Das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre bei Alzheimer-Demenzerkrankten mit Donepezil-Therapie

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungs- und Akronymverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

1 Einleitung
1.1 Problemdarstellung
1.2 Ziel der Arbeit

2 Methodisches Vorgehen bei der Literaturrecherche und Analyse der identifizierten Studien
2.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Sekundär- und Primärliteratur
2.2 Literaturrecherche
2.3 Literaturselektion, Datenextraktion und Bewertung
2.4 Ergebnisse der Literaturrecherche

3 Medizinischer Hintergrund zur Alzheimer-Erkrankung
3.1 Epidemiologie
3.2 Pathogenese
3.3 Diagnostik
3.4 Verlauf und Prognose
3.5 Medikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz
3.6 Physische und Psychische Belastungen durch Alzheimer-Demenz

4 Gesundheitsökonomischer Hintergrund
4.1 Kosten der Alzheimer-Demenz
4.2 Das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre
4.2.1 Gesundheitsbezogene Lebensqualität
4.2.2 Direkte Messung von Nutzwerten
4.2.3 Indirekte Messung von Nutzwerten
4.3 Die Kosten-Nutzwert-Analyse
4.3.1 Perspektive
4.3.2 Erfassung von Kosten
4.3.3 Diskontierung
4.3.4 Zeithorizont
4.3.5 Modellierung
4.3.6 Sensitivitätsanalysen
4.4 Entscheidungsfindung durch Kosten-Nutzwert-Analysen
4.4.1 Das Schwellenwert-Konzept
4.4.2 Inkrementalbetrachtung
4.4.3 QALY-League-Tables
4.5 Administrative Entscheidungen durch Kosten-Nutzen-Bewertungen des NICE in England und Wales
4.6 Administrative Entscheidungen durch Kosten-Nutzen-Bewertungen in Deutschland

5 Ergebnisse zu Kosten-Nutzwert-Analysen bei Alzheimer-Demenz mit Donepezil-Therapie
5.1 Southampton Health Technology Assessment Center (2005)
5.1.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.1.2 Ergebnispräsentation
5.1.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.2 NICE (2009)
5.2.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.2.2 Ergebnispräsentation
5.2.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.3 Neumann et al. (1999a)
5.3.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.3.2 Ergebnispräsentation
5.3.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.4 Fuh, Wang (2008)
5.4.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.4.2 Ergebnispräsentation
5.4.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.5 Ikeda et al. (2002)
5.5.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.5.2 Ergebnispräsentation
5.5.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.6 Teipel et al. (2007)
5.6.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.6.2 Ergebnispräsentation
5.6.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.7 López-Bastida et al. (2009)
5.7.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.7.2 Ergebnispräsentation
5.7.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.8 Caro et al (2003)
5.8.1 Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse
5.8.2 Ergebnispräsentation
5.8.3 Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse

6 Diskussion
6.1 Methodische Aspekte der Kosten-Nutzwert-Analysen bei Alzheimer-Demenz
6.1.1 Modellierung der Alzheimer-Demenz
6.1.2 Berechnung der Übergangswahrscheinlichkeiten und Risiken
6.1.3 Zeithorizont und Perspektive
6.2 Ethische und methodische Limitationen des QALY-Konzeptes
6.2.1 Implizite Annahmen des QALY-Konzeptes
6.2.2 Erhebung gesundheitsbezogener Lebensqualität bei Alzheimer-Demenz
6.2.3 Implikationen für administrative Entscheidungen
6.3 Kritische Würdigung des methodischen Vorgehens

7 Zusammenfassung und Ausblick

Literaturverzeichnis

Anhang
Suchstrategien der systematischen Literaturrecherche
Bewertungstabellen zur methodischen Qualität der eingeschlossenen Kosten-Nutzwert-Analysen

Abkürzungs- und Akronymverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Flowchart zur Literaturselektion im Zeitraum 1999 – 2010

Abbildung 2 Markov-Modell für Alzheimer-Demenz

Abbildung 3 Konzept der Effizienzgrenze

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Berechnungsgrundlage von Prioritätsrang bei vier Erkrankungen im Oregon Health Plan

Tabelle 2 Studiencharakteristika SHTAC

Tabelle 3 Ergebnisdarstellung SHTAC

Tabelle 4 Studiencharakteristika NICE-Guidance (2009)

Tabelle 5 Ergebnisdarstellung NICE-Guidance (2009)

Tabelle 6 Studiencharakteristika Neumann et al. (1999a)

Tabelle 7 Ergebnisdarstellung Neumann et al. (1999a)

Tabelle 8 Studiencharakteristika Fuh, Wang (2008)

Tabelle 9 Ergebnisdarstellung Fuh, Wang (2008)

Tabelle 10 Studiencharakteristika Ikeada et al. (2002)

Tabelle 11 Ergebnisdarstellung Ikeda et al. (2002)

Tabelle 12 Studiencharakteristika Teipel et al. (2007)

Tabelle 13 Ergebnisdarstellung Teipel et al. (2007)

Tabelle 14 Studiencharakteristika López-Bastida et al. (2009)

Tabelle 15 Ergebnisdarstellung López-Bastida et al. (2009)

Tabelle 16 Studiencharakteristika Caro et al. (2003)

Tabelle 17 Ergebnisdarstellung Caro et al. (2003)

Tabelle 18 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse SHTAC/NICE

Tabelle 19 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Neumann et al. (1999a)

Tabelle 20 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Fuh, Wang (2008)

Tabelle 21 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Ikeda et al. (2002)

Tabelle 22 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Teipel et al. (2007)

Tabelle 23 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse López-Bastida et al. (2009)

Tabelle 24 Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Caro et al. (2003)

1 Einleitung

„The difference in my life was outstanding. I was given my life back, albeit changed. From sitting zombie-like all day, I started to be glad to wake up. […] Such joy, such simple things, all courtesy of [one little Aricept tablet a day].“ (Alzheimer´s Society 2005) Dieses Zitat eines Demenzpatienten verdeutlicht die hohen Belastungen, die mit der Alzheimer-Erkrankung einhergehen. Diese Belastungen können psychisch, physisch, sozial sowie finanzieller Natur sein und treten bei den Betroffenen und deren Familienangehörigen auf .

Für ca. 500.000 bis 700.000 der 1.000.000 Millionen Demenzpatienten/-innen^[1] in Deutschland ist die Alzheimer-Erkrankung die Ursache für das Syndrom Demenz. Prognosen gehen davon aus, dass sich diese Zahlen bis in das Jahr 2050 verdoppeln werden (Jessen et al. 2009: 19). Die Alzheimer-Erkrankung ist bislang nicht heilbar. Für die Betroffenen und deren Angehörige bestand im Jahre 1996 erstmals Hoffnung auf eine Linderung der mit der Krankheit verbundenen Belastungen. In diesem Jahr wurde in Deutschland der Acetylcholinesterasehemmer Donepezil für die Therapie der leichtgradigen und moderaten Alzheimer-Demenz zugelassen (IQWiG 2007: 6). Da kein hochwirksames Verfahren existiert, stellen diese Medikamente für viele Alzheimer-Demenzpatienten im leichtgradigen und moderatem Stadium der Erkrankung bis heute die einzige therapeutische Möglichkeit dar. Durch die signifikante Wirksamkeit der Medikamente kommt es zur Verbesserung im Bereich der Kognition, der Aktivitäten des täglichen Lebens (ATLs) sowie des klinischen Gesamteindrucks (siehe dazu Abschnitt 3.5). Eine Übertragbarkeit dieser Maße auf die patientenrelevanten Ergebnisse wie gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist bislang kaum möglich. Zudem führen die AChE-Hemmer nur zu moderaten Verbesserungen, die sich beispielsweise im Vergleich zur Blutdrucksenkung, nur schwer Messen lassen. Diesen moderaten Effekten stehen aber hohe Kosten für das Medikament gegenüber.

Aus diesem Grund, erfolgte in England und Wales im Jahre 2006 eine Begrenzung der Zulassung für die AChE-Hemmer auf die moderate Alzheimer-Demenz. Die Begründung dieser Einschränkung erfolgte auf Basis des „schlechten“ Kosten-Nutzen-Verhältnisses. Seit dem sind AChE-Hemmer nur noch für moderate Alzheimer-Demenz unter Beachtung zusätzlicher Einschränkungen zugelassen. Diese Einschränkungen sind, dass die Behandlung von Spezialisten (Neurologen, Psychiater, Geriater) initiiert und eine Überwachung der Patienten alle sechs Monate erfolgen muss. Verschlechtert sich deren Zustand, muss das Medikament abgesetzt werden (NICE 2009: 3 f.).

1.1 Problemdarstellung

Aufgrund der zunehmenden Mittelknappheit in den Gesundheitssystemen der westlichen Industrienationen, werden verschiedene Instrumente und Verfahren verwendet und diskutiert, um die Kosten und den Nutzen der Medikamente in ein Verhältnis zu setzen und anhand dessen zu prüfen, ob die Medikamente „ihr Geld wert sind“. Die Abwägung des Verhältnisses von Kosten und Nutzen bei Arzneimitteln ist dabei eine häufig eingesetzte Möglichkeit, um Leistungen in einem Gesundheitssystem zu rationalisieren, zu priorisieren und/oder zu rationieren. Auch in Deutschland wurde mit der Änderung des §35b SBGV im Gesetz zur Stärkung des Wettbewerbs in der Gesetzlichen Krankenversicherung die Möglichkeit geschaffen, Kosten-Nutzen-Bewertung (KNB) für medizinische Maßnahmen unter Einbeziehung u.a. der gesundheitsbezognen Lebensqualität durchzuführen. Vorbild für dieses Vorgehen ist das in England und Wales im Jahre 1999 gegründete National Institut for Health and Clinical Excellence. Dieses Institut kann als internationaler Vorreiter bezeichnet werden, wenn es darum geht, auf der Basis von Kosten und Nutzen, Entscheidungen über die Finanzierung von Gesundheitsleistungen zu treffen.

