen

8. Kritische Substanzen
8.1 Aciclovir HCl
8.2 Donepezil Base
8.3 Ketoprofen HCl
8.4 Naloxon Base
8.5 Propafenon HCl

9. Säure-Base Umsetzung

10. Analysenmethodenentwicklung
10.1 Anforderungen an die Analysenmethode
10.2 Auswahl der Analysenmethode
10.3 Grundlagen der HPLC
10.3.1 Funktionsprinzip
10.3.2 Normalphasen HPLC (NP-HPLC)
10.3.3 Umkehrphasen HPLC (RP-HPLC)
10.3.4 Die mobile Phase
10.3.5 Gradientensysteme
10.4 Eingesetzte HPLC Systeme
10.5 Problemstellung
10.6 HPLC Säule
10.6.1 Auswahl der HPLC-Säule
10.6.2 Beschreibung der eingesetzten HPLC-Säule
10.7 Durchführung der HPLC Methodenentwicklung
10.8 Wellenlängen- und Spektrenbestimmung
10.8.1 Aciclovir 254nm
10.8.2 Naloxon 233nm
10.8.3 Donepezil 268nm
10.8.4 Propafenon 305nm
10.8.5 Ketoprofen 254nm
10.9 Zusammenfassung der Analysenmethode

11. Analysenmethodenvalidierung
11.1 Linearität
11.2 Wiederholpräzision
11.3 Vergleichspräzision
11.4 Bestimmungsgrenze
11.5 Nachweisgrenze
11.6 Robustheit der HPLC-Methode
11.7 Stabilität der Lösungen

12. Methodenentwicklung zur Überprüfung von Laborglas- und Herstellungsgeräten
12.1 Reinigungsverfahren
12.2 Spülmaschinen und Reinigungsmittel
12.3 Auswahl der Laborglas- und Herstellungsgeräte
12.4 Probenahme
12.4.1 Wischtest
12.4.2 Spülverfahren
12.4.3 Lösungsmittel
12.4.4 Durchführung
12.5 Analyse
12.6 Grenzwerte
12.6.1 Visually Clean Kriterium
12.6.2 10-ppm Kriterium
12.6.3 0,1%-Dosis Kriterium
12.6.4 Kriterium für Problemprodukte
12.6.5 Festlegung des Kriteriums

13. Methodenvalidierung zur Überprüfung von Laborglasgeräten
13.1 Wiederholpräzision
13.2 Vergleichspräzision
13.3 Stabilität der Prüflösungen

14. UV-Test mit Vitamin B2

15. Ergebnisse und Zusammenfassung

Literaturverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Formelle Informationen

Freigabe zur Veröffentlichung

1. Einleitung und Ziel der Projektarbeit

Das Projekt-Team setzte sich zum Ziel, eine Analysenmethode zu entwickeln, mit der kritische Kreuzkontaminationen von pharmazeutischen Substanzen nachgewiesen werden können. Weitere notwendige Zielsetzungen sind die Auswahl von kritischen Substanzen anhand eines Produktportfolios, sowie die Untersuchung von Laborglas- und Herstellungsgeräten in der Pharmazeutischen Industrie.

2. Bedeutung der Projektarbeit für die Firma Labtec

Bei der Herstellung und Analyse von Arzneimitteln kann die Produktqualität durch Übertragung von Produktrückständen über das eingesetzte Equipment in das nachfolgende zu fertigende oder zu prüfende Produkt beeinträchtigt werden. Dies nennt man Kreuzkontamination. Die Verhinderung von Kreuzkontaminationen ist in der pharmazeutischen Industrie zwingend erforderlich.

Die Vermeidung von Kreuzkontaminationen wird durch den Einsatz spezieller Reinigungsverfahren der eingesetzten Labor-Herstellungs- und Reinigungsgeräte sichergestellt. Dabei werden unerwünschte Rückstände weitestgehend kontinuierlich und reproduzierbar entfernt und die Qualität und Reinheit von Arzneimitteln gewährleistet.

Mit einer Reinigungsvalidierung wird der Nachweis erbracht, dass ein Reinigungsverfahren für diesen Zweck geeignet ist. Dazu ist der Validierungsumfang, unter Berücksichtigung des Produktportfolios und des eingesetzten Equipments, sinnvoll festzulegen sowie Akzeptanzgrenzen zu definieren und geeignete Probenahmetechniken und Analysemethoden zu entwickeln.

Mögliche verbleibende Rückstände müssen durch Analyseverfahren qualitativ und quantitativ nachgewiesen werden können.[1]

Diese Projektarbeit orientiert sich an Vorgaben einer Reinigungsvalidierung, beinhaltet diese jedoch nicht. Stattdessen werden orientierende Empfehlungen für ihre Durchführung behandelt.

3. Labtec GmbH

Die Firma „Labtec Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH“ ist ein mittelständisches deutsches Unternehmen. Sie wurde im Jahre 1990 von Dr. Günter Cordes, einem ehemaligen Mitglied der Geschäftsführung und des Vorstandes der Firma Schwarz Pharma in Mohnheim am Rhein, gegründet.[2] Der Sitz der Firma ist seit 1993 im rheinländischen Langenfeld. Die Stadt Langenfeld liegt südöstlich von Düsseldorf und nördlich von Köln.

Die Labtec GmbH übernimmt Forschungs- und Entwicklungsarbeiten sowie Auftragsentwicklungen und Analytik für zahlreiche Firmen aus der Pharmaindustrie. Spezialisiert hat sich Labtec dabei unter anderem auf arzneimittelhaltige Pflasterprodukte, sogenannte Transdermale Therapeutische Systeme (TTS). Die TTS geben Wirkstoffe über die Haut in das darunter liegende Gewebe und die Blutgefäße ab.[3]

Seit 1995 hat Labtec eine Reihe von Produkten entwickelt. Darunter fällt das Fentanyl TTS, ein Pflaster, welches zur Therapie von chronischen Schmerzzuständen angewendet wird, und das Dermestril® TTS zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden.

Weitere von Labtec entwickelte Produkte sind das Zalain® Nagelpflaster zur Bekämpfung einer krankhaften Nagel Veränderung, das Bite-Patch zur Linderung eines Juckreizes nach Insektenstichen und Pflaster für die inhalative Therapie von Erkältungskrankheiten. Derzeit sind bei Labtec Wirkstoffpflaster zur Behandlung von mittelschweren bis schweren chronischen Schmerzen, von Herpes (LabiPatch®), der Alzheimer Krankheit und der Parkinson-Krankheit in Entwicklung.

Des Weiteren entwickelt Labtec RapidFilme®. Der RapidFilm® ist ein dünner Film, der auf der Zunge des Patienten zergeht und den Wirkstoff schnell freisetzen kann. Dies ist bei Patienten mit Schluckbeschwerden ein großer Fortschritt in der Arzneimittelverabreichung.

Die Labtec GmbH beschäftigt derzeit 35 hochqualifizierte Mitarbeiter, meist mit chemischer oder pharmazeutischer Ausbildung. Seit dem 17. Dezember 2008 ist Labtec eine 100% Tochter der Firma tesa AG.

Das sicherlich bekannteste Produkt der Firma tesa ist der Klebebänder sowie selbstklebende Systemlösungen für Endverbraucher und die Industrie. Tesafilm®. Unter der Dachmarke entwickelt, produziert und vermarktet die tesa-Gruppe.

Durch den Kauf von Labtec wird tesa in Zukunft verstärkt in der Medizin- und Gesundheitstechnik aktiv werden. Das Pharma Forschungszentrum wird auch in Zukunft in Langenfeld ansässig sein.

Derzeit wird in Hamburg eine Produktion gebaut, die es der neu ausgebauten Labtec GmbH, unter dem Dach der tesa AG, ermöglichen wird, selber neue Produkte zu entwickeln und herzustellen.

4. Projektablauf

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 4-1 - Projektablauf

5. Begriffe und Definitionen

5.1 Kreuzkontaminationen

Unter Kreuzkontaminationen wird in der pharmazeutischen Industrie die Übertragung von pharmazeutischen Wirk- und Hilfsstoffen von einem Produkt oder einer Charge zu einer anderen verstanden. Als direkter Übertragungsweg kommen die eingesetzten Labor- Herstellungs- und Reinigungsgeräte in Frage.

