Kognitive Defizite abstinenter Cannabis-Konsumenten

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

2. Theoretischer Teil
2.1 Das Cannabinoidsystem
2.1.1 Cannabinoidsynthese
2.1.2 Physiologie und Anatomie der Cannabionoidrezeptoren im ZNS
2.1.3 Effekte der Cannabinoide auf die Funktion des ZNS
2.1.3.1 Auswirkungen der Cannabinoide auf die Motorik
2.1.3.2 Auswirkungen der Cannabinoide auf die Aufmerksamkeit
2.1.3.3 Auswirkungen der Cannabinoide auf das Gedächtnis
2.1.3.4 Ergebnisse der Bildgebung bei Cannabiskonsumenten
2.1.3.5 Subjektive Effekte der Cannabinoide auf das Erleben und Verhalten
2.2 Überdauernde Effekte des Cannabiskonsums
2.2.1 Methodische Probleme bei der Erforschung der überdauernden Effekte des Cannabiskonsums
2.2.2 Kurzzeitige residuale Effekte des Cannabiskonsums
2.2.3 Langfristige residuale Effekte des Cannabiskonsums
2.3 Cannabis und Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum
2.3.1 Störungen der frühen Informationsverarbeitung schizophrener Patienten
2.3.2. Ein Informationsverarbeitungsmodell psychotischer Symptome
2.4 Sensory Gating und Evozierte Potentiale
2.4.1 Grundlagen und Eigenschaften der akustisch Evozierten Potentiale
2.4.2 Grundlagen und Eigenschaften des P50 Sensory Gatings
2.5 Zwei Fragebogenmaße kognitiver Fehlleistungen

3. Fragestellung und Hypothesen

4. Methodik der Diplomarbeit
4.1 Überblick zur Gesamtuntersuchung
4.2. Rekrutierung der Stichprobe
4.3. Einschluss- und Ausschlusskriterien
4.4. Verlauf der Erhebung
4.5 Verwendete Instrumente und Verfahren
4.5.1 Fragebogen zu diskretem Erleben kognitiver Vulnerabilität (DEV)
4.5.2 Fragebogen zu kognitiven Fehlern (CFQ)
4.5.3 Sensory Gating Paradigma P50-Gating

5. Ergebnisse
5.1 Beschreibung der Stichprobe
5.1.1 Beschreibung der Cannabiskonsumenten
5.2 Ergebnisse der Hypothesentestung
5.2.1 Ergebnisse zum P50 Sensory Gating
5.2.1.1 Sensory Gating und Nikotinkonsum
5.2.1.2 Sensory Gating und das Alter beim Erstkonsum von Cannabis
5.2.2 Ergebnisse der Kognitive Fehler Fragebögen
5.2.2.1 Gruppenunterschiede in den Kognitive Fehler Fragebögen
5.2.2.2 Fragebögen und P50-Gating

6. Diskussion
6.1. Demographische Variablen
6.2 Methodendiskussion zum Sensory Gating Paradigma
6.3 Cannabis und das Sensory Gating
6.3.1 Gruppenunterschiede im Gating
6.4. Kognitive Fehler Fragebögen
6.5 Zusammenhang alltäglicher kognitiver Fehler und P50-Gating

7. Zusammenfassung

8. Literaturverzeichnis

Anhang

1. Einleitung

Cannabis ist die am häufigsten konsumierte illegale Substanz weltweit und 13 Milli-onen Europäer haben im letzten Monat Cannabis konsumiert (EMCDDA, Drogenbe-richt der Europäischen Union, 2008). Unter schizophrenen Patienten ist der Canna-biskonsum iiberdurchschnittlich hoch (Grench et al., 2005) und mit einem geringeren Behandlungserfolg assoziiert (Pencer er al., 2005). Der Konsum von Cannabis wird als ätiologischer Faktor bei der Entwicklung von Erkrankungen des schizophrenen Spektrums diskutiert (Di Forti et al., 2007). Es wird vermutet, dass der chronische Konsum von Cannabisprodukten kognitive Defizite verursacht, die man bei schizo-phrenen Patienten und vulnerablen Individuen findet (Solowij & Mitchi, 2007). Ein prominenter defizitärer kognitiver Prozess schizophrener Patienten ist die friihe Informationsverarbeitung (Heinrich, 2004). Zur friihen Informationsverarbeitung gehört der Prozess der sensorischen Filterung. Er schiitzt das kognitive System vor „Reiziiberflutung" (Light und Braff, 1999). Ein Maid fiir die Filterung akustischer Stimuli ist das P50-Gating. Das P50-Gating ist bei vielen schizophrenen Patienten gestört (Heinrich, 2004). Ziel der Arbeit ist aufzuklären, ob Cannabiskonsumenten iiberdauernde Defizite des P50-Gatings zeigen. Die klinischen Korrelate des P50-Gatings sind trotz seiner Bedeutung in der Schizophrenieforschung wenig bekannt (Potter et al., 2006). Ungeklärt ist, ob höhere kognitive Funktionen von einer defizitä-ren Filterfunktion beeinträchtigt werden und welche Verhaltenswirksamkeit ein gestörtes Gating hat. Es soll iiberpriift werden, ob ein defizitäres P50-Gating mit kognitiven Fehlleistungen im Alltag verbunden ist. Zusammenfassend soll die vor-liegende Arbeit helfen, die epidemiologische Assoziation zwischen Cannabiskonsum und Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum aufzuklären.

2. Theoretischer Teil

Der theoretische Teil der vorliegenden Arbeit beginnt mit der Darstellung der neu-robiologischen Grundlagen des Cannabinoidsystems. Seine funktionelle Bedeutung bei der Signalfibertragung und Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem wird expliziert. Die Beteiligung des Cannabinoidsystems an der Regulierung von Verhalten und Erleben wird dargestellt. Anschlie1end werden die akuten Effekte der Cannabinoide und die residualen Effekte einer Cannabisexposition betrachtet. Die Erforschung der Effekte wird methodisch reflektiert.