Die methodische Grundlage für diese administrativen Entscheidungen bildet in England und Wales sowie in vielen weiteren Ländern (Australien, Neuseeland, Ontario, Schweden, Norwegen, Niederlanden England und Wales) das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALY) (Zenter, Busse 2006: 370). Das QALY ist ein aggregierter Nutzenparameter, welcher die durch eine Therapie gewonnene Lebensdauer mit der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Bezug setzt. Durch die Zuordnung von den angefallenen Kosten pro QALY lassen sich Inkrementelle-Kosten-Nutzen-Relationen (IKER) berechnen. Die Kalkulation der IKER erfolgt innerhalb von gesundheitsökonomischen Evaluationen, welche bei der Verwendung des QALYs als Kosten-Nutzwert-Analysen bezeichnet werden. Auch die im vorherigem Abschnitt dargestellte Entscheidung des NICE, die Finanzierung der AChE-Hemmer Alzheimer-Demenzpatienten im leichtgradigen Stadium vorzuenthalten, basiert auf dem Konzept der QALYs. Diese Entscheidung führte zu ablehnenden Reaktionen in der englischen Bevölkerung. Über 7000 Beschwerden und Wiedersprüche wurden von Ärzten Patientenorganisationen, Pflegenden und Politikern beim NICE eingereicht. Diese Beschwerden bezogen sich vor allem auf Fragen der Gerechtigkeit und der zugrundeliegenden Methodik (Pelosi et al. 2006). Daraus ergibt sich die Frage, inwieweit diese Beschwerden berechtigt sind, denn die Verwendung des QALY-Konzeptes ist mit spezifischen methodischen und ethischen Problemen verbunden.

1.2 Ziel der Arbeit

Ziel der vorliegenden Bachelorarbeit ist es, die Verwendung des QALY-Konzeptes am Beispiel der Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenz kritisch zu diskutieren und daraus allgemeine Empfehlungen abzuleiten, wenn eine gerechte Ressourcenallokation auf Basis der QALYs erfolgen soll. Dazu werden die bislang durchgeführten Kosten-Nutzwert-Analysen zur Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenzpatienten im Hinblick auf deren Charakteristika, Ergebnisse und Limitationen dargestellt. Anhand dieser Kosten-Nutzwert-Analysen soll eine kritische Betrachtung der zugrundeliegenden Methodik sowie der Allgemeinen ethischen und methodischen Aspekte des QALYs erfolgen. Zudem sollen die speziellen methodischen Limitationen des QALYs diskutiert werden, die sich aus den Besonderheiten der Alzheimer-Erkrankung ergeben. Auf der Grundlage dieser Darstellung werden Empfehlungen abgeleitet, wie das Konzept der QALYs angewendet werden sollte, um eine transparente und gerechte Ressourcenallokation zu ermöglichen.

Die Übergeordneten Ziele der Arbeit wurden in folgenden Fragestellungen festgelegt:

1. Eignet sich das Konzept des QALY für eine gerechte Ressourcenallokation bei der Alzheimer-Demenz?
2. Welche spezifischen ethisch und spezifisch methodischen Probleme ergeben sich durch die Verwendung des QALYs in gesundheitsökonomischen Evaluationen?
3. Welche Punkte müssen bei der Verwendung des QALYs berücksichtigt werden, um gerechte administrative Entscheidungen im Gesundheitswesen zu treffen?

Zur Beantwortung dieser Fragestellungen ist die Arbeit in die folgenden Gliederungspunkte unterteilt. Zunächst erfolgt eine Darstellung des methodischen Vorgehens, das zur Identifizierung und Analyse der relevanten Primär- und Sekundärliteratur durchgeführt wurde. Danach wird der medizinische Hintergrund der Alzheimer-Demenz beschrieben. Im vierten Kapitel erfolgt die Einführung in den gesundheitsökonomischen Hintergrund. Dazu wird das Konzept der QALYs, die zur Kalkulation notwendige Nutzwerterhebung sowie die Methodik der Kosten-Nutzwert-Analyse näher vorgestellt. Zudem wird in diesem Kapitel erläutert, wie auf der Basis der QALYs administrative Entscheidungen über die Ressourcenallokation getroffen werden können. Im Anschluss daran wird dieses Vorgehen am Beispiel des NICE in England und Wales erläutert. Im darauffolgenden Abschnitt erfolgt eine Darstellung der aktuellen Situation von Kosten-Nutzen-Bewertungen im System der deutschen gesetzlichen Krankenversicherung. Im fünften Kapitel werden die Ergebnisse der systematischen standardisierten Literaturrecherche zu Kosten-Nutzwert-Analysen bei Donepezil-Therapie präsentiert. Dazu werden jeweils die Studiencharakteristika, die Ergebnisse und die Limitationen der Studien genannt. Die wichtigsten Punkte zur methodischen Qualität der Studien, dargestellt in tabellarischer Form befinden sich im Anhang der Arbeit. Im nächsten Kapitel werden die vorgestellten Kosten-Nutzwert-Analysen im Hinblick auf deren Methodik diskutiert. Im Anschluss daran werden die wichtigsten, allgemeinen ethischen und methodischen Limitationen der QALYs im Bezug zur Alzheimer-Demenz diskutiert. Zudem erfolgt in diesem Kapitel eine kritische Diskussion der Verfahren zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, welches in den Kosten-Nutzwert-Analysen eingesetzt wurde. Diese so gewonnenen Erkenntnisse werden im nächsten Abschnitt auf die Anwendung des QALYs in administrativen Entscheidungen übertragen, um daraus Empfehlungen zu deren Anwendung ableiten zu können. Darüber hinaus wird im sechsten Kapitel das methodische Vorgehen zur Erstellung der Arbeit kritisch diskutiert. Im letzen Kapitel erfolgt eine Zusammenfassung der Ergebnisse sowie ein Ausblick für zukünftigen Forschungsbedarf.

2 Methodisches Vorgehen bei der Literaturrecherche und Analyse der identifizierten Studien

In den nachfolgenden Abschnitten wird das methodische Vorgehen zur Identifikation und Analyse der relevanten Publikationen erläutert. Die durchgeführte Methodik setzt sich zusammen aus einer standardisierten und systematischen Datenbankrecherche sowie einer freien Recherche im Internet. Die so identifizierte Literatur wurde in einer systematischen Literaturselektion und Datenextraktion nach a priori festgelegten Kriterien unterzogen. Außerdem wurde eine Bewertung der methodischen Qualität der eingeschlossenen Primärliteratur durchgeführt.

2.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Sekundär- und Primärliteratur

Für die standardisierte, systematische Datenbankrecherche wurden die a priori festgelegten und im nachfolgenden dargestellten Einschlusskriterien angewendet. Es sollten nur gesundheitsökonomische Evaluationen berücksichtigt werden, die als Nutzenmaß QALYs verwenden und somit als Kosten-Nutzwert-Analysen zu bezeichnen sind. Zudem wurden auch Kosten-Effektivitäts-Analysen einbezogen, wenn eine Nutzenerhebung in Form von QALYs erfolgte und die Kosten-Effektivitäts-Analysen so per Definition als Kosten-Nutzwert-Analysen zu betrachten war. Die im Zuge des Health Technology Assessments (HTAs) von Loveman et al. (2006) erstellte Modellierung sowie die Richtlinie des NICE (2009) wurden als eigenständige Kosten-Nutzwert-Analysen betrachtet, um diese mit in die Analyse und Datenextraktion einbeziehen zu können. Die Kosten-Nutzwert-Analysen sollten sich auf Alzheimer-Demenz im leichtgradigen und moderatem Stadium beziehen, da nur für diese Schweregrade eine Therapie mit Donepezil vom Hersteller empfohlen wird bzw. das Medikament zugelassen ist (Eisai 2008). Die Kosten-Nutzwert-Analysen sollten eine ausschließliche Fokussierung auf den Acetylcholesterinesterase-Hemmer Donepezil aufweisen und wurden nur einbezogen, wenn ein Vergleich zwischen Donepezil und Placebo, oder Donepezil und Standardversorgung ohne medikamentöse Therapie erfolgte. Wurde ein Vergleich verschiedener AChE-Hemmer untereinander durchgeführt, so erfolgte eine Prüfung, ob die Daten zu Donepezil im Vergleich zu keiner Behandlung oder Placebo vorlagen. Wo dies nicht der Fall war, wurden die Publikationen ausgeschlossen. Des Weiteren wurden alle Publikationen aus der systematischen Datenbankrecherche einbezogen, die sich mit der Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zur Verwendung in ökonomischen Evaluationen bei Alzheimer-Demenzpatienten zum Thema hatten, sowie methodische Arbeiten über QALYs bei Alzheimer-Demenz

Explizite, vorab formulierte Ausschlussgründe für die systematische, standardisierte Literaturrecherche sind:

- Verwendung eines anderen Nutzenmaßes als das QALY in einer gesundheitsökonomischen Evaluation
- Alzheimer-Demenz im schweren Stadium (Mini - Mental - State - Examination - MMSE<10)
- Vergleich der verschiedenen AChE-Hemmer untereinander, ohne die Darstellung der alleinigen Werte für Donepezil
- Donepezil in anderer Dosierung als zur Behandlung in Deutschland zugelassen (5mg, 10mg)
- keine bestellbare Volltextpublikation.

2.2 Literaturrecherche

Die Methodik basiert auf einer standardisierten und systematisch durchgeführten Literaturrecherche. Die Suche nach den relevanten Kosten-Nutzwert-Analysen erfolgt in den folgenden medizinisch und gesundheitsökonomisch relevanten Datenbanken:

- Medline, EMBASE
- Cochrane Libary (Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Cochrane Central Register of Controlled Trial (CCTR), Cochrane Methodology Register (CMR), Health Technology Assessment Database (HTA), NHS Economic Evaluation Database (NHSEED))
- Centre for Reviews and Dissemination (CRD) Database (Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), NHS Economic Evaluation Database (NHSEED), Health Technology Assessment Database (HTA))
- CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature).

Dabei wurde eine Suchstrategie aus Medical Subject Headings und Freitextwörtern für gesundheitsökonomische Evaluationen verwendet. Diese wurde zur Beantwortung der Fragestellung um die Medical Subject Headings „Alzheimer´s Disease“ und „Dementia“ erweitert (siehe Recherchestrategie im Anhang). Aus pragmatischen Gründen wurde die Suche auf den Zeitraum von 1999 bis 2010 begrenzt. Dabei wurden nur Artikel in deutscher und englischer Sprache berücksichtigt. Die Suche in der CRD Database erfolgte, um die vom CRD bewerteten, strukturierten Abstracts für die ökonomischen Evaluationen zu erhalten. Bei der Suche in der CRD Database wurden keine Limitierungen angewendet, da dies aufgrund der niedrigen Trefferzahl (n=43) und der gesundheitsökonomischen Relevanz dieser Datenbank als nicht notwendig angesehen wurde.

Neben den Datenbanken wurde eine unsystematische Literaturrecherche nach relevanter Hintergrundliteratur durchgeführt. Dazu wurden die folgenden Internetseiten mit den Stichwörtern „QALY“, „Demenz/Dementia“, „Alzheimer´s Disease“ und „Donepezil“ durchsucht:

- Google; Google Scholar
- Verlagssuchfunktion des Springer- und Thiemeverlages
- Onlinekatalog der Hochschul- und Landesbibliothek Fulda
- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI)
- NICE
- Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)
- Australischen Department of Health and Ageing (DHA).

2.3 Literaturselektion, Datenextraktion und Bewertung

Die Literaturselektion erfolgte mit dem Literaturverwaltungsprogramm Endnote XI. Dazu wurden alle Treffer aus der systematischen Datenbankrecherche in Endnote eingelesen und die Artikel in zwei Selektionsschritten ausgewählt. Im ersten Durchgang erfolgte eine Vorselektion der Artikel anhand Titel und Abstract nach den zuvor festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien. Nach Bestellung der Volltextpublikationen wurden in einem zweiten Durchgang die Publikation anhand der Volltexte ausgeschlossen, wenn diese zur Beantwortung der Fragestellung nicht dienlich waren. Um sicherzugehen, dass alle Kosten-Nutzwert-Analysen zur Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenzpatienten identifiziert wurden, erfolgte ein Abgleich der identifizierten Primärliteratur mit der eingeschlossenen Primärliteratur zweier systematischen Reviews (Oremus 2008; Wimo, Norlund 2007) sowie einem HTA zu Thema (Loveman et al. 2006).

Die Daten der identifizierten Primärliteratur wurden in Tabellen extrahiert und zusammengefasst. Dazu wurden die zur Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analysen notwendigen Daten wie Autorenname, Intervention, Studientyp, Setting, Studienkohorte, Basisjahr der Daten, Währung, Perspektive, Kostendaten, Diskontierung, Effektivitätsdaten, Nutzwertdaten, Zeithorizont, Zykluslänge Modelltyp sowie finanzielle Unterstützung bei der Studienerstellung in Tabellen überführt. Zudem erfolgte eine Darstellung der Ergebnisse in tabellarischer Form, die jeweils die wichtigsten Ergebnisse der Kosten-Nutzwert-Analysen in Form der IKER darstellen. Des Weiteren wurden zusätzlich die Parameter dargestellt, welche in der Sensitivitätsanalyse einen Einfluss auf die Ergebnisse hatten. Die Darstellung der Studiencharakteristika, Ergebnisse und von Autoren erwähnte Limitationen erfolgte darüber hinaus in deskriptiver Form.

Für die Bewertung der methodischen Qualität der identifizierten Kosten-Nutzwert-Analysen wurde eine eigene Checkliste in Zusammenschau mit CRD Maske und dem Qualitätskatalog aus Siebert et al. (1999) entwickelt. Das CRD fertigt eigene Bewertungen der originalen gesundheitsökonomischen Evaluationen an. Dabei werden strukturierte Abstracts von den Mitarbeitern des CRD erstellt. Diese Abstracts werden um einen zusätzlichen Kommentar (CRD commentray) ergänzt, in dem die methodische Qualität der Studie anhand der Kriterien Selection of comparators, Validity of estimate of measure of effectiveness, Validity of estimate of measure of benefit, Validity of estimate of costs und Other issues diskutiert (Ovid 2010).

Diese Oberpunkte wurden als Grundgerüst für die eigene Checkliste übernommen und leicht abgeändert, so dass sich folgende zu betrachtende Punkte ergaben:

- Auswahl der Vergleichsintervention
- Angemessenheit der erhobenen Behandlungseffekte
- Validität der erhobenen Nutzwerte
- Angemessenheit der erhobenen Kosteninputs
- Generalisierbarkeit.

Diesen Oberpunkten wurden dann aus dem Qualitätskatalog für gesundheitsökonomische Evaluationen passende Fragen zugeordnet. Im Vergleich zum originalen Qualitätskatalog, in dem eine Beantwortung der Kriterien nach erfüllt, teilweise erfüllt, nicht erfüllt oder nicht relevant erfolgt, wurden diese Fragen in deskriptiver Form beantwortet. Die Notwendigkeit für diese Modifikation wird damit begründet, dass nicht alle der Kriterien aus dem Qualitätskatalog von Siebert et al (1999) für die Beurteilung der vorliegenden Kosten-Nutzwert-Analysen im Zuge der Fragestellung relevant waren. Der Fokus lag auf der angemessenen Erhebung der Nutzwerte, sowie der adäquaten Datengrundlage zu Kosten und klinischer Effektivität von Donepezil. Die Beantwortung der Fragen, die zu den jeweiligen Oberpunkten aufgestellt wurden, erfolgte in Zusammenschau mit dem original CRD-Commentary.

2.4 Ergebnisse der Literaturrecherche

Nach der Recherche in den Abschnitt 2.2 genannten Datenbanken, konnten nach Abzug von 312 Duplikaten 463 Artikel in die Endnotedatenbank eingelesen werden. Nach dem ersten Selektionsschritt (Ausschluss der Referenzen anhand Titel und Abstracts nach Ausschlusskriterien) wurden 30 Volltexte bestellt. Nach der Sichtung der Volltexte wurden weitere 13 Artikel aufgrund der in Abschnitt 2.1 genannten Ausschlussgründe aus der Endnotedatenbank entfernt, sodass 17 relevante Artikel in die Datei übernommen wurden. Darunter befanden sich die in Kapitel 5 vorgestellten neun Kosten-Nutzwert-Analysen (Caro et al. 2003; Fuh, Wang 2008; Green et al. 2005; Ikeda et al. 2002; Lopez-Bastida et al. 2009; Loveman et al. 2006; Neumann et al. 1999a; NICE 2009; Teipel et al. 2007), ein Cochrane Review (Birks, Richard 2006), ein Randomized Controlled Trial (RCT) zu Donepezil (Rogers et al. 1998) sowie sechs Publikationen zum methodischen Hintergrund der Modellierung und der Verwendung des QALYs bei Alzheimer-Demenz/Demenz (Bloom et al. 2003; Bryan et al. 2005; Caro et al. 2001; Green 2007; Naglie 2007; Naglie et al. 2006).

Zusätzlich konnten einhergehend mit der Internetrecherche, weitere relevante Publikationen für den medizinischen, gesundheitsökonomischen sowie gesundheitspolitischen Hintergrund der Arbeit recherchiert werden. Zum medizinischen Hintergrund wurden auf den Seiten des IQWIG und des DIMDIs drei HTAs zur medikamentösen Therapie identifiziert (IQWiG 2007; IQWiG 2009c; IQWiG 2009d). Die Suche nach weiteren HTAs auf den Internetseiten des US-amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) sowie des Australischen Department of Health and Ageing blieben ohne Ergebnisse. Zudem wurden die Leitlinien zur Alzheimer-Demenz und Demenz von AWMF, DEGAM, SIGN und NICE recherchiert (Jessen et al. 2009; NICE-SCIE 2007; SIGN 2006; Vollmar et al. 2008).

Für den gesundheitsökonomischen und gesundheitspolitischen Hintergrund wurden verschiedene relevante Bücher im Onlinekatalog der Hochschul- und Landesbibliothek Fulda identifiziert, sowie Primärliteratur aus den Reverenzlisten der vorliegenden Publikationen im Originaltext besorgt. Zudem wurden zwei Methodenbeschreibungen des NICE (NICE 2008a; NICE 2008d) sowie zwei Methodenbeschreibungen des IQWiG (IQWiG 2009a; IQWiG 2009b) auf der jeweiligen Internetseite heruntergeladen.

Abbildung 1 Flowchart zur Literaturselektion im Zeitraum 1999 – 2010

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

3 Medizinischer Hintergrund zur Alzheimer-Erkrankung

Nach der Definition der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) 10 ist die Alzheimer-Krankheit eine „primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen.“ (DIMDI 2010) „Die[se] beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren.“ (DIMDI 2010) Als Alzheimer-Demenz mit frühem Beginn wird die Erkrankung mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr benannt. Tritt die Krankheit nach dem 65. Lebensjahr auf, wird sie als Alzheimer-Demenz mit spätem Beginn bezeichnet. Die Alzheimer-Krankheit ist die Hauptursache für das klinische Syndrom der Demenz. Demenz geht „mit der Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung und Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung [einher].“ (DIMDI 2010) Außerdem kommt es bei fortschreitender Progredienz der Erkrankung zu einem Verlust der autobiografischen Identität und persönlichen Merkmalen. Die schweren Stadien der Alzheimer-Demenz sind durch vollständige Hilflosigkeit und Abhängigkeit der Patienten von ihrer Umwelt gekennzeichnet (Jessen et al. 2009: 11). Die Alzheimer-Demenz wird in verschiedene Schweregrade meist nach MMSE eingeteilt (NICE-SCIE 2007):

- leichtgradige Alzheimer-Demenz: MMSE 26-21
- moderate Alzheimer-Demenz: MMSE 10-20
- mittelschwere Alzheimer-Demenz: MMSE 10-14
- schwere Alzheimer-Demenz: MMSE <10

Diese Einteilung dient als Basis für eine adäquate Aufklärung, Betreuung und Indikationsstellung von Therapie für die Betroffenen und ihre Angehörigen. Die Grenzen der Einteilung sind weich und dienen im individuellen Fall nur als Orientierungshilfe (Jessen et al. 2009: 11).

3.1 Epidemiologie

In Deutschland sind ca. eine Million Menschen an Demenz erkrankt. Prognosen gehen davon aus, dass sich diese Zahl bei gleichbleibender Prävalenzrate bis ins Jahr 2050 auf zwei Millionen verdoppeln wird (Vollmar et al. 2008: 13). In den westlichen Industrieländern sind 2/3 aller Demenzerkrankten vom Typ der Alzheimer-Demenz. Im Jahre 2002 waren von den über 65-Jährigen 3,0% der Männer und 6,2% der Frauen an Alzheimer-Demenz erkrankt. Die Prävalenzrate der Alzheimer-Demenz steigt mit zunehmendem Alter an. Waren im Jahre 2002 0,7% aller 65 bis 69-Jährigen Männer an Alzheimer-Demenz erkrankt, so waren es bei den über 95-Jährigen 39,8%. Frauen sind zu 2/3 häufiger betroffen als Männer, was neben der höheren Lebenserwartung auch auf das höhere Erkrankungsrisiko an Alzheimer-Demenz zurückzuführen ist (Weyerer 2005: 9).

An den Neuerkrankungen der Demenz hat die Alzheimer-Krankheit den größten Anteil. Die jährliche Inzidenzrate wird zwischen 0,9 und 1,2% geschätzt, was bedeutet, dass jährlich 120.000 bis 160.000 Menschen in Deutschland neu an Alzheimer-Demenz erkranken. Dabei ist eine Unterschätzung der Inzidenzraten durch schwierige Erhebung, vor allem bei leichten Krankheitsstadien, wahrscheinlich. Auch bei den Inzidenzraten zeigt sich eine Zunahme in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht (Weyerer 2005: 15 ff.).

3.2 Pathogenese

Die Alzheimer-Demenz ist durch einen Verlust der Hirnmasse (Hirnatrophie) durch Zelltod, speziell in den für Erinnerung, rationalem Denken und Sprechen zuständigen Zentren, gekennzeichnet (Knowles 2006: 199). Bei diesem Prozess spielt der Metabolismus des Amylod-Percursor-Proteins (APP) und dessen Abbau zu beta-Amyloid-Peptiden eine zentrale Rolle. Die „Amyloid-Hypothese“ geht davon aus, dass die Produktion und Anhäufung von beta-Amyloid-Peptiden einen zentralen Einfluss auf die Entstehung von Alzheimer-Demenz hat (IQWiG 2007: 2). Mit höherem Lebensalter und fortschreitender Pathologie kommt es durch die vermehrte Anhäufung von beta-Amyloid-Peptiden zu neurotoxischen Effekten (oxidativer Stress, entzündliche Vorgänge). Durch diese neurotoxischen Effekte werden Nervenzellen geschädigt oder zerstört, die für die Aufrechterhaltung des Neurotransmitter-Systems im Gehirn zuständig sind. Neben dem Verlust dieser Nervenzellen tritt zusätzlich im Gehirn ein Mangel der Neurotransmitter Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin auf (Knowles 2006: 199). Die Störung in Verbindung mit dem Neurotransmitter-System im Gehirn führen zu Gedächtnis- und Lernstörungen, Konzentrationsproblemen sowie Störungen im Schlaf-Wach-Rhythmus der Betroffenen (Weyerer 2005: 17). Die neuropathologischen Veränderungen im Gehirn gehen den manifesten Symptomen der Alzheimer-Demenz um viele Jahre voraus (IQWiG 2007: 2).

3.3 Diagnostik

Die Symptome der Alzheimer-Demenz beginnen langsam und werden im alltäglichen Umgang oft dem natürlichen Alterungsprozess zugeschrieben (Vollmar et al. 2008: 16). Dies hat zur Folge, dass bei 40-60% der Betroffenen die Erkrankung übersehen wird (Weyerer 2005: 19). Von einer Demenz sollte dann ausgegangen werden, wenn der Rückgang der kognitiven Leistungsfähigkeit so stark ist, dass es bei der Durchführung von beruflichen, sozialen und alltäglichen Tätigkeiten zu Beeinträchtigungen kommt (Vollmar et al. 2008: 16). Ziel aller diagnostischen Maßnahmen ist, die Betroffenen und Angehörigen über die Symptome, Prognose und therapeutischen Möglichkeiten aufzuklären. Die Diagnose stellt die Grundlage für die Behandlung und Betreuung der Betroffenen dar (Jessen et al. 2009: 23). Bei der Durchführung von diagnostischen Maßnahmen ist die Einwilligung des Patienten zu beachten. Da es im Verlauf einer Demenzerkrankung zu einer Verminderung bis hin zu einem Verlust der Einwilligungsfähigkeit kommen kann, sollte die Einwilligungsfähigkeit des Patienten geprüft und notwendigerweise die Bestellung einer gesetzlichen Vertretung in Betracht gezogen werden (Jessen et al. 2009: 24).

Da für die Diagnostik der Alzheimer-Demenz keine ausreichend sensitiven und spezifischen Parameter vorliegen, erfolgt die Diagnostik ausschließlich über den Nachweis des klinischen Bildes sowie den Ausschluss möglicher alternativer Ursachen (IQWiG 2007: 3). Dabei sollten differentialdiagnostisch kardiovaskuläre, metabolische sowie endokrinologische Gründe der Erkrankung sowie Parkinson- und Lewy-Body-Demenz ausgeschlossen werden.

Bei der Eigen- und Fremdanamnese sollten die Betroffenen, vor allem in Hinblick auf Verhaltens- und Persönlichkeitsstörungen, Medikamentennebenwirkungen, Alkoholkonsum und depressive Begleiterkrankungen, untersucht werden. Bei der körperlichen Untersuchung steht die Erhebung des neurologischen Status über Screening-Instrumente, wie dem Demenz-Detektions-Test (DemTec) bei leichter Demenz und dem MMST bei mittelschwerer Demenz, im Mittelpunkt (Vollmar et al. 2008: 30 ff.). Eine frühzeitige Diagnosestellung kann für den Betroffenen und seine Angehörigen durch den rechtzeitigen Therapiebeginn zur Regelung rechtlicher Angelegenheiten, zur Vermeidung von Eigen- und Fremdgefährdung (Teilnahme im Straßenverkehr) sowie zur vorausschauenden Langzeitplanung von großem Nutzen sein (Vollmar et al. 2008: 24).

3.4 Verlauf und Prognose

Alzheimer-Demenz ist eine progressiv fortschreitende Krankheit, die über mehrere Jahre andauern kann und im späten Stadium zu weitreichender Pflegebedürftigkeit sowie reduzierter Lebenserwartung führt. Im Stadium der leichten Alzheimer-Demenz treten die ersten kognitiven Störungen auf. Die Bewältigung schwieriger Anforderungen ist nur noch mit Einschränkungen möglich. Allerdings sind diese Einschränkungen noch nicht so stark ausgeprägt, dass die Betroffenen im Alltag von anderen Personen abhängig sind (Weyerer 2005: 9). Erste Anzeichen von Depression und Antriebslosigkeit zeigen sich in dieser Phase der Erkrankung (Vollmar et al. 2008: 16). Im Stadium der moderaten Alzheimer-Demenz können die Betroffenen nicht mehr ohne fremde Hilfe leben. Zwar können einige Fähigkeiten (Durchführen einfacher Tätigkeiten aus dem Bereich der ATLs nach Anleitung) noch aufrechterhalten werden, eine ständige Aufsicht durch eine betreuende Person ist aber notwendig (Weyerer 2005: 9). Außerdem tritt in diesem Stadium zunehmend aggressives Verhalten auf (Vollmar et al. 2008: 16). In dem schweren Stadium der Erkrankung sind die Betroffenen nicht mehr fähig, einfache alltägliche Anforderungen zu bewältigen. Eine permanente grundpflegerische Versorgung durch eine betreuende Person ist nötig (Weyerer 2005: 9). Weiterhin ist dieses Stadium von einem Verlust nachvollziehbarer Kommunikationsfähigkeit gekennzeichnet, außerdem kommt es zu Störungen im Tag-Nacht-Rhythmus. Die Veränderungen sind irreversibel und schreiten progredient voran (Vollmar et al. 2008: 16). Die durchschnittliche Dauer der Alzheimer-Demenz liegt zwischen 4,7 und 8,1 Jahren. Die Lebenserwartung hängt von dem Schweregrad der Erkrankung ab. Frauen haben eine leicht höhere Lebenserwartung als Männer. Ursachen für die gegenüber gesunden Personen erhöhte Mortalität sind die eingeschränkte Wahrnehmung und Reaktion auf somatische Symptome sowie weitere medizinisch relevante Veränderungen (Abmagerung, Kräfteverfall oder Gebrechlichkeit) im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (Weyerer 2005 f.).

3.5 Medikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz

Eine optimale Versorgung besteht aus einer guten Kombination von Pflege, medikamentösen und nicht medikamentösen Therapien (Jessen et al. 2009: 70). Physiotherapeutische, psychosoziale und rehabilitative Interventionen sind ein zentraler und notwendiger Bestandteil der Betreuung von Menschen mit Alzheimer-Demenz. Der langfristige therapeutische Nutzen der nicht-medikamentösen Behandlungsstrategien ist insgesamt nicht belegt, was allerdings auf die methodische Qualität der aktuellen Studienlage zurückzuführen ist (IQWiG 2009d). Im Folgenden werden nicht-medikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz nicht weiter betrachtet, da diese nicht Teil der Forschungsfrage sind.

Für Medikamente zur Behandlung von Alzheimer-Demenz wird von den Zulassungsbehörden ein Nachweis über eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit, der ATL sowie des klinischen Gesamteindrucks gefordert. Diese Kriterien erfüllen N-methyl-D-aspartic acid (NMDA)-Antagonisten bei moderater bis schwerer Erkrankung (Jessen et al. 2009: 42). In einer Metaanalyse des IQWiG konnten statistisch signifikante Verbesserungen (p=0,002) auf die ATL sowie auf die Kognition nachgewiesen werden. Zudem ergab sich eine signifikante Verbesserung (p=0,005) im klinischen Gesamteindruck (IQWiG 2009c: 58 ff.). Im Folgenden werden NMDA-Antagonisten sowie Psychopharmaka zur Behandlung psychopathologischer Begleitsymptome nicht weiter betrachtet, da diese Medikamente nicht Teil der Forschungsfrage sind.