5.2 Validierung und Reinigungsvalidierung

Durch die Validierung wird der dokumentierte Beweis erbracht, dass ein Prozess oder ein System die vorher spezifizierten Anforderungen im praktischen Einsatz erfüllt.[4]

Bei einer Reinigungsvalidierung muss der dokumentierte Beweis erbracht werden, dass ein festgelegtes und beschriebenes Reinigungsverfahren reproduzierbar zum gewünschten Erfolg führt. Die Reinigungsvalidierung stellt sicher, dass alle produktberührenden Oberflächen des Laborequipments oder einer Produktionsanlage so gereinigt werden, dass Kreuzkontaminationen zwischen verschiedenen Produkten sowie Rückstände des Reinigungsmittels über einen bestimmten Grenzwert in der als nächstes hergestellten Charge ausgeschlossen werden können.

6. Gesetzliche Forderungen und Richtlinien

Die Verhinderung von Kreuzkontaminationen ist in der pharmazeutischen Industrie zwingend erforderlich. Deshalb fordern die Gute Herstellungs Praxis (GMP und cGMP) und ICH-Richtlinien (International Conference on Harmonisation of Technical Reqiurements of Pharmaceuticals for Human Use) validierte Reinigungsprozesse.

Unter den Richtlinien, die die Durchführung der Reinigungsvalidierung beschreiben, ist das PIC/S-Dokument PI 006-3 hervorzuheben, welches zu dieser Thematik ausführlich Stellung bezieht. Das PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) ist ein internationales Programm zur Zusammenarbeit im Bereich der pharmazeutischen Überwachung.

Als weitere Richtlinien sind der Anhang 15 des EG-GMP Leitfadens der Guten Herstellungs Praxis und der „Guide to Inspection of Cleaning Validation“ der FDA zu nennen.

Unter der Guten Herstellungs Praxis, werden Richtlinien zusammengefasst, die in der pharmazeutischen Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen aber auch in der Lebensmittelherstellung der Qualitätssicherung dienen. In der Europäischen Gemeinschaft stellt die Europäische Kommission das überwachende Organ dar. In den Vereinigten Staaten wird dies von der FDA, der amerikanischen Gesundheitsbehörde, übernommen.

7. Risikobewertung von kritischen Substanzen

Eine Risikobewertung dient der Identifikation und Selektion von kritischen Substanzen, den sogenannten „worst case“ Stoffen, die bei einer Reinigung sehr schwer von Laborglas- und Herstellungsgeräten zu entfernen sind.

Ist im Portfolio eine große Anzahl an Substanzen vorhanden, so kann vor dem Hintergrund von Wirtschaftlichkeit, Zeitersparnis und Ressourcenschonung der Umfang einer Reinigungsvalidierung durch eine Risikobewertung reduziert werden. Dies kann zum Beispiel durch eine Fehler‐Möglichkeits‐Einfluss‐Analyse (FMEA) oder der HACCP (Hazzard Analysis Critical Control Points) erfolgen. Bei der FMEA wird das potenzielle Risiko mit Hilfe von Faktoren bewertet. Eine mehrstufige Risikoabschätzung, um Gefahren und kritische Punkte zu ermitteln und deren Risiken auf ein Mindestmaß zu beschränken, kann durch eine HACCP erreicht werden.

In der Projektarbeit wurden bei der Risikobewertung zur Identifizierung Eigenschaftsklassen von kritischen Parametern gebildet. Kriterien für solche Eigenschaftsklassen sind die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Substanzen. Die Löslichkeit in Wasser wurde als der kritischste Parameter identifiziert. Dieser Parameter beruht auf dem eingesetzten Reinigungsverfahren, welches mit Wasser und zugesetzten Reinigungsmitteln alle Verunreinigungen von Laborglas- und Herstellungsgeräten mit hoher Effektivität entfernen muss. Weiter wurde der chemisch-strukturelle Aufbau, die Löslichkeit in organischen Lösemitteln sowie der Säure- und Base-Charakter bewertet.

Die pharmakologische Wirksamkeit kann in der Routineanalytik weitgehend vernachlässigt werden, dagegen besteht in der pharmazeutischen Herstellung ein überaus erhöhtes Risiko. Die Auswirkungen von Kreuzkontaminationen, beispielsweise durch hochpotente Opioide, können schwerwiegende Folgen mit sich bringen. Dennoch wird im Angang 15 des EG-GMP Leitfadens beschrieben:

„Ausnahmsweise können Produkte, die die physikochemischen Eigenschaften der zu beseitigenden Substanzen simulieren, statt der Substanzen selbst verwendet werden, wenn diese entweder toxisch oder gefährlich sind.“[5]

Aufgrund dieser Ausnahmeregelung wurden bestimmte Substanzen, wie Hormone, Zytostatika und auch hochpotente Opioide, nicht in eine weitere Betrachtung aufgenommen.

