Loading...

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΗΝΙΟΥ-186 ΣΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΝΟΣΟ

Doctoral Thesis / Dissertation 2009 142 Pages

Medicine - Neoplasms, Oncology

Excerpt

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΣΕΛΙΔΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ sp; ;
Α1. ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α1.1. ΓΕΝΙΚΑ
Α1.2. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ
Α1.3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ
Α1.4. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α1.5. Ο ΠΟΝΟΣ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Α1.6. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α2. ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩN
Α3. ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΟΥ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ
Α3.1. ΓΕΝΙΚΑ
Α3.2. ΠΑΛΑΙΟΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Α3.2.1. Οστεοβλαστικοί δείκτες
Α3.2.1.1. Οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης (bALP)
Α3.2.1.2. Οστεοκαλσίνη (OC)
Α3.2.2. Οστεολυτικοί δείκτες
Α3.2.2.1. Ασβέστιο ούρων
Α3.2.2.2. Υδροξυπρολίνη ούρων (HPR)
Α3.2.2.3. Οστική σιελοπρωτείνη (BSP)
Α3.2.2.4. Ανθεκτική στο τρυγικό οξύ φωσφατάση (TRAP)
Α3.2.2.5. Πυριδινολίνη (PYD) – Δεοξυπυριδινολίνη ούρων (DPD)
Α3.3. ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Α3.3.1. Οστεοβλαστικοί δείκτες (αμινοτελικό [PINP] και
καρβοξυτελικό [PICP] προπεπτίδιο του προκολλαγόνου)
Α3.3.2. Οστεολυτικοί δείκτες (αμινοτελικό [NTx] και καρβοξυ- τελικό [CTx] τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου)
Α3.4. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ
ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ
Α3.5. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ
ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ
Α3.5.1. Κιρκάδιες διακυμάνσεις
Α3.5.2. Μεταβολές του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής
(remodelling)
Α3.5.3. Χειρισμός των δειγμάτων
Α3.5.4. Εγγενείς περιορισμοί των δεικτών
Α4. ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Α4.1. ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΩΝ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ
Α4.2. ΡΗΝΙΟ-186 ΥΔΡΟΞΥΑΙΘΥΛΕΝΟΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΟ ΟΞΥ (186Re-HEDP)

Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Β1. ΣΚΟΠΟΣ
Β2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ & ΜΕΘΟΔΟΙ
Β2.1. KΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
Β2.2. KΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
Β2.3. ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Β2.3.1. Σπινθηρογράφημα οστών
Β2.3.2. Προθεραπευτική βαθμονόμηση (scoring) του οστικού άλγους
Β2.3.3. Συλλογή των δειγμάτων ορού
Β2.3.4. Δείγματα ελέγχου (controls)
Β2.4. ΤΕΧΝΙΚΗ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ
Β2.5. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΙΚΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ
Β2.6. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ 186Re-HEDP
Β2.7. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Β2.7.1. Καταγραφή-παρακολούθηση του θεραπευτικού
αποτελέσματος
Β2.7.2. Εκτίμηση της μυελοτοξικότητας
Β2.7.3. Εκτίμηση της ανταπόκρισης του πόνου
Β2.7.4. Μεταβολές των βιοχημικών δεικτών
Β2.8. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
Β3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Β3.1. ΓENIKA
Β3.2 ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ – ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ
Β3.3. ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΟΣΤΙΚΟΥ ΑΛΓΟΥΣ
Β3.4. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Β3.5. ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΩΝ
Β3.5.1. Μεταβλητότητα των μετρήσεων
Β3.5.2. Συσχετίσεις μεταξύ των προθεραπευτικών τιμών (baseline
values) των δεικτών των ασθενών με:
B3.5.2.1. τις τιμές της ομάδας ελέγχου
Β3.5.2.2. την ηλικία των ασθενών
Β3.5.2.3. κατά ζεύγη μεταξύ τους
Β3.5.2.4. την ένταση του οστικού άλγους, βάση του PSI
Β3.5.2.5. την έκταση της οστικής νόσου, βάση των BSI
και SSI
Β3.5.2.6. τον βαθμό ανταπόκρισης του πόνου (pain
response)
Β3.5.2.7. τη διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of
response)
Β3.5.3. Συσχετίσεις μεταξύ των μέγιστων ποσοστιαίων
μεταθεραπευτικών μεταβολών (πριν και μετά τη θεραπεία)
των τιμών των δεικτών με:
Β3.5.3.1. τον βαθμό ανταπόκρισης του πόνου (pain response)
Β3.5.3.2. τη διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response)
Β3.6. ΛΟΙΠΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤA
Β4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Β5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Β6. ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Β7. ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ `

Γ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Στις δυτικές χώρες, ο καρκίνος του μαστού αποτελεί το συχνότερο αίτιο θανάτου σε γυναίκες ηλικίας 35-45 ετών, ο δε καρκίνος του προστάτου αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτων από καρκίνο σε άνδρες άνω των 40 ετών. Η πιο σημαντική κλινική εκδήλωση των παραπάνω μορφών καρκίνου, που καθορίζει την κλινική πορεία της νόσου, τη θεραπευτική στρατηγική και τη συνολική επιβίωση του ασθενούς είναι η διασπορά των καρκινικών κυττάρων (μετάσταση) σε απομακρυσμένες εντοπίσεις σε σχέση με την πρωτοπαθή εστία του όγκου. Η διαδικασία ανάπτυξης των σκελετικών μεταστάσεων είναι πολυπαραγοντική, με αρκετές βιολογικές διεργασίες μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του ξενιστή ιστού. Το σκελετικό σύστημα συνιστά ένα ευνοικό περιβάλλον για την ανάπτυξη μεταστάσεων ανθεκτικών στις διάφορες αντινεοπλασματικές θεραπείες, λόγω αφενός της παρουσίας ευνοικών παραγόντων ανάπτυξης από το φυσιολογικό οστικό υπόστρωμα, όσο και και από την παρουσία αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι διεγείρουν βιοχημικά την καρκινική ανάπτυξη. Τοπικά, στα σημεία της μεταστατικής οστικής διήθησης, απορρυθμίζεται ο οστικός μεταβολισμός και επαυξάνουν σε παθολογικά επίπεδα οι οστεοβλαστικές και οι οστεολυτικές διεργασίες, όπως και ο συδυασμός αμφοτέρων. Έτσι, η πρώιμη διάγνωση τέτοιων παθολογικών φαινομένων είναι αναγκαία, προκειμένου να αναληφθεί επιτυχής προληπτική θεραπευτική αντιμετώπιση.

Από κλινικής πλευράς, το πρόβλημα του καρκινικού πόνου του σκελετού είναι ιδιαίτερα οικείο θέμα στο πεδίο των ογκολογικών ιατρικών ειδικοτήτων Οι καρκινοπαθείς με οστικές μόνο μεταστάσεις, ζούν αρκετά χρόνια μετά τη διάγνωση αυτών, αλλά η ύπαρξη οστικών μεταστάσεων συνήθως υποδηλώνει εξελικτική νόσο και προοιμιάζει υψηλή νοσηρότητα. Ο σοβαρός οστικός πόνος επισυμβαίνει τουλάχιστον στα 2/3 των ασθενών με οστικές μεταστάσεις και συνιστά ένα ογκολογικό σύμπτωμα πιο απειλητικό για τον ασθενή από τον ίδιο τον θάνατο. Η ανεπαρκής αντιμετώπιση του οστικού πόνου είναι επίσης γνωστό θέμα και συνιστά μια κλινική πρόκληση, ιδίως σε ασθενείς με υποτροπή της νόσου, όπου οι διάφορες αντινεοπλασματικές θεραπείες δεν προσφέρουν ουσιαστικά οφέλη. Η επιτυχής αντιμετώπιση του πόνου σε σταθερή βάση σε αυτήν την κατηγορία των ασθενών αποτελεί ένα ιδιαίτερα δύσκολο εγχείρημα, λόγω του πολυπαραγοντικού και έντονα υποκειμενικού χαρακτήρα του οστικού πόνου.

Οι σημερινές θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων είναι κυρίως παρηγορητικές και περιλαμβάνουν τα φαρμακευτικά αναλγητικά, την ορμονοθεραπεία, τη χημειοθεραπεία, τη χειρουργική θεραπεία, την ακτινοθεραπεία και την χρήση των διφωσφονικών, ως αναστολείς της καρκινικής οστεόλυσης. Tα αναλγητικά σκευάσματα αποτελούν συνήθως την θεραπεία πρώτης γραμμής, αλλά ειδικά στον επίμονο, ή αυξανόμενο οστικό πόνο, η φαρμακευτική αναλγησία σχεδόν ποτέ δεν είναι αρκετή και χαρακτηρίζεται από μια διαδοχική μετάβαση από την χρήση αρχικά των μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών σκευασμάτων σε ασθενή οπιοειδή (π.χ. κωδείνη), με σταδιακή αύξηση της δοσολογίας αυτών, ή περαιτέρω μετάβαση σε ισχυρότερα οπιοειδή, τα οποία έχουν σημαντικές και συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματική στις μονήρεις μεταστατικές οστικές βλάβες, με συνήθως ταχεία ανακουφιστική δράση, η οποία επιτυγχάνεται στο 80-85% των περιπτώσεων. Εγγενή μειονεκτήματα της τοπικής ακτινοθεραπείας αποτελούν ο περιορισμένος αριθμός των βλαβών που δύνανται να ακτινοβοληθούν και οι πολλαπλές θεραπευτικές συνεδρίες που απαιτούνται και που συνεπάγονται πολλαπλές μετακινήσεις των ασθενών και αυξημένες ιατρικές δαπάνες.

Τα αναλγητικά ραδιοφάρμακα (β-εκπομποί) και συγκεκριμένα το ραδιενεργό ρήνιο-186-1,1-υδροξυαιθυλενοδιφωσφονικό οξύ (συντομ. 186Re-HEDP) που αποτελεί αντικείμενο μελέτης της παρούσης διατριβής, αποτελούν μια άλλη προσέγγιση στο θέμα της αναλγησίας των οστικών μεταστάσεων. Η στοχευμένη στα οστά εσωτερική εκτινοβόληση με ραδιοφάρμακα β-εκπομπούς έχει από χρόνια αποδειχθεί ότι αποτελεί μια επιτυχημένη συστηματική θεραπευτική προσέγγιση του μεταστατικού οστικού άλγους που οφείλεται σε κακοήθειες του προστάτου και του μαστού. Οι πρώτες εμπειρίες με αυτήν τη μορφή θεραπείας ανάγονται στη δεκαετία ακόμη του 1940 και αφορούσαν το ραδιενεργό φωσφόρο-32, με σοβαρό όμως μειονέκτημα του συγκεκριμένου ραδιοφαρμάκου την έντονα μυελοτοξική του δράση. Πιο πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει σημαντικού βαθμού ανακουφιστική δράση στον οστικό πόνο και με άλλα ραδιοφάρμακα, στα οποία συμπεριλαμβάνονται το χλωριούχο ανάλογο του ασβεστίου στρόντιο-89, καθώς και φωσφονικές ενώσεις του ρηνίου-186 και του σαμαρίου-153. Τα παραπάνω ραδιοφάρμακα εμφανίζουν πιο ευνοικά χαρακτηριστικά (βραχύτερος χρόνος ημίσειας ζωής, χαμηλώτερης ενέργειας ακτινοβολίες, χημική συγγένεια με χηλικές ενώσεις που παρουσιάζουν υψηλώτερη συγκέντρωση στα οστά, κλπ). Η πρόσληψη των αναλγητικών ραδιοφαρμάκων είναι υψηλώτερη σε περιοχές σχηματισμού νέου οστού, λόγω της αυξημένης αιματικής παροχής και της αυξημένης επιφάνειας ανταλλαγής ιόντων φωσφορικού ασβεστίου, κατά τη διαδικασία σχηματισμού των κρυστάλλων υδροξυαπατίτη του ώριμου οστού. Συγκριτικά με την εξωτερική ακτινοθεραπεία τα αναλγητικά ραδιοφάρμακα έχουν πολύ λιγώτερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους παρακείμενους στα οστά υγιείς ιστούς και μπορούν να δοθούν κατ’ επανάληψη, καθώς και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, ενώ είναι και προτιμητέα σε διάχυτη οστική νόσο, όπου είναι επιθυμητή η προφύλαξη από την ακτινοβόληση των περιβαλλόντων υγειών ιστών.

Από την άλλη πλευρά, αυτήν της βιοχημικής παρακολούθησης, η μεγάλη διάδοση νέων και ισχυρών μορφών θεραπείας για τις οστικές μεταστάσεις πυροδότησε την ανάγκη της έρευνας για νέα, απλά, φθηνά και αξιόπιστα κλινικά εργαλεία για την αρχική διάγνωση, αλλά και την εκτίμηση της θεραπευτικής απόκρισης. Ως τέτοια μπορούν να θεωρηθούν οι νέοι κολλαγονικοί βιοχημικοί δείκτες του οστικού μεταβολισμού, οι οποίοι φέρουν την ελπίδα της υποκλινικής διάγνωσης και της πρωιμότερης εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος. Όσον αφορά ειδικά στους καρκινοπαθείς, η μελέτη των δεικτών αυτών έχει στραφεί σε διάφορες κατευθύνσεις: Στην πρώιμη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων, στην εκτίμηση της έκτασης της σκελετικής νόσου, στην πρόβλεψη της πιθανότητας κατάγματος σε ασθενείς με λυτικές βλάβες, στην πρώιμη εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος, αλλά και στην ιατρική έρευνα νέων θεραπειών. Οι βασικές τιμές των δεικτών του οστικού μεταβολισμού σε ασθενείς με οστικές μόνο μεταστάσεις έχουν προγνωστική αξία στην εκτίμηση του χρόνου προόδου της νόσου, καθώς και της ολικής επιβίωσης. Η μέτρηση στο παρελθόν των βιοχημικών δεικτών που προέρχονται από προιόντα αποδόμησης του κολλαγόνου με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) ήταν κοπιώδης, μέχρι την ανάπτυξη ανοσοενζυμικών μεθόδων (ELISA), που κατέστησαν πλέον τις μετρητικές τεχνικές ταχύτερες και ευκολότερες.

Με βάση την παραπάνω λογική, ένας αξιόπιστος δείκτης οστικού μεταβολισμού θα πρέπει να αποτελεί ένα αντικειμενικό μέτρο εκτίμησης της έκτασης της μεταστατικής νόσου, καθώς και του αποτελέσματος της θεραπείας. Έτσι, η παρούσα εργασία ασχολήθηκε με την αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας των δύο μοντέρνων αμινοτελικών κολλαγονικών δεικτών (PINP και NTx), ως αντιπροσωπευτικών εκφραστών της οστεοβλαστικής και της οστεολυτικής δραστηριότητας αντίστοιχα και τη σύγκρισή τους με τους παραδοσιακότερους μη κολλαγονικούς δείκτες BALP και OC σε ασθενείς με πολλαπλές οστικές μεταστάσεις από καρκίνους μαστού και προστάτη, οι οποίοι έλαβαν μια ή περισσότερες θεραπευτικές δόσεις με 186Re-HEDP. Πιο συγκεκριμένα, ως πρωτεύοντες στόχοι της εργασίας τέθηκαν η συγκριτική συσχέτιση των προθεραπευτικών τιμών των δεικτών και των μεταθεραπευτικών μεταβολών τους, με τον βαθμό και τη διάρκεια της ανταπόκρισης του πόνου, ώστε να εξαχθούν έτσι χρήσιμα κλινικά συμπεράσματα που θα αφορούν την πρόταση ενός δείκτη, ή συνδυασμού βιοχημικών δεικτών, ως χρήσιμα εργαλεία στη πρόβλεψη και την παρακολούθηση του αποτελέσματος των ραδιοϊσοτοπικών θεραπειών σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις. Δευτερεύοντες στόχοι της εργασίας αποτέλεσαν η συσχέτιση των προθεραπευτικών τιμών των δεικτών με την ένταση του πόνου πριν από τη ραδιοισοτοπική θεραπεία και την έκταση της μεταστατικής νόσου στο σκελετικό σύστημα χωρίς να παραλειφθεί, με την ευκαιρία των αναλγητικών θεραπειών, και μια αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας του 186Re-HEDP στους ασθενείς της μελέτης.

Το θέμα είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον και με ανοιχτές προοπτικές διότι με μόνη εξαίρεση τη θεραπεία με διφωσφονικά, ανάλογες αξιολογήσεις βιοχημικών δεικτών του οστικού μεταβολισμού σε οστικές μεταστάσεις, όχι μόνο μετά από ραδιοισοτοπικές αναλγητικές θεραπείες, αλλά ακόμη και μετά από άλλες συνηθέστερες θεραπευτικές προσεγγίσεις, όπως χημειοθεραπεία, ορμονοθεραπεία, χειρουργική εξαίρεση ή εξωτερική ακτινοβόληση, σπανίζουν ή ελλίπουν τελείως από τη διεθνή βιβλιογραφία. Τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα ευρήματα της παραπάνω μελέτης, όπως αναλύονται, αξιολογούνται και συσχετίζονται με δεδομένα της σύγχρονης βιβλιογραφίας, μέχρι τώρα (Σεπτέμβριος 2009) έχουν δημοσιευθεί σε έγκυρα διεθνή περιοδικά και ανακοινωθεί σε διεθνή συνέδρια ως ακολούθως (αναμένεται η κρίση τριών ακόμη υποβληθέντων εργασιών):

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΜΕ ΤΟ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΚΑΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

1. Multi-dose versus single-dose therapy of painful bone metastases with Rhenium186-HEDP. Is there additional effectiveness? A. Zafeirakis, N. Eftychiou, G. Baltas, N. Baziotis, G. S. Limouris. P432 στο 21ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Κοπενχάγη, 15-19 Οκτ. 2007.
2. How safe is therapy of painful bone metastases with multiple doses of Rhenium186-HEDP? A. Zafeirakis, N. Eftychiou, G. Baltas, N. Baziotis, G. S. Limouris. Poster Number: P429 στο 21ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Κοπενχάγη, 15-19 Οκτ. 2007.

3. Double product value » ( DPV ): A new semiquantitative index with pain response implications of 186 Re - HEDP therapies for osseous metastases A. Zafeirakis, A. Zissimopoulos, N. Baziotis, G. S. Limouris. Poster nr. 568 στο 22ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Βαρκελώνη, 10-14 Οκτ. 2009.
4. Correlations of serum levels of bone turnover markers with clinical and imaging prognostic factors in prostate cancer patients with bone only metastases . A. Zafeirakis, G. Papatheodorou, G. S. Limouris. Poster nr. 730 στο 22ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Βαρκελώνη, 10-14 Οκτ. 2009.
5. Clinical implications of bone formation and resorption markers after palliative therapies for painful osseous metastases with 186Re-HEDP in prostate cancer patients A. Zafeirakis, G. Papatheodorou, G. S. Limouris. Poster nr. PW041 στο 22ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Βαρκελώνη, 10-14 Οκτ. 2009
6. Pain response and haematological toxicity after repeated treatments with 186 Re - HEDP combined with zoledronic acid in metastatic bone disease. A. Zafeirakis, A. Zissimopoulos, N. Baziotis, G. S. Limouris. Poster nr. PW047 στο 22ο Πανευρωπαικό Συνέδριο Πυρηνικής Ιατρικής, Βαρκελώνη, 10-14 Οκτ. 2009.
7. Predictive implications of bone turnover markers after palliative treatment with (186) Re-HEDP in hormone-refractory prostate cancer patients with painful osseous metastases. Zafeirakis A, Papatheodorou G, Arhontakis A, Gouliamos A, Vlahos L, Limouris GS. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009 Aug 7 [Epub ahead of print].
8. Management of metastatic bone pain with repeated doses of Rhenium 186-HEDP plus zoledronic acid: A safe and additively effective practice. Zafeirakis A, Zissimopoulos A, Baziotis N, Limouris GS. Cancer Biother & Radiopharm. 2009 June 9 [Epub ahead of print].
9. Predictive value of the clinically and scintigraphically important bone lesions in hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Zafeirakis A, Limouris GS. Clin and Transl Oncol. 2009 Aug 28 [Epub ahead of print]
10. Can response to palliative treatment with radiopharmaceuticals be further enhanced? Zafeirakis A. Hell J Nucl Med. 2009 May-Aug; 12(2):151-7.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Η παρούσα διδακτορική διατριβή σχεδιάστηκε στο Α΄ Εργαστήριο Ακτινολογίας της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου από τον Αν. Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής κ. Γεώργιο Λιμούρη και υλοποιήθηκε στα Τμήματα Πυρηνικής Ιατρικής και Κλινικής Έρευνας του 401 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου Αθηνών.

Μετά τους γονείς μου Γεώργιο και Χρυσή και τους διδασκάλους μου στην εγκύκλιο παιδεία των μαθητικών μου χρόνων, το πρώτιστο ευχαριστήριο χρέος μου αφορά στους πανεπιστημιακούς διδασκάλους μου στην Ιατρική Σχολή του Α.Π.Θ. και ιδίως αυτούς που καθοδήγησαν τα πρώτα βήματα της εξειδίκευσής μου στην Πυρηνική Ιατρική, Καθηγητές κ. Κ. Καρακατσάνη και κ. Ν. Καρατζά, όπως επίσης και στους Διευθυντές των Τμημάτων Πυρηνικής Ιατρικής όπου έλαβα την ειδίκευσή μου, κ. Ν. Σαλέμ (Θεαγένειο Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης) και κ. Ν. Μπαζιώτη (Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Αθηνών «Άγιος Σάββας»), που ενέπνευσαν την εμπιστοσύνη μου στη κλινική χρησιμότητα των ραδιοϊσοτοπικών θεραπειών.

Βαθύτατο σεβασμό και ευγνωμοσύνη οφείλω στους Καθηγητές Ακτινολογίας και μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής κ. Λ. Βλάχο και Α. Γουλιάμο για το αμείωτο ενδιαφέρον, τη συνεχή παρακίνηση και ενθάρρυνσή τους στην πορεία αυτής της διατριβής.

Ιδιαιτέρως ευχαριστώ τον Αν. Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής και επιβλέποντα μέλος της συμβουλευτικής επιτροπής κ. Γεώργιο Λιμούρη τόσο για το ότι υπήρξε ο εμπνευστής αυτής της μελέτης, όσο και για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου με την ανάθεση του συγκεκριμένου θέματος. Η πολύτιμη συμπαράστασή του καθ’ όλη τη διάρκεια της διδακτορικής μου διατριβής, η καταφανής επιστημονική του κατάρτιση, καθώς και οι συνεχείς συμβουλές και υποδείξεις του υπήρξαν αδιαμφισβήτητα ανεκτίμητες.

Ευχαριστίες επίσης οφείλονται σε αρκετούς ιατρούς του 401 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου Αθηνών: Στον κ. Χ. Χριστοφυλλάκη, ογκολόγο, κ. Α. Αρχοντάκη, ουρολόγο, που συνετέλεσαν σημαντικά στην ολοκλήρωση αυτής της διατριβής εμπιστευόμενοι τόσο τους ασθενείς τους, ως παραπέμποντες ιατροί για τις ραδιοισοτοπικές θεραπείες, όσο και το αρχείο με τα κλινικά τους στοιχεία για τις ανάγκες της μελέτης. Ιδιαίτερες ευχαριστίες όμως οφείλονται και στους αγαπητούς συναδέλφους μου στο τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής, Επιμελητές κ. Ι. Κούτσικο, Γ. Κόνιαρη, καθώς και στον ακάματο ειδικευόμενο κ. Θ. Πιπίκο. Άπαντες συνετέλεσαν τα πλείστα στη διατριβή μου, όχι μόνο με τη συναδερφική τους ενθάρρυνση, όσο και κυρίως, ειδικά για το τελευταίο έτος, με την ανάληψη εκ μέρους τους σε σχεδόν αποκλειστικό βαθμό, της καθημερινής ρουτίνας του τμήματος ώστε να αφοσιωθώ απερίσπαστος στην έρευνα και τη συγγραφή της παρούσης.

Παράλειψή μου θα ήταν να μην ευχαριστήσω και τους τεχνολόγους του Τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής κ. Κ. Αθανασίου και Δ. Κλάδη για τη συμμετοχή τους στο τεχνικό μέρος της μελέτης αυτής, με τη διενέργεια των αναγκαιούντων σπινθηρογραφημάτων και τις κ. Δ. Κανελλοπούλου και Ε. Παρασκευοπούλου για τους ραδιοανοσολογικούς προσδιορισμούς των δειγμάτων της διατριβής.

Αληθινή ευγνωμοσύνη οφείλω και στον αγαπητό φίλο και συνεργάτη κ. Γ. Παπαθεοδώρου, βιοχημικό και διευθυντή της Μονάδας Κλινικής Έρευνας του 401 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου Αθηνών για την οργάνωση του θεωρητικού τμήματος και την υλοποίηση του τεχνικού σκέλους της μέτρησης των δειγμάτων ορού των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη αυτή. Χωρίς αυτόν τον άνθρωπο η προσπάθειά μου δε θα ήταν δυνατόν ούτε να ξεκινήσει.

Θερμές ευχαριστίες τέλος οφείλω στον Καθηγητή Πληροφορικής και ανάδοχο της τελευταίας μου κόρης, Βασίλη Αναστόπουλο για την επιμέλεια των γραφικών απεικονίσεων της παρούσης διατριβής. Η αξιόλογη βοήθειά του στη δημιουργία υψηλής ποιότητας εικόνων και διαγραμμάτων συντέλεσε τα μέγιστα για τη δημιουργία ενός καλαίσθητου κατά τη γνώμη μου αποτελέσματος.

Περισσότερο όμως ευχαριστώ τον Θεό, για δύο σπουδαίους λόγους.

Πρώτον, διότι μου χάρισε υγεία σώματος και πνεύματος σε όλο αυτό το χρονικό διάστημα των τεσσάρων ετών κοπιώδους έρευνας της βιβλιογραφίας, επεξεργασίας των δεδομένων και συγγραφής του παρόντος πονήματος, αλλά και ψυχική αντοχή απέναντι στη συναισθηματική φόρτιση που επάγει η αδιάλλειπτη και έμπονος προσωπική συναναστροφή με την ιδιάζουσα αυτή κατηγορία των αξιαγάπητων ογκολογικών ασθενών με νόσο προχωρημένου σταδίου καθ’ όλη τη πορεία τους προς τη βιολογική φθορά, μοιραζόμενος μαζί τους τις εκλάμψεις αισιοδοξίας που προανήγγειλαν τα όποια ευνοϊκά κλινικά ή εργαστηριακά σημεία, αλλά και την όποια περισσότερο ή λιγότερο αναπάντεχη επιδείνωση της υγείας τους. Κάτι που όντως διδάχθηκα από τη φύση της διατριβής μου, είναι ότι τα παραπάνω αυτά δώρα του Θεού δεν είναι τόσο αυτονόητα και δεδομένα, όσο θέλουμε συνήθως να πιστεύουμε εφόσον δεν ασθενούμε.

Δεύτερος, αλλά όχι μικρότερος λόγος ευχαριστίας προς τον Θεό είναι η δωρεά μιας υπομονετικής συζύγου και η παρουσία τεσσάρων μικρών αγγέλων στην -πρόσκαιρα, ελπίζω - τόσο ανιαρή γι’ αυτούς ζωή μου, με απρόσμενη για την ηλικία τους κατανόηση στους αναπόφευκτους συμβιβασμούς που επέβαλα στην οικογενειακή μας επικοινωνία κατά τις ατέλειωτες ώρες της μόνωσής μου προκειμένου να περατώσω το παρόν πόνημα. Ελάχιστη και ίσως μόνη ένδειξη κάποιου βαθμού δικής μου υπομονής αποτελεί το γεγονός ότι μεγάλο μέρος αυτής της εργασίας γράφηκε με το αριστερό μου χέρι να υποβαστάζει άβολα τη μικρή μας Χρυσή, η οποία από τη στιγμή της έλευσής της στον κόσμο δεν έπαυσε να ανθίσταται στην πρόοδο της επιστημονικής μου ανέλιξης ανταγωνιζόμενη με τα παιχνιδίσματά της και το τρυφερό παιδικό της μπρίο (αθέμιτα μέσα), τα ανιαρά επιστημονικά νοήματα και γριφώδη στατιστικά δεδομένα για την προσέλκυση της από μέρους μου προσοχής, καθώς και να βελτιώνει συνεχώς την ικανότητα της στο να διαγράφει ότι πληκτρολογούσα στην οθόνη του υπολογιστή.

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ

Ημερομηνία γέννησης 1968

Διεύθυνση κατοικίας Γέρακας Αττικής

Οικογενειακή κατάσταση Έγγαμος με τέσσερα τέκνα

ΣΠΟΥΔΕΣ

1986 Αποφοίτηση από το 1ο Γενικό Λύκειο Αλεξανδρουπόλεως

1992 Αποφοίτηση από τη Στρατιωτική Ιατρική Σχολή ( ΣΣΑΣ ) με τη λήψη του πτυχίου της Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. με βαθμό « λίαν καλώς ».

1992 – 1993 Πρακτική άσκηση σε κλινικές ειδικότητες στο 401 ΓΣΝΑ

1995 - 1996 Άσκηση στην Παθολογία και στην Πνευμονολογία στο 424 ΓΣΝΑ

1996 - 1999 Ειδίκευση στην Πυρηνική Ιατρική στο Αντικαρκινικό Νοσοκ. Θες/νίκης «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ».

1999 - 2000 Ειδίκευση στην Πυρηνική Ιατρική στο Αντικαρκινικό Νοσοκ. Αθηνών «Ο ΑΓ. ΣΑΒΒΑΣ».

2000 Λήψη τίτλου ειδικότητας Πυρηνικής Ιατρικής με την υπ αριθμ.1093/15-11-2000 Απόφαση του ΚΕΣΥ

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ – ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

1993–1994 Άσκηση καθηκόντων γενικής Ιατρικής σε διοικητική θέση του Υγειονομικού σώματος των Ενόπλων Δυνάμεων (Φέρρες Έβρου ).

2000–2004 Καθήκοντα Επιμελητή στο τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής του 401 ΓΣΝΑ

2001-2006 Διορισμένος εκπαιδευτής επι θεμάτων γενικών αρχών πυρηνικής φυσικής-ραδιενέργειας–ακτινοπροστασίας στη Σχολή Ειδικών Όπλων Ενόπλων Δυνάμεων (ΣΕΟΕΔ)

2005-σήμερα Συμμετέχω στην εκπαίδευση των φοιτητών του τμήματος Ραδιολογίας-Ακτινολογίας του ΤΕΙ Αθήνας

2005-σήμερα Επιστημονικά Υπεύθυνος του τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής της Διαγνωστικού Κέντρου EUROMEDICA «ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ»

2005-σήμερα Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας Πυρηνικής Ιατρικής (HJNM) και της Ευρωπαικής Εταιρείας Πυρηνικής Ιατρικής (European Association of Nuclear Medicine, EANM)

Νοέμβριος 2006-σήμερα Διευθυντής στο τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής του 401 ΓΣΝΑ

ΞΕΝΕΣ ΓΛΩΣΣΕΣ

Αγγλική (CAMBRIDGE UNIVERSITY CERTIFICATE IN ENGLISH)

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΕΡΓΟ

A) ΠΡΩΤΟΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑΣ ΣΕ ΔΗΜΟΣΙΕΥΘΕΙΣΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ

1. Epsilonvaluation of a quantitative diagnostic sacroiliac bone scan index in cases of chronic low back pain in young male adults. Zafeirakis A, Kasimos D, Sioka C, Aravanis I, Zoumboulidis A. Hell J Nucl Med. 2005; 8(1):19-26.
2. Semiquantification of pulmonary and hepatic uptake of technetium-99m-tetrofosmin in myocardial perfusion imaging using multiple regions of interest. Multifactorial correlation . Zafirakis A, Koutsikos I, Velidaki A, Mablekos G. Hell J Nucl Med. 2007; 10(2):129-137.
3. Can response to palliative treatment with radiopharmaceuticals be further enhanced? Zafeirakis A. Hell J Nucl Med. 2009 May-Aug; 12(2):151-7
4. Predictive implications of bone turnover markers after palliative treatment with (186)Re-HEDP in hormone-refractory prostate cancer patients with painful osseous metastases. Zafeirakis A, Papatheodorou G, Arhontakis A, Gouliamos A, Vlahos L, Limouris GS. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009 Aug 7 [Epub ahead of print].
5. Management of metastatic bone pain with repeated doses of Rhenium 186-HEDP plus zoledronic acid: A safe and additively effective practice. Zafeirakis A, Zissimopoulos A, Baziotis N, Limouris GS. Cancer Biother & Radiopharm. 2009 June 9 [Epub ahead of print].
6. Predictive value of the clinically and scintigraphically important bone lesions in hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Zafeirakis A, Limouris GS. Clin and Transl Oncol. 2009 Aug 28 [Epub ahead of print].

Β) ΠΡΩΤΟΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

1. Εφαρμογές των ραδιοισοτόπων στη χειρουργική. Α. Ζαφειράκης, Π. Γκούτζιος (Δ΄ Χειρουργική Πανεπιστημιακή κλινική Α.Π.Θ., Δντης Αν. Καθηγ. Ι. Δαδούκης, Θεσσαλονίκη, 1992).
2. Κλινική αξία των καρκινικών αντιγόνων στα νεοπλάσματα του γυναικείου γεννητικού συστήματος. Α. Ζαφειράκης (Γ΄ Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ., Δντης Αν. Καθηγ. Α. Καλογερόπουλος, Θεσσαλονίκη, 1992).
3. Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων ( P. E. T.). Αρχές-Εφαρμογές. Ζαφειράκης Α., Γερονικόλα- Τράπαλη Ξ., Ζησιμόπουλος Α., Μπαζιώτης Ν. (τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Π.Α.Ο.Ν.Α. «Ο ΑΓΙΟΣ ΣΑΒΒΑΣ»), Περιοδικό «Ογκολογική Ενημέρωση» τεύχος 4, (Oκτ-Νοέ 1999) σελ. 236-239.
4. Tο ελπιδοφόρο μέλλον της Ιατρικής Απεικόνισης Α. Ζαφειράκης Περιοδικό «Ιατρική του Σήμερα» τεύχος 45, (Απρίλιος 2007), σελ. 3-8. Η εργασία επαναδημοσιεύτηκε στο επετειακό τεύχος 47 (Ιούνιος 2008), σελ. 70-75 του ιδίου περιοδικού, μεταξύ των πλέον ενδιαφερόντων θεμάτων της δεκαετίας 1998-2008.

Δ) ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΕ ΔΗΜΟΣΙΕΥΘΕΙΣΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

1. Αντιμετώπιση του πόνου σε οστικές μεταστάσεις με ραδιοφάρμακα. Ν. Σαλέμ, Α. Νοτόπουλος, Π. Τσίκλας, Α. Ζαφειράκης (Μετεκπαιδευτικά μαθήματα Παθολογικού Τομέα, σελ. 98-104, ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ Α.Ν.Θ., Θεσσαλονίκη, 1997)

2. Θεραπεία οστικών μεταστάσεων από καρκίνο προστάτου με ραδιενεργό ρήνιο HEDP. Μαραγκουδάκης Ε., Μπαζιώτης Ν., Ζησιμόπουλος Α., Γερονικόλα- Τράπαλη Ξ., Ναχάτ Μ., Κατσιλιέρης Ι., Μαασφέ Α., Ζαφειράκης Α., †Καρπασίτης Ν. (Γ΄ Ακτινοθεραπευτική κλινική και τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Π.Α.Ο.Ν.Α. «Ο ΑΓΙΟΣ ΣΑΒΒΑΣ», δημοσίευση στο 5ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Θεσσαλονίκη 7-9 Οκτωβρίου 1999, και στο περιοδικό Hellenic Oncology 1999, 35: 178-182.

3. Menstrual cycle disorders after therapy with Iodine -131 . C. Sioka, A. Zafirakis, G. Kouraklis, A. Manetou, N. Dimakopoulos. Fertil Steril. 2006; 86(3): 625-8.

Γ) ΟΜΙΛΗΤΗΣ ΣΕ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

1. Η συμβολή του σπινθηρογραφήματος στην στένωση της πυελοουρητηρικής συμβολής. Εισήγηση στην συνεδρία της Ελληνικής Ουρολογικής Εταιρίας, αμφιθέατρο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα, 16 Ιανουαρίου 2002.

2. Η συμβολή της Πυρηνικής Ιατρικής στην αναλγητική θεραπεία των οστικών μεταστάσεων. Διάλεξη στο αμφιθέατρο του 401 ΓΣΝΑ, Αθήνα, 24 Απριλίου 2002.
3. Αντιμετώπιση κατάστασης ραδιολογικού–πυρηνικού ατυχήματος (εξωτερική–εσωτερική ραδιομόλυνση). Βασικές αρχές ακτινοπροστασίας. Διάλεξη στο αμφιθέατρο του 401 ΓΣΝΑ, Αθήνα, 4 Μαρτίου 2004.
4. Ραδιοφάρμακα της Πυρηνικής Καρδιολογίας. Διάλεξη της 19 Δεκ 2008, στην Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία (Εκπαιδευτικό πρόγραμμα μαθημάτων ομάδας εργασίας Πυρηνικής Καρδιολογίας και Αξονικής Τομογραφίας Καρδιάς, έτους 2008-2009)

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

Α1. ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

Α1.1. ΓΕΝΙΚΑ

Η πιο σημαντική κλινική εκδήλωση του καρκίνου, που καθορίζει την κλινική πορεία της νόσου, τη θεραπευτική στρατηγική και τη συνολική επιβίωση του ασθενούς είναι η διασπορά των καρκινικών κυττάρων (μετάσταση) σε απομακρυσμένες εντοπίσεις σε σχέση με την πρωτοπαθή εστία του όγκου [1-3]. Εκτιμάται ότι πάνω από 1.5 εκατομμύρια ασθενών παγκοσμίως με κακοήθη νόσο έχουν μεταστάσεις στο σκελετικό σύστημα (οστικές μεταστάσεις) [4]. Η συχνότητα των οστικών μεταστάσεων στους ασθενείς με καρκίνο είναι υψηλή και το σκελετικό σύστημα αποτελεί την τρίτη πιο συχνή μεταστατική εντόπιση μετά το ήπαρ και τον πνεύμονα [5]. Βάση νεκροτομικών μελετών, οστικές μεταστάσεις απαντώνται μέχρι και στο 85% των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο προστάτου, μαστού, πνεύμονα και άλλων κακοηθειών [6-10]. Άνω του 80% των σκελετικών μεταστάσεων προσβάλουν τον αξονικό σκελετό ο οποίος στον ενήλικα είναι πλούσιος σε ερυθρό μυελό, κάτι που σημαίνει ότι παράγοντες σχετιζόμενοι με την αιματική κυκλοφορία, κυτταρικά και εξωκυτταρικά στοιχεία, βιολογικά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων, αλλά και των υγιών ιστών είναι πολύ σημαντικά στον καθορισμό του προτύπου της μεταστατικής διασποράς [11-15].

Οι οστικές μεταστάσεις μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες με βάση την ακτινολογική τους απεικόνιση: λυτικού, σκληρυντικού και μικτού τύπου. Όταν σε μια οστική μετάσταση υπερτερεί η οστεόλυση και υπάρχει περιορισμένη επανοστεοποίηση, το οστό καταστρέφεται, και η οστική βλάβη μπορεί να χαρακτηριστεί ως λυτικού τύπου. Το αντίθετο συμβαίνει στις μεταστάσεις σκληρυντικού τύπου, όπου παρατηρείται αυξημένη οστεοβλαστική και μειωμένη οστεοκλαστική (οστεολυτική) δραστηριότητα [16]. Είναι γνωστό μέσα από τη βιβλιογραφία ότι ο τύπος των οστικών μεταστάσεων σχετίζεται άμεσα με τον πρωτοπαθή όγκο. Οστικές μεταστάσεις από πρωτοπαθείς όγκους νεφρού, πνεύμονα, θυρεοειδή αδένα, μελανώματος και γαστρεντερικού συστήματος, είναι σχεδόν πάντα οστεολυτικού τύπου. Μεταστάσεις σκληρυντικού τύπου προέρχονται συνήθως από όγκους του προστάτη, πνεύμονα, καρκινοειδούς και νεφροβλαστώματος [17].

Η μεταστατική οστική νόσος είναι μια μια χρόνια κατάσταση με μεγάλο εύρος θεραπευτικών επιλογών και μεγάλη διακύμανση στην επιβίωση μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου, η οποία στις κακοήθειες του μαστού και του προστάτου μετριέται σε έτη [18, 19] . Η γενική κατάσταση του ασθενούς καθορίζει τόσο το είδος όσο και τον αριθμό των θεραπειών που θα λάβει ο ασθενής [20], η δε πρόγνωση των ασθενών με οστικές μεταστάσεις γενικά εξαρτάται από την εντόπιση των οστικών βλαβών και το συνολικό μεταστατικό φορτίο. Ειδικά όταν συνυπάρχουν βλάβες και σε άλλα ζωτικά όργανα, όπως πνεύμονες, ήπαρ, ΚΝΣ, η πρόγνωση είναι ιδιαίτερα πτωχή [18].

Αμέσως παρακάτω θα ακολουθήσει σύντομη εισαγωγή για τους δύο συχνότερους καρκίνους που συνοδεύονται από οστικές μεταστάσεις, δηλαδή για τον καρκίνο του προστάτου για τους άνδρες και τον καρκίνο του μαστού για τις γυναίκες. H παρουσίαση των στοιχείων αυτών είναι απαραίτητη για την κατανόηση των βασικών στοιχείων των πρωτοπαθών νοσολογιών από τις οποίες πάσχουν και οι ασθενείς της παρούσης μελέτης.

Α1.2. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ

Ο καρκίνος του προστάτου αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτων από καρκίνο σε άνδρες άνω των 40 ετών [21]. Περίπου ένας στους πέντε άνδρες θα διαγνωσθεί με αυτήν την ασθένεια κατά τη διάρκεια της ζωής του και ένας στους 33 θα αποβιώσει εξ’ αιτίας αυτής. Όσο μάλιστα οδηγούμαστε σε γήρανση του παγκόσμιου πληθυσμού τα παραπάνω νούμερα αναμένεται να αυξηθούν [21-23] . Οι ασθενείς με δευτεροπαθείς οστικές εντοπίσεις από καρκίνο προστάτου έχουν αυξημένη μέση επιβίωση συγκριτικά με ασθενείς του ιδίου σταδίου άλλων νεοπλασιών, όπως π.χ. ο καρκίνος του πνεύμονα. Αυτό συνεπάγεται μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με οστικές μεταστάσεις συγκριτικά με άλλους καρκίνους, κάτι που δημιουργεί την ανάγκη εισαγωγής συνδυασμένων θεραπειών για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος μακράς διάρκειας [24].

Η φυσική πορεία του καρκίνου του προστάτη περιλαμβάνει τη σταδιακή επέκταση πέραν του αρχικού οργάνου, αρχικά στα επιχώρια λεμφαγγεία και κατόπιν αιματογενώς σε απόμακρες εντοπίσεις, οπότε και η νόσος πλέον θεωρείται μη θεραπεύσιμη. Η οστική διήθηση είναι ένα δευτεροπαθές φαινόμενο που προκαλείται από την επέκταση των καρκινικών κυττάρων στον οστικό μυελό [25]. Τα κύτταρα του καρκίνου του προστάτου ειδικά, δημιουργούν σχεδόν αμιγώς οστεοβλαστικές οστικές μεταστάσεις και προάγουν την οστεοσκλήρυνση μέσω της έκφρασης της ενδοθηλίνης-1, που αναστέλει τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών [26] , καθώς και με την απευθείας διέγερση των οστεοβλαστών μέσω του αμινοτελικού τμήματος ενές αυξητικού παράγοντα που είναι γνωστός ως ενεργοποιητής του πλασμινογόνου των ούρων [27] . Οστικές μεταστάσεις από καρκίνο προστάτου ανευρίσκονται συχνότερα σε περιοχές με αυξημένη μυελική κυτταροβρίθεια και ενεργές οστεοβλαστικές διεργασίες, όπως στον αξονικό σκελετό και στις μεταφύσεις των μακρών οστών, όπου το μυελικό περιβάλλον και διάφοροι βιοδραστικοί παράγοντες φαίνεται να προάγουν τον τακτισμό και την επακόλουθη ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων [28-30] . Αν και σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτου, προεξάρχει το βλαστικό στοιχείο, έχει αναφερθεί σε αρκετές μελέτες και το οστεολυτικό στοιχείο των σκελετικών βλαβών [31, 32]. Παρά τις μεγάλες προόδους που έχουν συντελεστεί στην πρόληψη, διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου του προστάτου, επί του παρόντος δεν έχουν πλήρως διασαφηνιστεί οι παράγοντες που προκαθορίζουν την επιλεκτική εντόπιση των μεταστατικών κυττάρων στα οστά. Κατά την αρχική διάγνωση της νόσου, ο όγκος έχει ήδη εξωαδενική επέκταση στο 40% των ασθενών και οστικές μεταστάσεις περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων [33, 34] .

Οι οστικές εντοπίσεις συχνά αποτελούν τη συχνότερη ή και μοναδική (στο 65% των ασθενών) εκδήλωση εξελικτικής νόσου στο ορμονοανεξάρτητο στάδιο [9, 35, 36]. Η έκταση της δευτεροπαθούς νόσου στο σκελετικό σύστημα παρουσιάζει αντίστροφη συσχέτιση με την ανταπόκριση στην ανδρογονική καταστολή [37, 38] και σαφή συσχέτιση με την πρόγνωση [39-42] ειδικά όταν οι βλάβες αφορούν τη σπονδυλική στήλη, λόγω του υψηλού κινδύνου μυελικής συμπίεσης [43-45]. Περίπου 90-95% των ασθενών που πεθαίνουν από καρκίνο του προστάτου έχουν οστικές μεταστάσεις που προκαλούν οστικό πόνο, παθολογικά κατάγματα, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, απώλεια βάρους και νευρολογικά σύνδρομα [46, 47] και έως και το 75% των ασθενών θα βιώσουν οστικό πόνο σε κάποιο στάδιο της ασθένειάς τους, ενώ το 50% αναφέρει ανεπαρκή αναλγησία [48]. Η μέση επιβίωση των ασθενών από την ανάπτυξη ορμονοάντοχης μεταστατικής νόσου είναι της τάξης των 8-12 μηνών [49-53].

Η ορμονοθεραπεία με τη μορφή της ανδρογονικής καταστολής οδηγεί σε υφέσεις τη νόσο, που τυπικά διαρκούν 2 με 3 χρόνια, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς τελικά καταλήγουν σε ορμονοάντοχο στάδιο [9, 54] , οπότε αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή, διφωσφονικά και κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, με πενιχρά όμως αποτελέσματα στην αναστολή της εξέλιξης της νόσου [49, 55-58] και κυρίως, ακόμη και σε επιτυχή κυτταροτοξικά αποτελέσματα, σπανίως βοηθούν στην ανακούφιση του πόνου [58, 59] . Η εξωτερική ακτινοθεραπεία έχει θέση στην αντιμετώπιση της μη διάχυτης οστικής νόσου, που παρατηρείται στο 85% των ασθενών με ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτου και επιφέρει μερική ή πλήρη ύφεση του πόνου στο 80% των ασθενών, με αμελητέα νοσηρότητα [60]. Η ακτινοβόληση μεγάλων, ημισωματικών πεδίων (6 Gy για το άνω και 8 Gy για το κάτω ημιμόριο του σώματος) είναι επίσης αποτελεσματική στο 75% των περιπτώσεων, με ανταπόκριση του πόνου εντός 48ωρών στο 40% των ασθενών και με διάρκεια αρκετών μηνών [61] αλλά συνοδεύεται από σημαντικές παρενέργειες [62] .

Α1.3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Στις δυτικές χώρες, ο καρκίνος του μαστού αποτελεί το συχότερο αίτιο θανάτου σε γυναίκες ηλικίας 35-45 ετών [21]. Η μεταστατική οστική νόσος είναι ιδιαίτερα συχνή σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, ανερχόμενη στο 50-85% των περιπτώσεων [63-66], με μέση επιβίωση από τη διάγνωση της οστικής νόσου, μεταξύ 2 και 3 ετών [16, 67]. Ο οστικές μεταστάσεις από τον καρκίνο του μαστού συνήθως είναι μικτές, με εμφάνιση τόσο οστεοβλαστικών, όσο και οστεολυτικών εντοπίσεων, οι οποίες αποτελούν και την πλειονότητα των μεταστατικών βλαβών. Σε αντίθεση με τον καρκίνο του προστάτου οι οστεοβλαστικές βλάβες απαντώνται μόνο στο 10% των ασθενών με μεταστάσεις από καρκίνο μαστού [68, 69]. Αυτό δεν αποκλείει όμως την παρουσία οστεοβλαστικής αντίδρασης πέριξ μιας οστεολυτικής βλάβης [70]. Η σπονδυλική στήλη αποτελεί τη συχνότερη εντόπιση, ακολουθούμενη από τις πλευρές, το κρανίο και τα εγγύς μακρά οστά [71, 72]. Περίπου το 1/3 των ασθενών με καρκίνο μαστού φέρουν ήδη οστικές μεταστάσεις στην πρώτη υποτροπή [ 73, 74] και επιπροσθέτως, από το 80% περίπου των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο μαστού που αναπτύσουν οστεολυτικές μεταστάσεις στα 2/3 είναι ανώδυνες [75, 76]. Παθολογικά κατάγματα επισυμβαίνουν στο 60% των ασθενών με οστικές μεταστάσεις, με μέσο χρόνο έναρξης τους 11 μήνες από την αρχική διάγνωση της οστικής διήθησης [77]. Στον καρκίνο του μαστού, για πολλά χρόνια οι προσπάθειες των ερευνητών στρέφονται στην ανίχνευση της παθογενετικής οδού που οδηγεί στην ανάπτυξη των οστικών μεταστάσεων. Έτσι είναι γνωστό για παράδειγμα, ότι οι καλώς διαφοροποιημένοι και/οι όγκοι με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς, αναπτύσουν συχνότερα δευτεροπαθείς οστικές εντοπίσεις [18, 78]

Α1.4. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

Οι οστικές μεταστάσεις προκαλούν σημαντικού βαθμού νοσηρότητα και επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής των ογκολογικών ασθενών. Εκτός

από τον μεταστατικό οστικό πόνο, ο οποίος θα αναλυθεί διεξοδικώτερα παρακάτω λόγω της προεξάρχουσας θέση που κατέχει στην παρούσα διατριβή, οι οστικές μεταστάσεις περιορίζουν τη λειτουργικότητα και κινητικότητα των ασθενών, σε ποσοστό 65-75% των περιπτώσεων [79, 80] και είναι δυνατόν να προκαλέσουν επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή, σοβαρώτερες των οποίων είναι η υπερασβεστιαιμία (10-15%) [81-83], τα παθολογικά κατάγματα (σε ποσοστό 10-30% των περιπτώσεων) [84-88], που απαντώνται συχνότερα στις οστεολυτικές μεταστάσεις εκ του μαστού [89] και η συμπίεση του νωτιαίου μυελού [90-92]. Ο παθογενετικός μηχανισμός για τα παραπάνω καταστροφικά φαινόμενα στηρίζεται στη διαταραχή της μηχανικής αντοχής του οστού και αρχικά σε μικροκατάγματα, που προκαλούν πόνο. