Carnitin in der Kardiologie

I Einleitung

1. L-Carnitin

L-Carnitin wurde in Deutschland vor allem durch die Arbeiten von Prof. Dr. Dr. Erich Strack, fruherer Leiter des Instituts fur physiologische Chemie der Universitat Leipzig, und PD Dr. rer. nat. Heinz Loster, Institut fur Klinische Chemie und Pathobiochemie der Universitat Leipzig, hinsichtlich seiner ernahrungsphysiologischen Bedeutung im Zusammenhang mit kardiovaskularen Erkrankungen untersucht. Erstaunlicherweise wird heutzutage diesem Forschungsfeld in Deutschland nicht die Relevanz zugestanden, die angesichts der steigenden Todesfalle durch kardiovaskulare Erkrankungen angebracht ware. Der Einsatz als nicht neurohumorales Herzkreislauftherapeutikum erhoht den Anspruch auf Relevanz zusatzlich. Die essentielle Rolle einer L-Carnitin- Behandlung als therapiebegleitende MaBnahme liegt darin begrundet, dass kardiovaskulare Erkrankungen haufig mit einem L-Carnitin-Mangel einhergehen und dadurch die Energiebereitstellung durch die Oxidation von Fettsauren in den Myokardzellen beeintrachtigt ist, was zu einem Abfall der Myokardaktivitat fuhren kann (1).

1.1 Ernahrungswissenschaftliche Grundlagen und Metabolismus des L- Carnitins

Die Bedeutung von L-Carnitin fur den menschlichen Organismus war seit der Entdeckung 1905 durch Krimberg und Gulewitsch lange Zeit ungeklart. Erst mit der Strukturaufklarung 1927 und der Beobachtung der L-und D-Konfiguration 1962, wurde L-Carnitin als die physiologisch wirksame Form identifiziert. Die IUPAC-Bezeichnung fur L-Carnitin lautet R(-)-p-Hydroxy-y- trimethylaminobutyrat. L-Carnitin ist eine nichtproteinogene Aminosaure und wird durch den Organismus aus den proteinogenen und zugleich essentiellen Aminosauren Lysin und Methionin synthetisiert. Das Schlusselenzym der L- Carnitin-Synthese ist das Enzym y-Butyrobetainhydroxylase; weiterhin ist die

Synthese von Ascorbinsaure, Pyridoxal und Eisen abhangig. Die Synthese beginnt immer mit der Methylierung von proteingebundenem Lysin durch die Proteinmethylase III. Die Methylierung von freiem Lysin ist beim Menschen nicht bekannt (1). Proteine mit besonders hohem Trimethylanteil sind Myosine und Histone. Wahrend der Hauptsyntheseort das Cytosol und die Mitochondrien- Matrix der Nieren- und Leberzellen ist, dient die Skelettmuskulatur vorwiegend als Speicher von mit der Nahrung aufgenommenem und endogen synthetisiertem L-Carnitin (2). Das hat den Grund, dass die Muskulatur bei andauernder aerober Belastung die benotigte Energie hauptsachlich durch die Beta-Oxidation freier Fettsauren generiert, und sie demnach mit einem Anteil von 50 Prozent der fettfreien Korpermasse auch relativ mehr L-Carnitin speichern kann.