Als weitere Medikamentengruppe sind Acetylcholinesterasehemmern (AChE-Hemmer) zur Behandlung von leichter bis moderater Alzheimer-Demenz zugelassen. Dabei wirken AChE-Hemmer dem Mangel an Acetylcholinesterase entgegen, der durch pathologische Veränderungen (siehe dazu Abschnitt 3.2) im Gehirn entsteht. Die natürliche Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt wird erhöht, indem AChE-Hemmer den körpereigenen Abbau an Acetylcholin durch das Enzym Actylcholinesterase hemmen (Vollmar et al. 2008: 56 f.). Mit internationalen Leitlinien AWMF, SIGN, NICE-SCIE sowie Metaanalysen (z.B. Reviews der Cochrane Collaboration, HTA von IQWiG und des Southampton Health Technology Assessment Centre - SHTAC) liegt ein Nachweis der Wirksamkeit hinsichtlich der kognitiven Funktion, der Verrichtung von Alltagsaktivitäten sowie des klinischen Gesamteindruckes vor (Birks, Richard 2006; IQWiG 2007; Jessen et al. 2009; Loveman et al. 2006; NICE-SCIE 2007; SIGN 2006; Vollmar et al. 2008). Darüber hinaus konnte eine Wirkung auf Verhaltenssymptome ermittelt werden. Für die drei Acetylcholinesterasehemmer Donepezil, Galantamin, Rivastigmin lässt sich keine Überlegenheit eines Wirkstoffes im Bezug auf die Therapieziele (Verbesserung der Kognition, der alltagspraktischen Fähigkeiten oder des klinischen Gesamteindrucks) ableiten (IQWiG 2007). Donepezil (5 bis 10 mg) ist am besten untersucht und wird nachfolgend stellvertretend für die Gruppe der AChE-Hemmer betrachtet (Eisai 2008; Jessen et al. 2009: 47).

Die Wirksamkeit von Donepezil ist moderat, aber über alle Schweregrade der Erkrankung hinweg positiv. Insgesamt zeigt sich eine Verlangsamung der Krankheitsprogression. Die Metaanalyse des IQWiG zeigte Verbesserungen mit kleiner Effektstärke (d=0,28) im Bereich der ATLs (erhoben mit der Activities of Daily Living Skala – ADL). Weiterhin konnte eine Verbesserung mit mittlerer Effektstärke (d=0,51) im Bereich der Kognition, erhoben mit der Alzheimer´s Disease and Assessment Scale – cognitive subscale (ADAS-cog-Skala), sowie eine statistisch signifikante Verbesserung (p<0,05) des klinischen Gesamteindrucks erreicht werden (IQWiG 2007: 87,93). Zu weiteren vom IQWiG a priori festgelegten, patientenrelevanten Outcomeparametern (krankheitsbezogene Lebensqualität, Notwendigkeit zur vollstationären Pflege und Betreuungsaufwand), konnten wegen Datenmangels oder der Verwendung nicht validierter Erhebungsinstrumente (z.B. Quality of Life Scale zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität) keine belastbaren Aussagen getroffen werden (Jessen et al. 2009: 42). Ein Review der Cochrane Collaboration zeigte einen Mittelwertunterschied auf der ADAS-cog-Skala nach 12, 24 und 52 Wochen bei allen Schweregraden der Alzheimer-Demenz mit 10 mg Donepezil-Therapie von mindestens 2,9 Punkten. Außerdem waren statistisch signifikante Verbesserungen (p<0,00001) des klinischen Gesamteindrucks, erhoben mit dem Clinician Interview-Based Impression of Change (CIBIC) Instrument, sowie der ATLs (ADL, p<0,0008) messbar. Verbesserungen der psychischen Symptomatik (Verhalten/Stimmung) wurde mit einem Mittelwerteunterschied von 2,44 Punkten auf der Neuropsychiatric Inventory (NPI) Skala gemessen (p=0,01). Die Wirkung von Donepezil ist dosisabhängig, allerdings ist die Wirkung für die 10 mg-Dosierung nur marginal höher als bei der 5 mg-Dosierung. Aussagen über die Dauer der Wirkung des Medikamentes sowie das Anhalten der positiven Effekte lassen sich aufgrund der limitierten Datenlage (maximale RCT Dauer: 1 Jahr) nicht treffen (Birks, Richard 2006: 7 f.). Anhaltend positive Ergebnisse der RCTs mit einer Dauer über 24 Monate hinaus (n=3) sprechen gegen ein Absetzen von Donepezil nach einem Zeitraum von 24 Monaten (Birks, Richard 2006: 7; Jessen et al. 2009: 40). Weitere Forschung ist notwendig, um mögliche Langzeiteffekte von Donepezil quantifizieren zu können (Birks, Richard 2006: 20).

Eine Begrenzung der Einsatzfähigkeit von Donepezil auf bestimmte Schweregrade der Erkrankung oder Altersstufen lässt sich aus den aktuellen Daten zur Wirksamkeit nicht evident ableiten (IQWiG 2007; Jessen et al. 2009; SIGN 2006).

Donepezil ist im Allgemeinen gut verträglich (Jessen et al. 2009: 44). Sehr häufige Nebenwirkungen (³10%) sind Diarrhoe, Übelkeit und Kopfschmerzen. Häufige Nebenwirkungen (>10 - ³ 1) sind neben Appetitlosigkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Problemen auch Halluzinations-, Aggressions- und Erregungszustände. Seltene schwere Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome sowie Leberfunktionsstörungen werden in der Fachinformation zu Donepezil mit einer Häufigkeit von >0,1% angegeben (Eisai 2008).

Durch die progrediente Natur der Alzheimer-Erkrankung ist es schwierig, geeignete Definitionen von Therapieerfolgskriterien und Instrumente zur Therapiekontrolle festzulegen. Eine Wirkung der Therapie kann auch bei Symptomprogredienz nicht ausgeschlossen werden. Zudem treten Symptome nur in bestimmten Situationen zu bestimmten Zeitpunkten auf (Jessen et al. 2009: 18). Betroffenen fällt es oft schwer, ihre Beeinträchtigungen und Bedürfnisse zu erfassen und diese adäquat zu äußern (Jessen et al. 2009: 45 f.). Deshalb wird eine kontroverse Diskussion über die Auswahl geeigneter Instrumente (ADAS-cog-Skala, MMSE, ADL, CIBIC, NPI) zur Messung der Wirksamkeit von medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapien bei Alzheimer-Demenz geführt. Die Übertragung der Messergebnisse dieser Instrumente auf patientenrelevante Größen, wie gesundheitsbezogene Lebensqualität oder Vermeidung einer vollständigen Pflege, ist nicht möglich (IQWiG 2007: 7). Weitere Forschung ist notwendig, um den Einfluss von Therapien auf die für den Betroffenen relevanten Größen zu ermitteln sowie validierte Instrumente zur Therapieevaluation zu entwickeln (Loveman et al. 2006: 148 f.).

3.6 Physische und Psychische Belastungen durch Alzheimer-Demenz

Alzheimer-Demenz belastet die Patienten und Angehörigen durch eine erhöhte Hilfsbedürftigkeit, Verhaltensprobleme, Reduktion der Kommunikationsfähigkeit sowie eine soziale Stigmatisierung im Alltag sehr stark. Betroffene können nur schwer Wünsche vorbringen und sind mit Ängsten im Bezug auf die Erkrankung konfrontiert. Andererseits mangelt es aber auch oft an einer Krankheitseinsicht, was die Wahrscheinlichkeit für Unfälle (Stürze, Autounfälle) oder finanzielle Fehlentscheidungen erhöht (Jessen et al. 2009: 11). Patienten haben mit zunehmendem Verlauf der Erkrankung einen hohen Bedarf an dauernder Aufsicht und Pflege. Die meisten Betroffenen werden zu Hause von Familienangehörigen (meist Ehefrauen oder Töchter) gepflegt. Dabei kommen zwei pflegende Frauen auf einen pflegenden Mann (Rothgang et al. 2008: 67).

Schwerwiegende Beeinträchtigungen durch psychische Symptome und Verhaltensauffälligkeiten (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Aggressionen) belasten sowohl die Patienten als auch die Pflegenden schwer und führen zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität (Weyerer 2005: 16 f.). Pflege von Alzheimer-Demenzpatienten geht deshalb häufig mit physischen, psychischen, sozialen, emotionalen und finanziellen Belastungen einher. Auch durch die vorrangig angestrebte ambulante Versorgung von Alzheimer-Demenzpatienten, entsprechend dem Grundsatz „ambulant vor stationär“, werden die Belastungen für die Angehörigen weiter zunehmen (Weyerer 2005: 20).

Pflegende Angehörige von Demenz-Erkrankten erleiden höhere Belastungen als pflegende Angehörige von nicht Demenz-Erkrankten. 60% der pflegenden Angehörigen von Demenz-Erkrankten berichten über gesundheitliche oder psychische Probleme, die durch die Pflege der Angehörigen entstanden sind (Knowles 2006: 198).

Trotzdem ist es für die Betroffenen wichtig, dass sie ihr Leben in vertrauter Umgebung, mit geregelten Tagesabläufen und konstanten Bezugspersonen verbringen (Weyerer 2005: 16). Gründe dafür sind Angstgefühle und Reizüberflutung, die bei häufig wechselnden Bezugspersonen oder in ungewohnter Umgebung zu Verhaltensstörungen führen können (Jessen et al. 2009: 56). Zudem kann eine gewohnte Umgebung dem Patienten dabei helfen, seine Orientierungsfähigkeit und die damit verbundene Selbstständigkeit länger zu erhalten (Vollmar et al. 2008: 45).

4 Gesundheitsökonomischer Hintergrund

In den nachfolgenden Kapiteln wird der gesundheitsökonomische Hintergrund der Arbeit dargestellt. Neben dem einleitenden Abschnitt zu den Kosten der Alzheimer-Demenz, wird im Folgenden der methodische Hintergrund zu Kosten-Nutzwert-Analysen erläutert. Im dritten Abschnitt werden Vorgehensweisen zur Entscheidungsfindung durch Kosten-Nutzwert-Verhältnisse erläutert. Die Darstellungen im vierten und fünften Kapitel beziehen sich auf die in England und Deutschland durchgeführten Verfahren zur Bewertung von medizinischen Leistungen auf der administrativen Ebene.