Im zweiten Abschnitt des theoretischen Teils wird die Evidenz der Verbindung des Cannabiskonsums und Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises dargestellt. Es wird das „Sensory Gating" als Maid der kognitiven Filterfunktion vorgestellt. Seine Rolle als Bindeglied zwischen, durch Cannabiskonsum induzierten, kognitiven Defiziten und Erkrankungen des schizophrenen Spektrums wird betrachtet.

2.1 Das Cannabinoidsystem

2.1.1 Cannabinoidsynthese

Die chemischen Komponenten des Cannabis wurden 1964 von Gaoni und Mechou-lam identifiziert. Die Hauptbestandteile sind Cannabidiol (CBD), Cannabinol, Can-nabigerol und Cannabichromene ( Mechoulam, 1973).

Bis zu den Arbeiten von Howlett und Fleming (1984) blieb die neurobiologische Wirkungsweise der Cannabinoide ungeklärt. Sie konnten zeigen, dass die Cannabi-noide fiber ein second-messenger System die Aktivität der Neuronen modulieren. Wenige Jahre später wurde der zentralnervöse CB1 Cannabinoidrezeptor entdeckt (Devane et al., 1988). Au1erhalb des ZNS wurde ein weiterer Cannabinoidrezeptor identifiziert (Kaminski et al., 1992). Die beiden wichtigsten endogenen Cannabinoide sind das Anandamid (Devane, 1992) und das Arachidonoylglycerol (2-AG) (Mechou-lam, et al., 1995). Beide werden als Anandamide bezeichnet. Das Wort Anandamid kommt aus dem Sanskrit und bedeutet iibersetzt Gliickseligkeit. Das 2-AG ist ein Zwischenprodukt eines Lipidmetabolismus. Anandamid ein Spaltprodukt eines Phospholipids der Zellmembran (de Fonseca et al., 2005). Endocannabinoide werden nicht im Terminal gespeichert, sondern bei Bedarf synthetisiert (Deutsch, 2002). Die Endocannabinoide regulieren die synaptische Ubertragung auf zwei verschiedenen Wegen. Sie werden postsynaptisch aus einem membrangebundenem Lipid syntheti-siert. Die Synthese wird durch einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPRC) oder durch die Aktivierung des Membranproteins NAT angestoCen. Präsynaptisch regu-lieren die Anandamide die Ausschiittung von Neurotransmittern iiber spannungs-sensitive Kalziumkanäle und NMDA Rezeptoren. Postsynaptisch fungieren die En-docannabinoide als Neuromodulatoren. Sie regulieren iiber Kalziumkanäle und verschiedene Proteinkinasen die Erregbarkeit der postsynaptischen Membran (de Fonseca et al., 2005). Die Endocannabinoidiibertragung wird auf zwei Wegen unter-brochen. Ein spezifisches Carriermolekiil besorgt den Reuptake der Endocannabi-noide (Beltramo et al., 1995). Enzyme spalten die Anandamide. Die Lipase ( MAGL) inaktiviert das 2-AG (Dihn et al, 2002). Das Membranprotein FAAH degradiert so-wohl Anandamid als auch 2-AG mit höherer Affinität zum Anandamid (Cravatt et al., 1996). Spaltprodukte beim Abbau der Cannabinoide sind Ethanolamin und Ar-chidonsäure (Mechoulam & Hanus, 2002).

2.1.2 Physiologie und Anatomie der Cannabionoidrezeptoren im ZNS

In autoradiographischen und immunohistochemischen Studien am Rattenkortex konnte gezeigt werden, dass sich CB1-Rezeptoren hauptsächlich am Axon und den Terminals der Nervenzellen befinden. Der Rezeptor selbst wird im Soma der Ner-venzellen hergestellt und gelangt durch axonalen Transport zu den Terminals (Her-kenham et al., 1991). Wie oben erwähnt wird ihnen die Funktion als retrograder messenger zugeschrieben. Wilson und Nicoll (2001) postulieren eine Verbindung des

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung. 1: Neurophysiologie des Cannabinoidsystems aus de Forseca et al. (2005).

Cannabinoidrezeptors und dem Phänomen, das als „depolarisation-induced sup­pression of inhibition (DSI)" bezeichnet wird. Dabei werden inhibitorische Neurone durch postsynaptische Aktivität gehemmt. Sie konnten zeigen, dass die CB1-Rezeptor Antagonisten A M251 und Rimonabant die DSI blockieren und der Agonist WIN552 122 die DSI fördert. Im hippocampalen Gewebe von CB1-Rezeptor Knock-Out Mäusen konnte in vitro keine DSI erzeugt werden (Varma, 2001). Die Cannabi-noidsynthese, wie auch die DSI gehen mit einem Ca2+ Influx in die Postsynapse einher (Lenz et al., 1998). DSI wird zudem durch Pertussintoxin gehemmt. Pertussin-toxin entfaltet seine Wirkung über das G-Protein, an das der CB1-Rezeptor gekoppelt ist (Pitler & Alger, 1994). Wilson und Nicols (2001) machten Ableitungen von Ner-venzellen in der Nachbarschaft von Cannabinoidrezeptoren. Sie zeigten, dass die DSI sich in eine Sphäre von 20µm um das depolarisierte Neuron überträgt und dass der Effekt bis zu zehn Sekunden anhalten kann. Cannabinoidrezeptoren sind an der synaptischen Plastizität via Modulation der Phänomene Long-Term-Potentation (LTP) bzw. Long-Term-Depression (LTD) beteiligt (de Forseca et al., 2005). Im Hip-pocampus unterdrückt die Aktivierung von CB1-Rezeptoren die LTP (Stella et al., 1995). Die LDP fördert sie im Striatum (Gerdeman et al., 2002) und im Nucleus ac-cumbens (Robbe et al., 2002). Neuroanatomisch findet man eine hohe Dichte der Cannabinoidrezeptoren in den Strukturen Substantia nigra (pars reticulata), Globus Pallidus, Hippocampus, Cerebellum ( Molekularschicht) und Frontalcortex (Herken-ham et al., 1990). Eine geringe Dichte findet man in Hirnstammstrukturen, die kardi-ovaskuläre und respiratorische Funktionen regulieren. Cannabinoide haben auch in hohen Konzentrationen keine letale Wirkung (Herkenham et al., 1990). Einen genau-en Uberblick über die Verteilung der Komponenten des Cannabinoidsignalsystems im ZNS geben Herkenham et al. (1990). Cannabinoidrezeptoren findet man vor allem an den Terminals von Interneuronen. Interneurone verbinden funktionell differen-zierte Gebiete innerhalb einer makroanatomischen Struktur (z.B. innerhalb des Hip-pocampus vom Subiculum zum Gyrus dentatus) oder zwischen verschiedenen ana-tomischen Strukturen (z.B. vom Thalamus zur Amygdala). Sie scheinen damit die Signalübertragung zwischen verschiedenen funktionellen Modulen zu regulieren. Ein gestörtes Gleichgewicht des Cannabinoidsystems, wie es eventuell aus einer chronischen Aufnahme von Exocannabinoiden, aus genetischen oder epigenetischen Fehlentwicklungen resultiert, könnte zur Störung des zentralnervösen Zusammen-spiels verschiedener funktioneller Module führen. Gerdeman et al. (2002) bezeichnen das Cannabinoidsystem mit seinem groCen zeitlichen und räumlichen Wirkfenster als molekularen Koinzidenz Detektor. Die weiträumige Verteilung der Cannabi-noidrezeptoren im ZNS und PNS und die strukturelle evolutionäre Konstanz (97­99% gleiche Aminosäuresequenzen bei Menschen und Nagetieren) unterstreicht nach de Forseca et al. (2005) seine Bedeutung:

... indicates that the signalling system is a major homeostatic mechanism that guarantees a fine adjustment of information processing in the brain and pro- vides counter regulatory mechanisms aimed at preserving the structure and function of major brain circuits. Both processes are relevant for homeostatic behaviour such as motivated behaviour (feeding, reproduction, relaxation, sleep) and emotions, as well as for cognition, since learning and memory require dynamic functional and morphologic changes in brain circuits. An experimental confirmation of this hypothetical role of the endogenous cannabinoid system was the demonstration of its role in the control of the extinction of aversive memories.

2.1.3 Effekte der Cannabinoide auf die Funktion des ZNS

2.1.3.1 Auswirkungen der Cannabinoide auf die Motorik

In Tierversuchen konnte die Wirkung der Cannabinoide auf die Motorik gezeigt werden. 1899 fiihrte Dixon Experimente mit Cannabis an Hunden durch. Die Tiere zeigten Gleichgewichtsstörungen und hatten Probleme mit dem Aufstehen. Sie zeig-ten Phasen erhöhter Aktivität nach taktiler oder auditiver Stimulation, die sich mit Phasen von Lähmung und Schlaf abwechselten (Aus Iversen in Marjuana und Mad­ness, 2004). Bei Mäusen wurde ein ähnliches Phänomen als „Popkorneffekt" be-schrieben (Sanudo-Pena et al., 2000). Die Mäuse wirkten nach THC Gabe sediert und sprangen als Antwort auf eine Stimulation, wobei sie auf andere Mäuse fielen, die wiederum sprangen, so dass es wie Popkorn wirkte. Die Gabe des Cannabinoidre-zeptor Antagonisten Rimonabant fiihrte bei Mäusen zu erhöhter spontaner Aktivität

(Compton et al., 1996). Der Einfluss des Cannabinoidsystems auf den Level der mo-torischen Aktivierung scheint ein tonischer zu sein (Compton et al., 1996). Sanudo-Pena et al. (2000 ) erklären die Reduktion der motorischen Aktivität damit, dass die Cannabinoide die Ausschiittung von Glutamat und GABA in der substantia Nigra vermindern und damit der inhibitorische Input auf den thalamocorticalen Pfad gehemmt wird. Widerspriichlich dazu sind die Versuche von Ledent et al. (1999) an CB1 Knock-out Mäusen. Sie konnten keine Veränderung der spontanen motorischen Aktivität feststellen. Das Zusammenspiel der Cannabinoide mit verschiedenen Sig-nalsystemen in Cerebellum und Basalganglien zur Kontrolle der Motorik ist kom-plex und bedarf weiterer Aufklärung. Bei Menschen fiihrt die Gabe von Cannabis zu verminderter Muskelspannung Gleichgewichtsstörungen und verminderter feinmo-torischer Kontrolle (Wachtel et al., 2002).

2.1.3.2 Auswirkungen der Cannabinoide auf die Aufmerksamkeit

Der Continuous Performance Task gilt als Test der Daueraufmerksamkeit. Es gibt ihn in verschiedenen Schwierigkeitsstufen. Bei der einfachsten Version muss der Pro-band auf einen vorher festgelegten Stimulus mit Tastendruck reagieren. Die Schwie-rigkeit kann erhöht werden, indem die Darstellung des Stimulus verschlechtert wird. In einer anderen Version soll der Proband mit Knopfdruck reagieren, wenn ein fest-gelegter Stimulus von einem bestimmten anderen Stimulus gefolgt wird. Letzteres erfordert zudem den Einsatz des Arbeitsgedächtnisses. Die Gabe von Delta 9-THC verringerte die Leistung der Probanden beim CPT nicht (D'Souza, 2004). Die Daten-lage zu den akuten Effekten der Cannabinoide auf die Aufmerksamkeit ist gering.

2.1.3.3 Auswirkungen der Cannabinoide auf das Gedächtnis

Die akute Wirkung der Cannabinoide auf das Gedächtnis ist weitestgehend belegt. In Tierstudien wurde gezeigt, dass THC, synthetische Cannabinoide und Anandamid Defizite im Lernen erzeugen (Uberblick: Hampson und Deadwylwe, 1999). Die Defi-zite verschwanden durch zusätzliche Gabe des Antagonisten Rimonabant. Der Gedächtniseffekt ist CB1-Rezeptor vermittelt (Lichtman und Martin, 1996). Im Hippo-campus ist die Dichte der Cannabinoidrezeptoren hoch. Das Phänomen der Long-Term-Potentation (LTP) ist Grundlage synaptischer Plastizität und damit des Ge-dächtnisses. Misner und Sullivan (1999) nehmen an, dass die Cannabinoide die Aus-schiittung von Glutamat in hippocampalen Interneuronen reduzieren. Zur Aktivie-rung des N-methyl-D-aspartat (N MDA) Rezeptors, der an dem Phänomen der LTP beteiligt ist, bedarf es eines kritischen Levels von Glutamat. Es wird angenommen, dass die Cannabinoide durch das Phänomen der DSI die Glutamatkonzentration bis unter diesen kritischen Level reduzieren. CB1 modulierte GABAerge Interneurone im Hippocampus sind an der gedächtnisbildenden Synchronisation der Pyramiden-zellen beteiligt (Hoffman und Lupica, 2000). CB1- Rezeptor Knock-Out Mäuse zeig-ten ein verbessertes Gedächtnis (Reibaud et al., 1999). Rimonabant zeigte jedoch keinen Effekt auf die LTP (Terranova et al., 1995) oder das räumliche Lernen bei M äusen (Mallet und Berninger, 1998). CB1 Knock-Out-Mäuse zeigten Defizite bei der Löschung konditionierter Angststimuli (Marsicano et al., 2002). Cannabinoide könn-ten an der Löschung von aversiven Erinnerungen beteiligt sein. In einem Review sichten Raganathan und D'Souza (2006) Arbeiten zur akuten Wirkung der Cannabi-noide auf das menschliche Gedächtnis. Sie versuchen aufzuklären, welche Teile des Konstrukts Gedächtnis von Einschränkungen durch Cannabinoide betroffen sind. Sie kommen zu dem Schluss, dass Delta 9-THC den Abruf von verbaler und nicht-verbaler Information behindert. Die Cannabinoide wirkten sich negativ auf die Leis-tung bei Aufgaben mit freier Wiedergabe und verzögerter Wiedergabe aus. Die Leis-tungseinbuBe korrelierte mit der Länge der Verzögerung, mit der Dosis der Canna-binoide, mit der subjektiven Wirkung der Droge und der Plasmakonzentration der Cannabinoide bzw. ihrer Abbauprodukte. Bei der Hinweis-Geleiteten Wiedergabe, also beim Wieder erkennen von Information, fiihrten die Cannabinoide zu keiner Einschränkung (Miller et al., 1979a, 1979b, 1979c, 1979d). Das scheint dafiir zu spre-chen, dass die Cannabinoide nicht die Entcodierung der Information behindern, sondern lediglich den Abruf, also den Zugang zu vorhandenen Gedächtnisspuren behindern. Diese Annahme unterstiitzt eine Untersuchung von Darley et al. (1973). Sie testeten die Hypothese, ob unter dem Einfluss von Cannabis ein gestörtes Re­hearsal während der Entcodierphase fiir die schwächere Gedächtnisleistung verant-wortlich ist. Ein festgelegtes Rehearsal konnte die Defizite bei einer Wortlernaufgabe jedoch nicht beheben. Dem widerspricht, dass Information die ohne den Einfluss von Cannabinoiden gelernt wurde auch unter Cannabisintoxikation ohne Einschränkung abgerufen werden kann. Das spricht eher fiir eine Einschränkung der Entcodierung oder Speicherung. Der Einfluss der Cannabinoide verringerte den Primacy Effekt, nicht jedoch den Recency Effekt (Abel, 1973). Dieser Effekt scheint fiir eine defizitäre Langzeitspeicherung zu sprechen (Raganathan und D'Souza, 2006). Der Digit-Symbol-Substitution-Task (DSST) gilt als Test des Arbeitsgedächtnisses. Dabei wer-den Buchstabenfolgen einer Zahl zugeordnet und präsentiert. Die Versuchspersonen miissen in der Testphase durch Tastendruck den Buchstabenfolgen die richtigen Zahlen zuordnen. Delta 9-THC erhöhte die Fehlerzahl (Wilson, 1994; Kelly et al. 1990) und die Reaktionszeit und verringerte die Zahl der Richtigen (Heishmann, 1997). Dieser Effekt im DSST ist dosisabhängig (Lane et al., 2005). Bei einem n-back task, der als weiterer Test des Arbeitsgedächtnis gilt, fiihrte die Gabe von Delta 9-THC zum Anstieg der Reaktionszeit (Ilan et al., 2004). Während die meisten Studien einen Effekt der Cannabinoide auf das Gedächtnis feststellen konnten, berichten wenige Arbeiten keinen Effekt (Chait and Perry 1994; Fant et al. 1998; Hart et al. 2001). In allen drei Studien nahmen Cannabis-erfahrene Probanden teil. Bei den drei Studien könnte sich ein Toleranzeffekt eingestellt haben. Es bedarf weiterer Arbeiten, um spezifischere Aussagen iiber die Wirkung der Cannabinoide auf das Gedächtnis machen zu können.

2.1.3.4 Ergebnisse der Bildgebung bei Cannabiskonsumenten

In einem Review kommen Chang et al. (2007) zu der Bewertung, dass die akute Wir-kung von THC zu erhöhter Aktivität im frontalen Kortex, im Cerebellum und in limbischen Strukturen fiihrt. O'Leary et al. (2000) fanden nach Gabe von THC bei gleicher Testleistung einen verminderten regionalen Blutfluss im primären auditiven Kortex und im Frontallappen jeweils bilateral bei einem Test zum dichotischem Hö-ren. Bei einer PET Untersuchung an 26 Stunden abstinenten Cannabiskonsumenten zeigte sich eine verminderte Aktivität im Präfrontalkortex, eine erhöhte Aktivität im Cerebellum und eine veränderte Lateralisierung im Hippocampus bei Aufgaben des episodischen Gedächtnisses (Block et al., 2000b). Jager et al. (2005) untersuchten abstinente Cannabiskonsumenten mit dem fMRI bei einer Arbeitsgedächtnisaufgabe und einer Aufgabe geteilter Aufmerksamkeit nach einwöchiger Abstinenz. Sie unter-schieden sich nicht in der Testleistung, zeigten jedoch eine vermehrte Aktivität im linken superioren Paritalcortex während der Arbeitsgedächtnisaufgabe. Ahnliche Ergebnisse zeigten Cannabiskonsumenten während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe in einem Continuous Performance Task (CPT). Sie zeigten im Vergleich zu den Kon-trollen eine stärkere fMRI Aktivität im rechten Hippocampus bei gleicher Testleis-tung im CPT (Jakobsen et al., 2004). Die Dauer der Abstinenz wurde nicht berichtet. In einer fMRI Studie zur Reaktionsunterdruckung in einem GO/NO-Go Task zeigten 28 Tage abstinente Cannabiskonsumenten, die durchschnittlich 475-mal in ihrem Leben Cannabis konsumiert hatten keine schlechtere Leistung als die Kontrollperso-nen. Jedoch zeigten die Konsumenten bei der Reaktionsunterdruckung vermehrte Gehirnaktivität in verschiedenen Strukturen des ZNS. Das wurde von der Arbeits-gruppe als erhöhter Verarbeitungsaufwand far die gleiche inhibitorische Leistung interpretiert (Tapert et al., 2007). Bei einer Gruppe von Intensivkonsumenten (25 Tage Abstinenz) zeigte sich eine erhöhte Aktivität im linken Cerebellum und ver-minderte Aktivität im rechten dorsolateralem und orbitofrontalem Kortex während eines „Iowa Gambling Task", einem Test der exekutiven Funktion bzw. der Ent-scheidungsfindung. Sie hatten zudem eine schlechtere Testleistung Bei moderaten Konsumenten konnten keine Effekte gefunden werden. Die Intensivkonsumenten rauchten im Durchschnitt 41 Joints pro Woche far eine Zeit von ca. 7 Jahren (Bolla et al., 2005). Matochik et al. (2005) fanden Veränderungen in der Dichte der grauen und weiBen Substanz. Cannabiskonsumenten hatten eine verringerte Dichte der grauen Substanz im rechten Parahippocampus und höhere Dichte der grauen Substanz im präzentralen Gyrus bilateral und im rechten Thalamus, eine verringerte Dichte der weiBen Substanz im rechten Parietallappen und eine erhöhte Dichte im linken Para-hippocampus und im linken Gyrus Fusiformis.

2.1.3.5 Subjektive Effekte der Cannabinoide auf das Erleben und Verhalten

Cannabis wird aus den weiblichen Pflanzen des cannabis sativa gewonnen. Die Blii-ten enthalten den höchsten Anteil der psychoaktiven Wirkstoffe. Der Gehalt nimmt in der Reihenfolge Bliitenblätter, untere Blätter, Stamm zu den Samen hin ab (Adams & Martin, 1996). Die Bliiten und die oberen Blätter werden vor Konsum getrocknet. Diese Zubereitung wird als Gras oder Marihuana bezeichnet. Der THC Gehalt vari-iert zwischen 0,5 - 5%. Niederländische Ziichtungen enthalten bis zu 20% THC. Gepresste Pflanzen werden als Haschisch oder Dope bezeichnet. Es enthält zwischen 2-20% THC (Adams & Martin, 1996). Cannabis wird von den meisten Konsumenten als selbst gedrehte Zigarette oder durch eine Wasserpfeife geraucht, seltener wird es gegessen oder als Tee getrunken. Die verschiedenen Arten der Aufnahme haben Einfluss auf die Bioverfiigbarkeit der psychoaktiven Inhaltsstoffe (Adams & Martin, 1996). Die psychoaktiven bzw. psychomimetischen Effekte des Cannabis sind in Studien und Erfahrungsberichten umfangreich belegt. Huesti et al. (2001) konnten unter Verwendung der CB1-Rezeptor Blockers SR141716 zeigen, dass die Effekte durch den CB1-Rezeptor vermittelt sind. Das Erleben unter dem Einfluss von Can­nabis bzw. Cannabisagonisten ist iiber Personen hinweg ähnlich. Interindividuelle und intraindividuelle Unterschiede ergeben sich aus der Erwartung des Konsumen-ten, dem Kontext in dem die Substanz konsumiert wird, Vorerfahrungen mit der Substanz oder anderen psychoaktiven Stoffen und einem breiten Feld aus Persön-lichkeitseigenschaften (O'Brian, 1996). Die Intensität der Erfahrung korreliert mit der Dosis. Einzelne Individuen scheinen vulnerabler fiir die psychoaktive Wirkung der Cannabinoide (D'Souza et al., 2004). Bei der Beurteilung der Erfahrungsberichte und Studien bringen die Variation in der Art des Konsums, der Kultivierung des verwendeten Materials und der fragliche Gehalt der psychoaktiven Inhaltsstoffe Prob-leme mit sich. In Selbstversuchen mit hohen Dosen Cannabis oder hoch konzentrier-tem Cannabisöl wird von synästhetischen Erfahrungen, lebhaften Halluzinationen, Allmachtsgefühlen und Gotteserfahrungen berichtet (Iversen, 2000). Befragungen von Cannabiskonsumenten berichten weniger spektakuläre Wirkungen der Droge. In einem australischen Survey zu negativen Effekten der akuten Cannabisintoxikation an 1000 Leuten, von denen 38% Cannabiserfahrungen berichteten, hatten 22% schon einmal Panik erlebt. 15% hörten Stimmen oder fühlten sich verfolgt (Thomas, 1996). Bei einer Befragung von Langzeitkonsumenten berichteten 21% von negativen Ge-fühlen wie Paranoia, Angst und Depression. 21% berichteten von Müdigkeit und Antriebslosigkeit. 61% der Befragten gaben an, die Droge zur Entspannung einzu-nehmen und 27% um sich gut zu fühlen (Reilly et al., 1998). In einer britischen Studie mit 2794 Konsumenten von Atha und Blanchard (1997) berichteten 60% positive Effekte wie z.B. Entspannung (27%), Einsicht und persönliche Entwicklung (9%), Stimmungsaufhellung (5%) und Steigerung der Geselligkeit (2%). 21% berichteten von negativen Effekten der akuten Intoxikation. Dazu gehörten Gedächtnisein-schränkungen (6%), Paranoia (6%), Apathie (5%) und Angst oder Panik (2%). Genau-eren Aufschluss über die psychoaktive Wirkung des Cannabis geben kontrollierte klinische Studien. Ames (1958) untersuchte 12 medizinisch geschulte Versuchsperso-nen, die die gleiche Menge einer oralen Cannabisgabe erhielten. Sie berichteten von Störungen des Bewusstseins, die sich in einer Einschränkung des Aufmerksamkeits-feldes, einer vermehrten Selbstbeobachtung, einer Veränderung der Zeitwahrneh-mung, so dass die verstrichene Zeit länger erschien, einer Fragmentierung der Ge-danken, nicht zusammenhängender Sprache und Euphorie mit unkontrollierbaren Lachern, auf die z.T. kurze Phasen depressiver Stimmung folgten, niederschlugen. Obwohl Cannabis von vielen Konsumenten dafür genutzt wird zu entspannen und Angst zu mindern (Robson, 2001; Reilly et al., 1998) sind Panik und Paranoia die negativen Effekte, die am häufigsten berichtet werden (Hall & Solowij, 1998; Reilly et al., 1998). Unerfahrenheit im Umgang mit der Substanz und eine hohe Dosis scheinen die Wahrscheinlichkeit far Panikattacken, Paranoia und psychoseähnlichen Erfahrungen zu erhöhen (D'Souza, 2002). Ein Zusammenhang zwischen Angster-krankungen und Cannabiskonsum konnte nicht belegt werden (Degenhardt et al., 2001). Die genauen Bedingungen, unter denen Cannabis Angst auslöst bzw. Angst mindert, bleiben unklar. Es wird vermutet, dass das Cannabinoid Delta 9-THC anxi-ogenisch und das Cannabidiol (CBD) aber eine Blockade des CB1-Rezeptors anxioly-tisch wirkt (Musty, 2002). Der CB1-Rezeptor Antagonist SR141 716 führte bei Ratten zu mehr angstähnlichem Verhalten (Navarro, 1997), zeigte bei menschlichen Teil-nehmern aber keinen Effekt (Huesti et al., 2001). Die Validität des sog. Amotivati-onssyndroms durch den Gebrauch von Cannabis wird diskutiert. Zum Amotivati-onsssyndrom gehören nach Schwartz (1978): Allgemeiner Interessenverlust, Apathie, Ermildbarkeit, Launenhaftigkeit, verschlechterte Konzentration, mangelnde Körper-hygiene, wenig Interesse zu arbeiten und Ausrichtung der Lebensführung auf den Konsum von Cannabis. Viele Studien zum Thema lassen sich auf Grund mangelnder Gate nicht vergleichen. Die einzige kontrollierte Studie konnte keine Einschränkung der Arbeitsleistung feststellen (Mendelson et al., 1976). In einer Untersuchung an US-Soldaten zeigten 110 Intensivkonsumenten (50-600g im Monat) im Gegensatz zu 392 Gelegenheitskonsumenten (10-12g im Monat) Anzeichen far Apathie, Einschrän-kungen der Konzentration, der Urteilsfähigkeit und des Gedächtnisses, verlangsamte Sprache und weniger Interesse an ihrem Erscheinungsbild (Tennard & Groesbeck, 1972). Schwartz (1978) führt die negativen Ergebnisse vieler Studien zum Amotiva-tionssyndrom darauf zuriick, dass sie an Personen mit geringem sozioökonomi-schem Status durchgefiihrt wurden und deren Arbeitsleistung durch die subtilen Einschränkungen des Cannabiskonsums nicht betroffen war.

2.2 Uberdauernde Effekte des Cannabiskonsums

In den vorangegangenen Abschnitten konnte die akute psychoaktive Wirksamkeit der Cannabinoide auf Motorik, kognitive Parameter und das Erleben dargelegt wer-den. In wie weit die Effekte die akute Intoxikation oder die subjektive Wirkung der Droge iiberdauern ist Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion.

2.2.1 Methodische Probleme bei der Erforschung der iiberdauernden Effekte des Cannabiskonsums.

Zuerst ist die Frage zu klären, iiber welche Zeitspanne die Konsumenten abstinent vom Cannabiskonsum sein miissen, damit man von einem iiberdauernden, residua-len oder sogar irreversiblen Effekt sprechen kann. Die Halbwertzeit der Cannabinoi-de im Plasma von Intensivkonsumenten beträgt ca. 4 Tage oder sogar mehr (Johans-son et al., 1989). Das Delta 9-THC lagert sich im Fettgewebe ein und seine Abbau-produkte werden nur langsam ausgeschieden (Ashton, 2001). In wie weit die ver-bliebenen Cannabinoide und deren Spaltprodukte wirksam sind ist ungeklärt. Resi-duale Effekte des Cannabiskonsums können auf ein Cannabisentzugssyndrom zu-riickzufiihren sein. Die Validität des Cannabisentzugssyndroms ist, obwohl in der Vergangenheit kontrovers diskutiert, inzwischen belegt. Der Cannabisentzug kann mit Irritierbarkeit, psychischer und körperlicher Anspannung, Unlust und Ubelkeit einhergehen (Budney et al., 2001). Der Cannabisentzug erreicht wenige Tage nach Absetzen der Substanz seinen Höhepunkt und kann bis zu zwei Wochen anhalten (Budeny et al., 2001). Die iiberdauernden Effekte des Cannabiskonsums sind im Gegensatz zu den Auswirkungen anderer Drogen möglicherweise sehr subtil. Die Auswahl geniigend sensitiver Tests und Verfahren ist geboten. Viele konfundierende Variablen miissen bei der Erforschung der iiberdauernden Effekte des Cannabiskon-sums beriicksichtigt werden. Dazu zählen u.a. Kopfverletzungen in der Vergangen-heit, Erkrankungen des ZNS, der Konsum anderer illegaler Drogen, der Konsum von Alkohol und Zigaretten, aktuelle und vergangene psychoaktive Medikation, psychi-atrische und psychotherapeutische Behandlungen und das familiäre genetische Risiko far psychiatrische Erkrankungen. Studien an Langzeitcannabiskonsumenten sind aus ethischen Griinden zwangsläufig naturalistisch. Das macht sie anfällig far verschiedene Arten von Fehlern. Bei der Rekrutierung der Probanden far eine Studie könnte es zum „selection bias" kommen. Individuen, mit durch intensiven Canna-biskonsum bedingten schweren kognitiven Defiziten, könnte es schwerer fallen sich auf eine Ausschreibung zu melden. Andererseits könnten gerade Personen, die sub-jektiv unter starken Einschränkungen leiden, Interesse haben, an Studien zum Thema Cannabis mitzuwirken. Personen, die weniger Defizite erleben, könnten weniger Motivation haben, den Konsum zur Untersuchung der residualen Effekte far einen längeren Zeitraum einzustellen. Untersuchungen zu Langzeiteffekten des Cannabis-konsums sind anfällig far den „information bias". Die Untersucher sind auf die ret-rospektiven Angaben der Exkonsumenten zum Ausmai3 ihres Cannabiskonsums und anderer Drogen angewiesen. Das gleiche gilt far die Angaben zu den mögli-cherweise konfundierenden Variablen. Die meisten Studien zu den residualen Effek-ten des Cannabiskonsums sind Querschnittuntersuchungen. Sie können keine In­formation dariiber geben, in wie weit sich die Konsumenten vor Beginn des Kon-sums in relevanten Variablen von den Kontrollpersonen unterschieden. Längs-schnittuntersuchungen können zwar obiges Problem kontrollieren, sind aber weiter-hin far das anfällig, was Pope et al. (2003) als „cultural divergence" Effekt bezeich-net. Darunter verstehen sie z.B., dass jugendliche Cannabiskonsumenten weniger Motivation haben sich zu bilden oder sich durch chronische Intoxikation während der Schulzeit weniger Fertigkeiten aneignen, was sich auf die Leistung in verschie-denen kognitiven Test auswirken könnte. Sie könnten durch eine andere Peer-Konstellation ein anderes Vokabular entwickeln und dann auf z.B. sprachlichen Tests auf Grund weniger Vertrautheit mit den Wörtern schlechter abschneiden. Letzterer Effekt von „cultural divergence" auf die Leistung bei einem Buschke's Selective Reminding Task (BSRT - Test zum Wortgedächtnis) konnten Pope und Kollegen (2003) an einer Population von Peyote konsumierenden Navajo Indianern finden. Peyote ist ein halluzinogene, psychoaktive Pflanze. Sie schnitten auf einem iiblichen BSRT deutlich schlechter ab, als die abstinenten Navajos. Bei einem an den Wort-schatz der Peyote-Navajos angepassten Test verschwanden diese Unterschiede.

2.2.2 Kurzzeitige residuale Effekte des Cannabiskonsums

In einer Längsschnittstudie von Block und Ghoneim (1993) zeigten Intensivkonsu-menten (mindestens 7mal pro Woche) Defizite in den mathematischen Fähigkeiten und dem sprachlichen Ausdruck beim Iowa Test of Educational Development und bei einem Worterinnerungstest, auch wenn man fiir in der vierten Klasse erhobenen Werte korrigierte. Die Konsumenten waren 24 Stunden abstinent. Pope et al. (2001b, 2002) untersuchten 72 Langzeitkonsumenten mit einem 28 Tage Wash-out-design. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Konsumenten an Tag 0, 1 und 7 nach Absetzen Defizite bei einem Wortgedächtnistest. Am Tag 28 waren diese Defizite verschwunden. 17 Langzeitkonsumenten aus Costa Rica (durchschnittlich 34 Jahre Cannabiskonsum) schnitten nach 72 Stunden Abstinenz in einem Wortgedächtnistest und einem Test zur selektiven bzw. geteilten Aufmerksamkeit signifikant schlechter ab, als eine gematchte Kontrollgruppe (Fletcher et al., 1996). Messinis et al. (2006) fanden bei Langzeitkonsumenten (Durchschnittlich 20 Jahren; Abstinenz 126 Stun-den) im Gegensatz zu Kurzzeitkonsumenten (Durchschnittlich 7 Jahre; Abstinenz 122 Stunden) Defizite in beim Rey Auditory Learning Test fiir die Bereiche Abruf, verzö-gerter Abruf und Wiedererkennen; signifikante Unterschiede zwischen Langzeit-bzw. Kurzzeitkonsumenten im Vergleich zur Kontrollgruppe beim Trail-Making Part A als Maid der Aufmerksamkeit und der psychomotorischen Geschwindigkeit und dem Trail-Making Part B als Maid der exekutiven Funktion; signifikante Unterschie-de zwischen den Langzeitkonsumenten und den Kontrollen beim Boston Naming Test fiir die Bereiche Wortfliissigkeit und semantische Fliissigkeit. Kontrollvariablen waren Alter, geschätzter IQ und Jahre in Ausbildung. In der durchschnittlichen Häu-figkeit des Konsums pro Monat unterschieden sich Langzeit- und Kurzzeitkonsu-menten nicht (ca. 20 Einheiten pro Monat). Solowij et al. (2002) fanden bei Langzeit-konsumenten nach durchschnittlich 17-stiindiger Abstinenz mit einer neuropsycho-logischen Testbatterie Defizite. Vor allem Tests mit sprachlichem Material waren betroffen. Kurzzeitkonsumenten zeigten hingegen keine Defizite. Patrick et al. (1999) fanden eine verschlechterte sensorische Filterfunktion in einem P50-Gating Paradig-ma. 19 Chronische Konsumenten mit durchschnittlicher Konsumzeit von 13,5 Jahren und einer Cannabismenge von 13,2 Joints pro Woche wurden mit 14 Kontrollperso-nen verglichen. Die Reaktion auf den ersten Stimulus war in Amplitude und Latenz unverändert. Bei der Cannabisgruppe war die Suppression des zweiten Stimulus signifikant vermindert. Die Zeit der Abstinenz vom Konsum wurde nicht berichtet. Eine ausfiihrliche Beschreibung des Sensory Gatings folgt an späterer Stelle. Alle dargestellten Befunde könnten auf verbliebene Cannabinoide im Organismus oder auf ein Entzugssyndrom zuriickgehen. Fiir eine Ubersicht siehe Pope et al. (2001b, 2002).

2.2.3 Langfristige residuale Effekte des Cannabiskonsums

Nur wenige Studien haben bis dato die langfristigen, residualen Effekte des Canna-biskonsums untersucht. Als residual kann man Effekte bezeichnen, die nicht durch Cannabisentzug oder verbliebene Cannabinoide im ZNS erklärt werden können. Eine Metaanalyse von Grant et al. (2003) fasst die Ergebnisse von 11 Studien zu resi-dualen Effekten mit insgesamt 623 Konsumenten und 409 Kontrollpersonen zusam-men. Es wurden 8 kognitive Domänen untersucht. Nur bei den Domänen „Lernen" und „Vergessen" zeigten sich leichte Effekte. Die Minimalkriterien zum Einschluss in die Metaanalyse sind in Abbildung 2 zu finden. In einer Längsschnittuntersu-chung iiber 12 Jahre konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Intensiv-konsumenten, Leichtkonsumenten und Kontrollen im Mini Mental State festgestellt werden (Lyketos et al, 1999). Fried et al. (2005) untersuchten 118 Intensivkonsumen-ten (5 Joints pro Woche fiir mindestens 3 Monate), deren Leistung in den Bereichen IQ, Gedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Vokabular, Aufmerksamkeit und schlussfolgerndes Denken in der Kindheit erhoben wurde. Die mindestens 3 Monate abstinenten Konsumenten zeigten in keinem Bereich signifikante Defizite im Ver-gleich zur Kontrollgruppe, wenn man fiir die Werte der Kindheit korrigierte. Die oben zitierte Studie von Pope (2003) konnte nach 28-tägiger, durch Urintests iiber-wachter Abstinenz, signifikante Unterschiede zwischen den Intensivkonsumenten und einer Kontrollgruppe beim BSRT, in einem Wortassoziationstest, bei der Raven's Progressive Matrix, beim Wisconsin Card Sorting Test (WCST) und einen hochsigni-fikanten Unterschied beim Verbal IQ der Wechsler Intelligenzskala finden. Die Un-terschiede galten jedoch nur fiir eine Subpopulation von Intensivkonsumenten. Jene, die den Konsum vor dem 17ten Lebensjahr begonnen hatten. Alle signifikanten Un-terschiede verschwanden, wenn man fiir den Verbal IQ in den statistischen Tests korrigierte. Es sei angemerkt, dass es methodisch fraglich ist, in wie weit die statisti-sche Korrektur der nicht sprachlichen Tests -wie dem WCST und der Raven's Mat­rix- fiir die Interpretation der Ergebnisse sinnvoll ist. Eine Studie an 10 cannabisab-hängigen Konsumenten konnte nach 6-wöchiger Abstinenz Defizite im Erinnern von Kurzgeschichten und einfachen Strichzeichnungen finden (Schwartz, 1998). Bolla und Kollegen (2002) untersuchten 22 Intensivkonsumenten nach 28-tägiger Absti-nenz. Die Leistung in einer neuropsychologischen Testbatterie zu den Funktionen Gedächtnis, exekutive Funktion, psychomotorische Geschwindigkeit und Fingerfer-tigkeit korrelierte negativ mit der Anzahl gerauchter Cannabiszigaretten pro Woche. Die Arbeitsgruppe merkte an, dass ihr Washout-interval von 28 Tagen fiir die Inten-sivkonsumenten (bis zu 10 Joints pro Tag) nicht gereicht haben könnte, um alle Can-nabinoide aus dem Organismus zu entfernen. Solowij (1998) untersuchte 28 Konsu-menten, die durchschnittlich eine Abstinenz von 2 Jahren angaben. Es zeigte sich eine Korrelation zwischen der Dauer des Cannabiskonsums und der Processing Negativity bei einem Test geteilter Aufmerksamkeit. Rentzsch et al. (2007) konnten bei mindestens 28 Tage abstinenten Konsumenten eine Korrelation zwischen ver-minderter sensorischer Filterung bei einem P50-Gating Paradigma und der Dauer des täglichen Cannabiskonsums finden. Weitere Studien verweisen auf die Verbin-dung zwischen residualen Effekten und der Dauer des Cannabiskonsums (Solowij, 2002; Fletcher et al., 1996) Eine weitere wichtige GröBe scheint das Alter des Erstkon-sums zu sein. Cannabinoidgabe fiihrt bei heranwachsenden Ratten zu irreversiblen Veränderungen in der Struktur des ZNS und im Verhalten (Stiglich und Korlant, 1985; Landfeld et al., 1988). Konsumbeginn vor dem 17ten Lebensjahr fiihrte zu signi-fikant langsameren Reaktionen bei einem „Visual Scanning Task" (Ehrenreich, 1999). Es ist möglich, dass vor allem das sich entwickelnde Gehirn anfällig fiir negative Einfliisse des Cannabiskonsums ist. Jockers-Scheriible et al. (2007) untersuchten abstinente Cannabiskonsumenten und abstinente schizophrene Patienten mit Can-nabiskonsum mit einer Batterie neuropsychologischer Tests. Cannabiskonsumenten mit Konsumbeginn vor dem 17ten Lebensjahr schnitten schlechter ab als die gesun-den Kontrollpersonen. Die Schizophrenen mit Cannabiskonsum waren jedoch besser als die Schizophrenen ohne Cannabiskonsum, vor allem, wenn der Konsumbeginn vor dem 17ten Lebensjahr war. Während sich der friihe Konsum bei den Gesunden negativ auf die Gehirnreifung in der Pubertät ausgewirkt haben könnte, ist eine neuroprotektive Wirkung und damit eine Verminderung des Abbaus kognitiver Funktionen bei Schizophrenen denkbar. Dazu passen die Ergebnisse einer friiheren Studie der Arbeitsgruppe. Schizophrene Patienten mit Cannabiskonsum zeigten erhöhte Serumkonzentrationen des Nervenwachstumsfaktors (NGF) und des „brain-derived neurotrophic factor" (BDNF). Sie sind beide in die Entwicklung, die Plastizi-tät und den Erhalt der Funktion von Neuronen involviert (Dochers-Scheriibl et al.; 2003; 2004). Nach erfolgreicher antipsychotischer Behandlung mit Remission norma-lisierte sich die Konzentration (Dockers-Scheriibl et al., 2006). Fiir eine Ubersicht zum Thema Cannabis und Gehirnentwicklung siehe Sundram (2006).

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