Die Resorption des L-Carnitins erfolgt besonders im Duodenum und Jejunum, sie findet wahrscheinlich sowohl sekundaraktiv, natriumabhangig als auch passiv statt (1,3). Aufgrund seiner guten Wasserloslichkeit ist die Resorption insgesamt so gut, dass 75 Prozent des inkorporierten L-Carnitin in die Dunndarmmucosa aufgenommen werden (3). Die tagliche Aufnahme aus der Nahrung ist mit 2 bis 100 mg beziffert, kann bei einer sehr fleisch-reichen Ernahrung aber auch auf 1000 mg ansteigen. Der Bedarf betragt, bezogen auf das Korpergewicht, bei komplettem Synthesedefekt 1,45 pmol/kg (0,23 mg/kg) pro Tag (1). Das entspricht einem Tagesbedarf von 16,1 mg fur einen 70 kg schweren Mann. Der Korperpool enthalt circa 15 bis 20 g an freiem L-Carnitin, kurz-, mittel- und langkettigen Estern, wobei die Konzentration im Gewebe ungefahr 100-mal groBer ist als im Plasma, wo sie ca. bei 40 bis 60 pmol/L (0,81 mg/dL) liegt (3). L-Carnitin und seine kurzkettigen Ester binden nicht an Plasmaproteine, sondern liegen frei vor. Der endogene Korperpool wird besonders bei katabolen Stoffwechsellagen geleert. Zunachst geht durch die Mobilisierung von Muskelprotein zur Synthese benotigtes, proteingebundenes Lysin verloren. AnschlieBend kommt es zu einer verstarkten Lipolyse mit folgender Oxidation der aktivierten Fettsauren in den Mitochondrien, was den L-Carnitin-Turnover beschleunigt. Nach neunzig Tagen sind nur noch 50% der Ausgangsmenge an gespeichertem L-Carnitin im Korper vorhanden (1). Besonders bei Menschen die an systemischen Erkrankungen leiden oder auch bei langerer parenteraler Ernahrung kann es zu einem Mangel kommen (1,2). Ein Mangel kann primarer oder sekundarer Natur sein. Primarer Mangel kommt selten vor und ist haufig durch einen defekten Plasma-Membran Carnitin-Tranporter verursacht, was die Aufnahme in die Zelle erschwert oder verhindert. Ein sekundarer Mangel kann durch angeborene Stoffwechselkrankheiten, iatrogene oder pharmazeutische Einflusse entstehen. Bei Leberzirrhose und chronischer Niereninsuffizienz ist die Biosynthese gestort. Hamodialyse kann einen erhohten Verlust verursachen. Diabetes mellitus, kardiovaskulare Erkrankungen und Morbus Alzheimer stehen ebenfalls im Verdacht einen L-Carnitin Mangel durch katabole Stoffwechsellagen zu begunstigen (2). Der Hauptkatabolit ist Trimethylamin-N-oxid, welcher im Urin nachweisbar ist (1). Die renale Clearance betragt unter normalen Bedingungen 1 bis 3 mL/min, die renale Ruckresorption ist mit 98 bis 99 Prozent sehr hoch (3). An einem Tag werden so 23,3 mg L- Carnitin durch die glomerulare Filtration aus dem Blut entfernt, wovon jedoch nur 0,2 mg in den Endharn gelangen.

1.2 Funktionen

Die Hauptfunktion von L-Carnitin im Intermediar-Stoffwechsel liegt in dem Transport von Fettsauren durch die innere Mitochondrienmembran. Die auBere Mitochondrienmembran ist fur aktivierte Fettsauren durchlassig und stellt keine Barriere dar (4). Die erschwerte Permeabilitat der inneren Mitochondrienmembran steht vermutlich im Zusammenhang mit den dort lokalisierten Atmungskettenkomplexen und dadurch bedingt geringerem lipophilen Charakter. Im Membranzwischenraum findet, katalysiert durch die Carnitin-Palmitoyl-Tranferase I (CPT I), eine Umesterung statt. Coenzym A wird hierbei durch L-Carnitin ersetzt. Der entgegengesetzte Schritt lauft im Matrixraum ab, hier katalysiert durch die Carnitin-Palmitoyl-Transferase II (CPT II). Ein Antiportersystem, die Carnitin-Acyl-Translokase (CAT), katalysiert den eigentlichen Transport durch die innere Mitochondrienmembran (1,4,5). L- Carnitin ist hierbei durchaus befahigt als Cofaktor die Aktivitat der CAT positiv zu beeinflussen. Allerdings ist die Aktivitat der CAT im Normalfall hoch genug, so dass sie fur die Beta-Oxidation nicht limitierend sein kann (1). Die Oxidationsrate der Beta-Oxidation ist unabhangig vom L-Carnitin-Angebot, hier ist der zur Oxidation benotigte Sauerstoff der begrenzende Faktor. Verschiedene neuere Studien konnten zeigen, dass die Fettsaurenoxidation in den Mitochondrien durch zusatzliches L-Carnitin allerdings noch gesteigert werden kann, was moglicherweise eine Funktion der verbesserten Sauerstoffversorgung durch Gefasserweiterung durch L-Carnitin ist (Muller & Seim, 2002; Wutzke & Lorenz, 2004 (in Druck)).

Die Ketonkorpersynthese lauft ebenfalls in der Mitochondrienmatrix ab und benotigt Acetyl-CoA, welches der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat oder der p-Oxidation entstammen kann, als Ausgangssubstrat zur Bildung von Ketonkorpern. Die alternative Beta-Oxidation in den Peroxisomen oxidiert langkettige Fettsaure bis zu mittelkettigen Fettsauren, welche dann als Acyl- Carnitin-Ester zu den Mitochondrien transportiert werden, wo die endgultige Oxidation stattfindet. AuBerdem hat L-Carnitin als Bestandteil biologischer Membranen einen stabilisierende Funktion (2). Zuletzt ist L-Carnitin uber den Acyl-CoA/CoA-Quotienten indirekt an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt (1).