4.1 Kosten der Alzheimer-Demenz

Nach der Krankheitskostenrechnung des Bundesamtes für Statistik für das Jahr 2002 entfielen 5,6 Mrd. Euro auf die direkten Krankheitskosten der Demenz (Weyerer 2005: 22 f.). Dabei belaufen sich die durchschnittlichen Gesamtkosten eines Alzheimer-Demenzpatienten auf €43.765 pro Jahr. Mit zunehmender Schwere der Erkrankung steigen die Kosten der Erkrankung an. Belaufen sich die Kosten im Anfangsstadium durchschnittlichen auf €4.123, so ist im Endstadium der Erkrankung mit durchschnittlich €85.894 pro Patient und Jahr zu rechnen (Jessen et al. 2009: 21 f.). In der Gesundheitsökonomie werden direkte, indirekte und intangible Krankheitskosten unterschieden:

Direkte Kosten stellen den gesamten Ressourcenverbrauch dar, der unmittelbar durch eine medizinische Maßnahme entsteht (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 53). Dabei sind die direkt medizinischen Kosten, wie z.B. Arzneimittel oder Personalkosten, von den direkt nicht-medizinischen Kosten zu unterscheiden, z.B. Fahrtkosten zu einer Behandlung (Wasem et al. 2001: 13). Ein großer Teil der direkten Kosten (50 bis 70%) entsteht durch die Aufwendungen für die kostenintensive stationäre Pflege. Pro Alzheimer-Demenzpatient entfallen durchschnittlich €12.961 der Gesamtkosten auf die Pflegeversicherung (PV) (Jessen et al. 2009: 21). Der größte Anteil der Demenz-Patienten (80%) wird im Verlaufe der Erkrankung in ein Pflegeheim eingewiesen, was zu einem Kostenanstieg bei der PV mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung führt (Rickmann et al. 2009: 19). €1.099 oder 3% der durchschnittlichen Gesamtkosten eines Alzheimer-Demenzpatienten werden von der GKV getragen. Dabei steigen die Ausgaben bis zum moderaten Schweregrad auf €1.229 an, reduzieren sich im schweren Stadium aber wieder auf €768, was auf eine Verringerung der Medikamentenausgaben zurückzuführen ist (Hessel et al. 2004: 9; Jessen et al. 2009: 21).

Die indirekten Kosten sind alle sonstigen Kosten, die mittelbar aus einer medizinischen Behandlung oder einer Krankheit resultieren (von der Schulenburg et al. 2007a: 288). Sie werden häufig als Produktivitätsverluste bezeichnet, also Arbeitsausfälle aufgrund von Krankheit und Tod (Lauterbach et al. 2010: 66; Schöffski, von der Schulenburg 2007: 52). Diese Arbeitsausfälle können bei den Patienten als auch bei den Angehörigen unabhängig davon entstehen, ob oder durch wen die von Lohnausgleichszahlung erfolgen (Wasem et al. 2001: 13). Mit einem Anteil von 66% an den Gesamtkosten sind die indirekten Kosten der wichtigste Kostenfaktor der Alzheimer-Demenz. Der größte Teil der indirekten Kosten fällt durch unbezahlten Betreuungsaufwand für Angehörige von Betroffenen an. Dabei muss von einer täglichen Belastung von 6 bis 10 Stunden ausgegangen werden (Weyerer 2005: 22 ff.). Wenn dieses familiäre Pflegepotential durch professionelle Pflege ersetzt werden müsste, würden erhebliche finanzielle Belastungen entstehen (Knowles 2006: 198).

Als intangible Kosten werden alle Kosten bezeichnet, die nicht monetär bewertet werden können, wie z.B. Stress, Angst und Schmerzen (Lauterbach et al. 2010: 66). Aufgrund der hohen psychischen und physischen Belastungen, die mit der Alzheimer-Demenz einhergehen (siehe Abschnitt 3.6), ist davon auszugehen, dass intangible Kosten für Betroffene und deren Angehörige entstehen.

Eine gezielte Ressourcenallokation nach dem Verständnis der Gesundheitsökonomie sollte sowohl anhand der Kosten als auch anhand der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgen. Die Methoden der Gesundheitsökonomie bieten einen strukturierten Ansatz zur rationalen, transparenten und begründbaren Ressourcenallokation durch die Bewertung von Kosten und Nutzen verschiedener Behandlungsmethoden (Hessel 2009: 20; Schöffski, von der Schulenburg 2007: 334).

4.2 Das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre

Qualitätsadjustierte Lebensjahre sind ein Nutzenkonzept, das in gesundheitsökonomischen Untersuchungen (Kosten-Nutzwert-Analysen) verwendet wird und das menschliche Leben anhand der beiden Dimensionen Restlebenserwartung und gesundheitsbezogene Lebensqualität darstellt.

4.2.1 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Der Begriff „Lebensqualität“ ist in der allgemeinen Verwendung umfassend und nur schwer exakt zu erfassen. Nach der WHO wird Lebensqualität als „[…] die subjektive Wahrnehmung einer Person über ihre Stellung im Leben in Relation zur Kultur und den Wertsystemen in denen sie lebt und in Bezug auf ihre Ziele, Erwartungen, Standards und Anliegen“ definiert (WHOQOL 1995). Lebensqualität beinhaltet viele Facetten und umfasst verschiedene Bereiche des menschlichen Lebens (u.a. kulturelle, religiöse, ökonomische, gesundheitliche Faktoren), beinhaltet aber immer die subjektive Komponente. In der Medizin wird der Begriff Lebensqualität synonym mit gesundheitsbezogener Lebensqualität (Health-Related Quality of Life) verwendet. Der Lebensqualitätsbegriff im Gesundheitswesen ist somit eingeschränkter, da nur die Aspekte der Lebensqualität, die direkten Einfluss auf den Gesundheitszustand des Patienten haben, berücksichtigt werden. Dabei sind die somatische, soziale und psychische Dimension von gesundheitsbezogener Lebensqualität zu unterscheiden, die sich angelehnt an die Definition von Gesundheit der WHO ergeben (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 323 f.).

Damit gesundheitsbezogene Lebensqualität in das Konzept der QALYs übertragen werden kann, muss dem jeweiligen Gesundheitszustand ein Nutzwert zugeordnet werden. Um diese Nutzwerte zu erheben, muss der patientenrelevante Nutzen einer medizinischen Maßnahme messbar sein. Dazu ist die Erfassung der subjektiven gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch Selbsteinschätzung des Patienten notwendig (Lauterbach et al. 2010: 85). Die Selbsteinschätzung wird bei der Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als die bevorzugte Methode angesehen (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 327). Ist eine Selbsteinschätzung aufgrund von sprachlichen, gesundheitlichen oder intellektuellen Einschränkungen nicht möglich, besteht die Notwendigkeit der Fremdeinschätzung. Ärzte, Pflegekräfte oder Angehörige (sog. Proxys) müssen nun die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Patienten bewerten, können aber die subjektiven Gefühle sowie den Einfluss somatischer, psychischer und emotionaler Einschränkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht beurteilen (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 325 ff.). Deshalb sind diese Fremdeinschätzungen häufig nur grob und bergen die Gefahr einer erheblichen Fehlinterpretation (Lauterbach et al. 2010: 97).

Nachfolgende Darstellungen beziehen sich auf die verschiedenen Erhebungsverfahren von Nutzwerten, aus denen sich QALYs bestimmen lassen, um sie in Kosten-Nutzwert-Analysen zu verwenden. Profilinstrumente sowie krankheitsspezifische Verfahren zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind nicht Teil der Betrachtung.

4.2.2 Direkte Messung von Nutzwerten

Direkte Messverfahren gesundheitsbezogener Lebensqualität werden auch als nutzentheoretische Verfahren bezeichnet. Dabei erfolgt eine direkte Erhebung der Nutzwerte zur Bewertung des nicht monetären klinischen Erfolges. Um diese Nutzwerte zu erheben, kommen Rating Scale (RS), Standard Gamble (SG) sowie Time Trade-Off (TTO) Verfahren zum Einsatz (Lauterbach et al. 2010: 97).

Durch das Rating-Scale-Verfahren wird die gesundheitsbezogene Lebensqualität mithilfe einer Visuellen Analogskala (VAS) zwischen den zwei extremen Gesundheitszuständen erfasst und daraus direkt der Nutzwert abgeleitet (Lauterbach et al. 2010: 98). Das Rating-Scale-Verfahren ist einfach anwendbar, aber aufgrund von fehlender nutzentheoretischer Fundierung und eingeschränkter externer Validität (Hessel 2009: 22) nur als ergänzendes Instrument der Nutzwerterfassung geeignet (Lauterbach et al. 2010: 97).

Das Standard-Gamble-Verfahren wird in der Literatur als Goldstandard zur Erfassung von Nutzwerten bezeichnet (Lauterbach et al. 2010: 97). Dieses Verfahren lässt sich unmittelbar aus der die Gesundheitsökonomie prägenden Nutzentheorie ableiten (Hessel 2009: 23). In diesem Verfahren werden Risikobereitschaft sowie die Unsicherheit in die Ermittlung der kardinalen Präferenzen in die Entscheidung einbezogen (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 347,360). Bei der Durchführung des Standard-Gambles wird eine Person vor die Wahl zwischen zwei Alternativen gestellt. Bei Alternative A verbleibt die Person mit Sicherheit (100%) in dem aktuellen (reduzierten) Gesundheitszustand oder erhält als Alternative B die Möglichkeit, sich einer imaginären gesundheitsbezogenen Maßnahme zu unterziehen, die zwar mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit (p) den besten Gesundheitszustand zur Folge hätte, aber mit der Umkehrwahrscheinlichkeit (1-p) den schlechtesten Gesundheitszustand (Lauterbach et al. 2010: 97; Wasem et al. 2001: 11). Diese Wahrscheinlichkeiten werden solange variiert (in 10% Schritten), bis die Person indifferent zwischen den beiden Varianten ist, also sich nicht mehr zwischen den beiden Varianten entscheiden kann. Aus dem Befragungsverlauf lassen sich dann die Präferenzen ableiten. Bei einer Indifferenz, mit einer gegebenen Wahrscheinlichkeit für den besten Gesundheitszustand von 60%, resultiert daraus ein Nutzwert von 0,6 (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 348). Zum Beispiel könnte Alternative A ein Herzleiden mit reduzierter Lebensqualität darstellen und Alternative B eine imaginäre Herzoperation, die mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit (p) zu vollständiger Heilung führt, aber auch mit einer Todeswahrscheinlichkeit (1-p) verbunden ist. Je höher die Todeswahrscheinlichkeit ist, die das Individuum zum Erreichen der vollständigen Heilung akzeptieren würde, desto schlechter ist der Gesundheitszustand aus Alternative A einzuschätzen.

Auch das Time-Trade-Off-Verfahren stellt die Person vor die Wahl zwischen zwei alternativen Gesundheitszuständen, bietet gegenüber dem Standard-Gamble aber den Vorteil, dass es intuitiver verstanden wird (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 361). Alternative A stellt den aktuellen (reduzierten) Gesundheitszustand mit einer festgelegten Restlebensdauer (z.B. 10 Jahre) dar. Alternative B wäre der bestmögliche Gesundheitszustand, der allerdings mit einer verkürzten Lebensdauer (z.B. 5 Jahre) verbunden ist. Die befragte Person steht nun vor der Wahl, wie viel ihrer Lebenserwartung in einem reduzierten Gesundheitszustand sie bereit ist aufzugeben, um ihr restliches dann verkürztes Leben im Zustand vollständiger Gesundheit zu verbringen. Ist eine Entscheidung zwischen den beiden Alternativen nicht mehr möglich, wird die Befragung beendet und aus dem Verlauf lässt sich der Nutzwert ableiten (z.B. 0,5). Je mehr ein Individuum bereit ist, Restlebensdauer aufzugeben, um einen Zustand vollständiger Gesundheit zu erreichen, desto schlechter ist der Gesundheitszustand aus Alternative A einzuschätzen (Lauterbach et al. 2010:97; Schöffski, von der Schulenburg 2007: 361).

4.2.3 Indirekte Messung von Nutzwerten

Die indirekte Messung erfolgt durch psychometrische Fragebögen, die verschiedene Dimensionen des Konstruktes gesundheitsbezogener Lebensqualität erfassen. Dabei wird eine Einschätzung des Gesundheitszustandes von Patienten oder Proxys vorgenommen und dieser Gesundheitszustand dann durch einen in einer Bevölkerungsstichprobe ermittelten Algorithmus in den präferenzbasierten Nutzwert umgerechnet. Die daraus resultierenden Nutzwert-Kataloge werden als Tarife bezeichnet (Schwappach, Boluarte 2006: 2005). Der am häufigsten verwendete Fragebogen ist der Euroqol 5D (EQ-5D). Weitere Instrumente sind der Health Utility Index (HUI) Mark II und Mark III sowie der Short Form (SF-6D) (Lauterbach et al. 2010: 70).

Der EQ-5D ist ein von der interdisziplinären EuroQol-Gruppe entwickelter Fragebogen, der die Erhebung gesundheitsbezogener Lebensqualität über fünf Dimensionen (Mobilität, allgemeine Tätigkeiten, Angst, Selbstversorgung, Schmerzen) mit jeweils drei Ausprägungen ermöglicht. Die Beantwortung führt zu einem Gesundheitsprofil, das 243 unterschiedliche Gesundheitszustände darstellen kann (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 403 ff.). Zur Ergänzung des Gesundheitsprofils dient eine VAS, die sich zusätzlich auf dem Erhebungsbogen befindet. Mittels Regressionsgleichungen liegen extrapolierte Nutzwerte zu den Gesundheitsprofilen vor, ermittelt aus Bevölkerungsstichproben durch TTO u.a. für Deutschland, England und Europa (Greiner et al. 2005: 408; Schöffski, von der Schulenburg 2007). Der EQ-5D wird als das bevorzugte Instrument des NICE zur Messung gesundheitsbezogener Lebensqualität bei Erwachsenen in gesundheitsökonomischen Evaluationen angesehen. Das NICE bevorzugt dieses Instrument aufgrund dessen häufiger Verwendung in ökonomischen Evaluationen und der Validierung für viele verschiedene Patientenpopulationen (NICE 2008a: 38).

Der HUI Mark II ist ein kanadisches Instrument und wurde ursprünglich zur Messung von Langzeit-Outcomes von krebskranken Kindern für die pädiatrische Hämatologie und Onkologie entwickelt. 24.000 verschiedene Gesundheitszustände können mit diesem Instrument dargestellt werden. Der Berechnungsalgorithmus für die Nutzwerte wurde durch VAS- sowie SG-Verfahren aus einer Umfrage von 194 Eltern mit Kindern im Schulalter in Ontario, Kanada, erstellt (Torrance et al. 1996). Dieser Berechnungsalgorithmus wird heute als nicht mehr valide betrachtet, da VAS-Verfahren zwar ein Ranking der Gesundheitszustände darstellen können, häufig aber ungenau bei der Ermittlung der Unterschiede zwischen verschiedenen Gesundheitszuständen sind und somit Nutzwerte nicht richtig erfassen können (McCabe et al. 2005: 9).

Der HUI Mark III wurde für einen Bevölkerungssurvey in Ontario, Kanada, entwickelt. Eine Darstellung von 972.000 Gesundheitszuständen ist möglich (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 421). Für die Verwendung in Studien wird ein kombinierter Einsatz der beiden Instrumente empfohlen, da sie sich komplementär zueinander ergänzen. Beide Instrumente enthalten als Dimension der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Kognition, wobei sich diese Dimension beim HUI Mark II auf die Lernfähigkeit („Learns and remembers school work normally for age“) und beim HUI Mark III auf das Lösen von alltäglichen Problemen („Able to remember most things, think clearly and solve day to day problems“) bezieht (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 419, 424).

Der SF-6D ist ein gesundheitsökonomisches Indexinstrument, das sich aus dem Standardinstrument zur krankheitsübergreifenden Lebensqualitätsmessung, dem SF-36, herausgebildet hat. Der SF-36 erfasst mit 38 Items die gesundheitsbezogene Lebensqualität aber als Profilinstrument (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 387). Um auch in gesundheitsökonomischen Studien verwendet werden zu können, wurden 6 für die Gesundheitsökonomie relevanten Items herausgenommen, mit denen sich 9.000 verschiedene Gesundheitszustände darstellen lassen. Der SF-6D wurde 1999 von einer kanadischen Forschergruppe entwickelt (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 401).

Die durch direkte oder indirekte Messung erhobenen Nutzwerte vereinen verschiedene Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in einem krankheitsübergreifenden kardinalskalierten Index. Dadurch wird der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein Wert zwischen 0 (Tod) und 1 (beste Gesundheit) zugeordnet (Lauterbach et al. 2010: 88 f.). Auch Werte unter 0 sind denkbar, wenn ein Individuum seinen Gesundheitszustand schlechter bewertet als den Tod. Eine offene Skalierung im negativen Bereich sollte aber vermieden werden (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 115). Durch die Gewichtung der Lebenserwartung mit dem Nutzwert des Gesundheitszustandes, ergeben sich QALYs. Zum Beispiel würde eine medizinische Maßnahme, die ein Weiterleben für genau 10 Jahre im besten denkbaren Gesundheitszustand (Nutzwert 1,0) ermöglicht, 10 QALYs generieren (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 97 f.)

Der Vorteil der Zusammenfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Restlebenserwartung in einem für das gesamte Gesundheitssystem normierten eindimensionalen Outcomemaß ist die bereichs- und indikationsübergreifende Vergleichbarkeit (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 97; Wasem et al. 2001: 8). Im Gegensatz zu physiologischen, biochemischen, morbiditäts- oder mortalitätsbezogenen Ergebnisparameter, können durch die Verwendung eines normierten Outcomemaßes Vergleiche zwischen verschiedenartigen Wirkungen unterschiedlicher präventiver, diagnostischer oder therapeutischer Maßnahmen durchgeführt werden. Prinzipiell besteht die Möglichkeit, die gewonnenen Nutzeneinheiten in Form von QALYs einer Glaukombehandlung mit denen einer Nierentransplantation zu vergleichen (Hessel 2009: 20; Wasem et al. 2001: 6 ff.).

Durch die Zuordnung von monetären Kosten einer Maßnahme zu den gewonnenen QALYs ergeben sich Kosten-Nutzwert-Verhältnisse für die verschiedenen medizinischen Interventionen. Diese ermöglichen es Akteuren gesundheitspolitischer Entscheidungsfindung, die Ressourcenallokation im Gesundheitswesen zu steuern. Durch den Vergleich über unterschiedliche Indikationen hinweg, lassen sich so Maßnahmen auswählen, bei denen die Kosten pro gewonnenem QALY minimal oder die Zahl der QALYs pro gegebenem Budget maximal ist (vgl. Abschnitt 4.4) (Wasem et al. 2001: 15).

4.3 Die Kosten-Nutzwert-Analyse

In der Gesundheitsökonomie werden verschiedene Evaluationsverfahren zur gesundheitsökonomischen Entscheidung durchgeführt (Lauterbach et al. 2010: 68 f.). Der Begriff der Kosten-Nutzen-Analyse wird dabei häufig als Synonym für alle Formen der gesundheitsökonomischen Evaluation verwendet (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 81). Bei der Kosten-Nutzen-Analyse im engeren Sinne, ergibt sich ein positiver oder negativer Saldobetrag, aus der Differenz von monetären Kosten und monetären Nutzen einer Behandlungsmaßnahme. Eine medizinische Maßnahme wäre nur dann sinnvoll, wenn ihr monetär bewerteter Nutzen mindestens so hoch ist wie ihre Kosten (Lauterbach et al. 2010: 71). Im weiteren Sinne findet eine Kosten-Nutzen-Analyse immer dann statt, wenn ein Quotient aus der Differenz der Kosten zweier Alternativen^[2] im Zähler und die Differenz der Nutzen zweier Alternativen im Nenner gebildet wird. Durch den Vergleich ergibt sich die IKER. Wird der Nutzen in Form von natürlichen Einheiten, z.B. gewonnene Lebensjahre (Life Years Saved - LYS) oder Blutdrucksenkung, in die Analyse einbezogen, handelt es sich um eine Kosten-Effektivitäts-Analyse (Lauterbach et al. 2010: 69 f.). Wenn der Nutzen in Form eines Index (z.B. durch QALYs) im Nenner steht, handelt es sich um eine Kosten-Nutzwert-Analyse (Lauterbach et al. 2010: 70). Die Kosten-Nutzwert-Analyse ist die international am häufigsten verwendete pharmaökonomische Analyseform (Zenter, Busse 2006: 368). Der Grund für die häufige Verwendung liegt in der Vorteilhaftigkeit gegenüber anderen Formen gesundheitsökonomischer Evaluationen. Diese Vorteilhaftigkeit entsteht durch die Möglichkeit indikationsübergreifender Vergleiche, sowie durch die Kombination von gesundheitsbezogener Lebensqualität und Lebensdauer auf der Nutzenseite (Zenter, Busse 2006: 370).

In den nachfolgenden Abschnitten werden die verschiedenen Bestandteile einer Kosten-Nutzwert-Analyse als Form der gesundheitsökonomischen Evaluation dargestellt.

4.3.1 Perspektive

Die Perspektive ist der Standpunkt, aus dessen Sicht alle relevanten Kosten und Nutzenaspekte erfasst und bewertet werden (von der Schulenburg et al. 2007a: 286). In der Kosten-Nutzwert-Analyse lässt sich die Kostenträgerperspektive von der gesellschaftlichen Perspektive unterscheiden. Dabei haben verschiedene Akteure im Gesundheitswesen unterschiedliche Interessen daran, welche Kosten und welcher Nutzen in die Analyse einbezogen werden sollte (Lauterbach et al. 2010: 466). Je nach Art der Perspektive können die Ergebnisse einer Kosten-Nutzwert-Analyse die Ergebnisse stark variieren (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 51). Darum sollte die Perspektive immer zu Beginn der Publikation offengelegt werden (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 168). Publikationen die aus unterschiedlichen Perspektiven durchgeführt werden, sind nicht oder nur sehr begrenzt miteinander vergleichbar (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 169).

Nach internationalem Standard wird die gesamtgesellschaftliche Perspektive empfohlen (Zenter, Busse 2006: 371). Bei dieser Form der Perspektive werden alle Kosten und Nutzenkomponenten berücksichtigt, unabhängig davon, bei wem sie anfallen (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 168). Berechtigte Abweichungen von dieser Perspektive sollte detailliert begründet werden (von der Schulenburg et al. 2007a: 286). Wenn nicht primär, sollte zumindest zusätzlich immer die gesellschaftliche Perspektive eingenommen werden (Zenter, Busse 2006: 368). Weitere Perspektiven können aus Sicht des Finanzierers sein, sowie des Krankenhauses, der Krankenkasse, der niedergelassenen Ärzte oder der Sozialversicherung (Lauterbach et al. 2010: 466). Dabei ist die Wahl für einer Kostenträger-Perspektive immer problematisch, wenn eine sektorale Untergliederung dominiert (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 169). Kosten, die von einem Kostenträger übernommen werden, aber gleichzeitig zu Kosteneinsparungen auf einem anderen Sektor führen, könnten bei Einnahme der jeweiligen Perspektive zur Verzerrung in der Kosten-Nutzen-Relation führen. Dies wäre der Fall, wenn eine medizinische Maßnahme (z.B. Medikament) zu höheren Kosten der Krankenversicherung führt, gleichzeitig aber Ausgabensenkungen im Bereich der Pflegeversicherung (z.B. Verzögerung der Heimeinweisung) realisiert werden. Bei der Betrachtung aus der Perspektive der Krankenversicherung würde sich eine schlechte Kosten-Nutzen-Relation ergeben. Aus der Sozialversicherungsperspektive wäre die Kosten-Nutzen-Relation besser (Wasem 2009: 44).

4.3.2 Erfassung von Kosten

Kosten sind in der gesundheitsökonomischen Evaluation als Ressourcenverbrauch durch alternative Therapien zu verstehen (von der Schulenburg et al. 2007a: 287 f.; Zenter, Busse 2006: 371). Je nach Perspektive werden direkte und indirekte Kosten in die Kosten-Nutzwert-Analyse einbezogen (Lauterbach et al. 2010: 66). Dabei beruht die Erfassung der Kosten auf dem „Opportunitätskostenansatz“, der beinhaltet, dass jede Geldeinheit nur einmal ausgegeben werden kann und danach nicht mehr für anderweitige Verwendungen zur Verfügung steht (Wasem et al. 2001: 12). Das Ergebnis jeder gesundheitsökonomischen Evaluation ist im gleichen Maße von Entscheidungen über die Einbeziehung verschiedener Nutzenaspekte, wie auch von der Wahl der relevanten Kostenaspekte abhängig. Verschiedenartige Inputs auf der Kostenseite führen zu unterschiedlichen Ergebnissen beim Kosten-Nutzen-Verhältnis (Wasem et al. 2001: 14). Deshalb wird in internationalen Leitlinien eine hohe Transparenz der Kostenkalkulation mit Darlegung der Bezugsquellen gefordert. Weiterhin ist zu beachten, dass im Gesundheitswesen keine reinen Marktpreise, sondern administrierte Mengen und Preise vorliegen, die von den jeweils unterschiedlichen Regulierungsbedingungen abhängen (Lauterbach et al. 2010: 66; Zenter, Busse 2006: 371). Eine länderübergreifende Vergleichbarkeit von Kosten medizinischer Maßnahmen ist somit kaum möglich (Lauterbach et al. 2010: 66). Um Kosten zu erfassen, sollte nach internationalen Standards folgendendes Vorgehen eingehalten werden:

1. Identifikation aller relevanter Kostenarten,
2. Erfassung der Mengen der jeweiligen Ressourcen in natürlichen Einheiten,
3. monetäre Bewertung der Ressourcen (Zenter, Busse 2006: 371).

Die Erfassung der direkten Kosten zur Verwendung in Kosten-Nutzwert-Analysen erfolgt dabei über die jeweils geltenden Gebührenordnungen (z.B. G-DRG; GOÄ, EBM) oder Arzneimittelpreise (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 60).

Für die Erhebung der indirekten Kosten werden in der Gesundheitsökonomie zwei verschiedene Verfahren verwendet:

1.) der Humankapitalansatz, der die Periode vom Einsetzen der Krankheit oder des frühzeitigen Todes bis an das statistische Lebensende mit dem Durchschnittseinkommen bewertet (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 55). Damit wird das Menschenleben seinem Wertschöpfungspotential bzw. dem Erwerbseinkommen, das auf dem Arbeitsmarkt erzielt werden kann, gleichgesetzt (Lauterbach et al. 2010: 467). Der Humankapitalansatz geht von Vollbeschäftigung aus, sodass eine durch Arbeitsunfähigkeit vakant gewordene Stelle nicht ohne weiteres wieder besetzt werden kann (Wasem et al. 2001: 13).
2.) der Friktionskostenansatz, der davon ausgeht, dass Arbeitslosigkeit vorherrscht und somit nur die indirekten Kosten der Periode von Anbruch der Krankheit bis zur Besetzung der vakanten Stelle durch einen anderen Arbeitswilligen einbezogen werden (Lauterbach et al. 2010: 467).

Die Verwendung dieser Ansätze wird kontrovers diskutiert, weil eine stringente Anwendung die systematische Bevorzugung der erwerbstätigen Bevölkerung zur Folge hätte und bei Personen ohne Einkommen keine indirekten Kosten anfallen würden. Deshalb ist unbezahlte Arbeit genauso zu bewerten wie bezahlte Arbeit (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 56). International besteht kein Konsens, welche Methode zur Erfassung der Produktivitätsverluste genutzt werden soll (Zenter, Busse 2006: 372). Eine deutsche Empfehlung spricht sich für den Friktionskostenansatz aus (von der Schulenburg et al. 2007a: 288), international werden beide Ansätze verwendet (Zenter, Busse 2006: 371). Allerdings kann keiner der beiden Ansätze die tatsächlichen indirekten Kosten exakt abbilden (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 56 ff.).

Die Einbeziehung von intangiblen und zukünftigen Kosten in Kosten-Nutzwert-Analysen wird von Gesundheitsökonomen diskutiert. In der Regel werden intangible Kosten in der Kosten-Nutzwert-Analyse nicht mit einbezogen, um Doppelzählungen zu verhindern, da eine Erfassung ähnlicher Effekte schon auf der Nutzenseite in Form von Lebensqualität in die Bewertung eingegangen ist (Wasem et al. 2001: 12).

Auch die Einbeziehung von zukünftigen Kosten erfolgt in der Regel nicht. Da eine Erhebung der zukünftigen Kosten mit hoher Unsicherheit verbunden ist, empfehlen alle internationalen Guidelines zum derzeitigen Zeitpunkt, nur Kosten einzubeziehen, die im unmittelbaren oder mittelbaren Zusammenhang mit der Intervention stehen (Lauterbach et al. 2010: 67; Zenter, Busse 2006: 371).

4.3.3 Diskontierung

Bei medizinischen Interventionen fallen Kosten und Nutzen oft zu unterschiedlichen Zeitpunkten an (Zenter, Busse 2006: 372). Um adäquate Aussagen zu Kosten-Nutzen-Verhältnissen zu treffen, ist es notwendig, dass sich Kosten und Nutzen auf den gleichen Zeitpunkt beziehen und zukünftig entstehende Kosten auf die Gegenwart zurückgerechnet werden können (IQWiG 2009a: 36; Zenter, Busse 2006: 372). Deshalb wird die Diskontierung als Instrument in der ökonomischen Evaluation eingesetzt, um verschiedene medizinische Maßnahmen mit einem unterschiedlichen zeitlichen Anfall von Kosten und Nutzen vergleichbar zu machen (Schöffski, von der Schulenburg 2007: 178). Zusätzlich wird mit der Diskontierung die Zeitpräferenz eines Individuums in die Analyse einbezogen, da in der Gesellschaft ein zeitnaher Nutzeneintritt bevorzugt wird, Kosten aber möglichst weit in die Zukunft verlagert werden. International besteht Uneinigkeit über eine angemessene Höhe der Diskontierung, in Studien mit gesellschaftlicher Perspektive werden aber meist 5% pro Jahr empfohlen (Zenter, Busse 2006: 372).

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^[1] Aus Gründen der Lesbarkeit wird fortan die männliche Schriftform gleichwertig für beide Geschlechter verwendet.

^[2] Wobei eine der Alternativen auch die Nicht-Behandlung sein kann.