Das Produkt- und Substanzportfolio der Firma Labtec GmbH hält eine hohe Anzahl von pharmazeutischen Substanzen bereit. Zunächst musste eine Gesamtauflistung der über 50 Substanzen, mit den für die Risikobewertung notwendigen Stoffcharakteristika, erstellt werden. So konnte eine genaue Selektion, unter anderem auf schlechte Wasserlöslichkeit, erfolgen.

Um mit einer geringen Anzahl an kritischen Substanzen einen breiten Bereich abzudecken, wurden auch andere Faktoren, wie verschiedene chemische Strukturen, organische Säuren und Basen, Verfügbarkeit und derzeitige Verwendung, praktische Erfahrungswerte und Kundenwünsche, berücksichtigt.

Die Auswahl wurde auf fünf pharmazeutische Wirkstoffe festgelegt: Aciclovir-HCl, Donepezil-Base, Ketoprofen-HCl, Naloxon-Base und Propafenon-HCl.

8. Kritische Substanzen

Die bei Labtec eingesetzten kritischen Substanzen sind pharmazeutische Wirkstoffe und werden bis auf Propafenon zu arzneimittelhaltigen Pflastern, sogenannten Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS) oder zu RapidFilmen® verarbeitet.

8.1 Aciclovir HCl

Aciclovir ist ein Virostatikum. Es hemmt den Stoffwechsel von infizierten Zellen, hemmt dadurch die Vermehrung von Herpesviren und findet Anwendung bei der Behandlung von Lippenherpes.

8.2 Donepezil Base

Donepezil ist ein Wirkstoff zur Behandlung von Alzheimer. Es soll die Symptome der Demenz lindern und für kurze Zeit aufhalten. Donepezil wird in RapidFilmen® verarbeitet.

8.3 Ketoprofen HCl

Ketoprofen ist ein Analgetikum aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und wird bei Gelenkerkrankungen und rheumatischen Schmerzen eingesetzt.

8.4 Naloxon Base

Naloxon wird als Antidot (Gegenmittel) bei Opiat-Überdosierung, zum Beispiel durch Heroin, verwendet. Bei der Einnahme von Opiaten setzen sich die Agonisten des Opiats an die Rezeptoren und beeinflussen somit die „normalen“ Reize von tierischen Zellen. Naloxon, auch als Opiatantagonist bezeichnet, verdrängt die Agonisten des Opiats und hebt somit Koma und die atembehindernde Wirkung bei Opiatvergiftung auf.

8.5 Propafenon HCl

Propafenon gehört zur Klasse der Antiarrhythmika und findet Anwendung bei Herzrhythmusstörungen, die mit zu schnellem Herzschlag verbunden sind. Es verzögert die Geschwindigkeit, mit der das Signal über den Herzmuskel geleitet wird. Dadurch können pro Minute weniger Stromsignale über den Herzmuskel wandern - die Herzfrequenz sinkt.

[...]


[1] Claudia Grzeszki, Rolf Piepho, Reinigungsvalidierung in der Herstellung fester Arzneiformen, Pharm. Ind. 70, Nr. 4, Seite 523-529 (2008), ECV Verlag Aulendorf.

[2] Labtec GmbH, www.labtec-pharma.com, Stand: 19.12.2008.

[3] tesa AG, www.tesa.de - Presse „tesa AG übernimmt Labtec GmbH“, Stand: 19.12.2008.

[4] Labtec GmbH, Standard Operating Procedure, Nummer 030, Version 3.

[5] EG-GMP LEITFADEN, Anhang 15, Punkt 42, Seite 8, Juli 2001.

Details

Seiten
55
Jahr
2009
ISBN (eBook)
9783640959396
ISBN (Buch)
9783640959617
Dateigröße
1.3 MB
Sprache
Deutsch
Katalognummer
v175076
Note
2,3
Schlagworte
Methodenentwicklung Kreuzkontamination Projektarbeit Pharma HPLC

Autoren

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