2. Herz: Physiologie und mikroskopische Anatomie

Die Herzfunktion ist fur die Aufrechterhaltung aller Korperfunktionen lebenswichtig. Sauerstoffreiches Blut aus der Lunge gelangt wahrend der Systole uber die Vena pulmonalis in das linke Atrium und wahrend der folgende Diastole in den linken Ventrikel. Durch die anschlieBende Kontraktion des Myokards wird das sauerstoffreiche Blut uber die Aorta in den Korperkreislauf befordert. Venoses Blut gelangt durch die Vena cava superior und Vena cava inferior in das rechten Atrium und wird, nachdem es wahrend der Diastole in den rechten Ventrikel gelangt ist, uber die Arteria pulmonalis zuruck zur Lunge gepumpt. Durch die Herzfrequenz lasst sich die Anzahl der Systolen, in der Regel pro Minute, messen (6,7). Die Versorgung des Myokards mit Sauerstoff wird durch die HerzkranzgefaBe gewahrleistet. Die rechte und linke Koronararterie entspringen dabei kurz vor Eintritt der Vena pulmonalis in das linke Atrium. Die linke Koronararterie teilt sich nochmals in zwei Aste auf, von denen einer den dorsalen Teil und einer den ventralen Teil des Myokards versorgt (6,7).

Die Koronarvenen verlaufen oberflachlich und in der Tiefe. Das linksventrikulare, oberflachliche Venensystem verlauft parallel zu den Arterien in Richtung der Herzbasis und mundet dort in die Vena magna cordis, welche dann in den Sinus coronarius eintritt. Der Sinus coronarius endet im rechten Atrium. Die Koronarvenen der rechten Herzkammer sind kleiner und verlaufen meist in einzelnen Stammen, die direkt in das rechte Atrium einmunden. Das tiefe Koronarvenensystem ist mit beiden Vorhofen und Ventrikeln verbunden (7).

2.1 Mikroskopische Anatomie des Myokards

Die Herzmuskulatur ist histologisch von der glatten und quergestreiften Skelettmuskulatur durch ihre mikroskopische Anatomie abgrenzbar. Das Myokard stellt ein funktionelles Synzytium dar, da die einzelnen Myokardfasern durch die Glanzstreifen (Disci-intercalares) verbunden sind. Diese funktionelle Anordnung dient der schnellen Ausbreitung und Ubertragung der Erregungsleitung (6). Die einzelnen Myokardzellen zeigen einen zentral gelegenen Zellkern und die hauptsachlich randstandig gelegenen Myofibrillen. Diese sind hier weniger zahlreich vorhanden als in der Skelettmuskulatur. Die Myokardzellen enthalten, wie auch ausdaueradaptierte Zellen der Skelettmuskulatur, uber 22 Prozent (5) des Zellvolumens an Mitochondrien (hier waren Vergleichszahlen interessant, etwa von nicht ausdaueradaptierten Muskelzellen, Leber, Niere etc). Des Weiteren besitzen sie groBe Kalziumspeicher, die sarkoplasmatischen Retikuli, und enthalten besonders hohe Konzentrationen an Glykogen, das der Energieversorgung dient.

2.2 Erregungsleitungssystem des Myokards

Der regelmaBige Kontraktionsrhythmus des Myokards wird durch ein autonomes Erregungsleitungssystem gewahrleistet. Ein Aktionspotential (AP) dauert dabei 100 bis 300 ms und wird ausgehend vom Sinus-Knoten, dem primaren Schrittmacherzentrum, ausgelost. Dieses befindet sich in der Vorderwandverdickung des rechten Herzohrs. Das AP setzt sich uber den Atrioventrikularknoten (AV-Knoten) fort, der bei Ausfall des Sinus-Knoten als sekundarer Schrittmacher dienen kann. Der AV-Knoten ist in Hohe der Atrium- Ventrikel Scheidewand lokalisiert und ragt teilweise in sie hinein (6,7). Ebenfalls in diesem Bereich ist das His-Bundel, welches sich im Septum interventriculare in den rechten und linken Tawara-Schenkel aufteilt. Die Innervation der einzelnen Myokardzellen erfolgt durch die feinen Auslaufer der Tawara-Schenkel unter dem Endokard, die Purkinje-Fasern. Die Ausbreitung des APs uber den Sinus- und AV- Knoten erfolgt schneller als uber das Kammermyokard. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit ist maBgeblich beeinflusst durch die Membranpermeabilitat fur Natrium, Kalium, Kalzium und Chlorid (7). Das AusmaB des APs ist dabei abhangig von der Hohe des Ruhemembranpotentials, das hauptsachlich auf der extra- und intrazellularen Verteilung von Natrium- und Kalium-Ionen beruht und etwa -90 mV betragt. Zellen, die ein hohes Ruhemembranpotential aufweisen, wie zum Beispiel die Zellen der Purkinje- Fasern, erzeugen ein AP mit groBerer Amplitude, welches langer andauert, als Zellen mit niedrigem Ruhemembranpotential, zum Beispiel im Bereich des AV- Knotens. Uber die Glanzstreifen breitet sich das AP innerhalb kurzester Zeit uber das gesamte Myokard aus und bewirkt eine Entleerung der intrazellularen Kalziumspeicher. Die Kalziumkonzentration im Cytosol steigt dadurch von 10-7 mmol/L auf 10-3 mmol/L an und bewirkt durch Interaktion mit dem Troponin/Tropomyosin-Komplex eine Myosin-Aktin-Kopplung der einzelnen Muskelfibrillen. Der Ablauf des APs wird durch Anderungen des pH-Wertes, Sauerstoffmangel, Vagusreizung, Anderung der Kalium- und Natriumkonzentration, Temperaturanderungen und Adrenalinwirkung beeinflusst (7).

II Hauptteil

3. Kardiovaskulare Erkrankungen und L-Carnitin

Die Tatsache, dass die Energiebereitstellung in den Myokardzellen hauptsachlich durch die Oxidation von Fettsauren erfolgt, bietet einen Ansatzpunkt fur die Erforschung der funktionellen Bedeutung von L-Carnitin im Zusammenhang mit kardiovaskularen Erkrankungen (1,8). Die andauernde Aktivitat des Myokards erfordert eine standige Energieversorgung, welche vor allem durch ein optimales Sauerstoffangebot gewahrleistet wird. Zusatzlich sind auch Faktoren wie die Enzyme der Beta-Oxidation oder die Komplexe der Atmungskette von besonderer Bedeutung. Abgesehen von einigen speziellen genetischen Erkrankungen oder durch Umwelteinflusse hervorgerufenen Ausfallen stellen sie jedoch in der Regel keinen limitierenden Faktor dar. Verschiedene kardiovaskulare Erkrankungen sind wahrend der Pathogenese, der akuten Phase oder dem postakutem Stadium mit einem verminderten Sauerstoffangebot an das Myokard verbunden, was die Energiebereitstellung durch die Oxidation von Fettsauren negativ beeinflusst. Besonders die Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien und Arrhythmien gehen mit einer verminderten ATP-Synthese durch eine gestorte Anlieferung von Fettsauren in das Mitochondrium einher (8). Gegenstand zahlreicher Studien war es daher, ob sich dieses Defizit durch ein adaquates Angebot an L-Carnitin teilweise oder weitgehend kompensieren lasst (8).

3.1 Koronare Herzkrankheit (KHK)

Die KHK hat per definitionem ihre Ursache in einer Verminderung oder Unterbrechung der Sauerstoffzufuhr an das Myokard (7,9). Die Bedarfsdeckung an Sauerstoff ist nicht mehr gewahrleistet und dadurch kann es zu einer Nekrose einzelner Myokardareale kommen. Zusatzlich wird zwischen ischamischer und koronarer Herzkrankheit unterschieden. Erstere fasst alle Zustande zusammen, bei denen es zu einer negativen Sauerstoffbilanz des Myokards kommt, wahrend letztere speziell die Falle erfasst, in denen eine negative Sauerstoffbilanz durch pathologische Veranderungen des KoronargefaBsystems verursacht wird (7). Auch ein erhohtes Sauerstoffangebot durch gesteigerte Arbeit des Herzens oder verstarktes Angebot an Katecholaminen und Herzmuskelhypertrophie sowie Medikamente konnen zu dem Krankheitsbild KHK fuhren. Klinisch manifestiert sich die KHK anfangs in einer Angina pectoris, die im weiteren Verlauf instabil wird und letztendlich im fortgeschrittenen Zustand zum Myokardinfarkt fuhrt. Die KHK ist jenseits des 40. Lebensjahres die haufigste Herzerkrankung, wobei Manner haufiger betroffen sind als Frauen (7). Nach Angaben des Statistischen Bundesamtes in Wiesbaden ist fast jeder funfte Todesfall bei kardiovaskularen Erkrankungen durch einen Myokardinfarkt bedingt. Damit stellt die KHK eine Erkrankung dar, die in ihrer Haufigkeit schon durch die Berucksichtigung von Risikofaktoren im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt reduziert werden konnte.

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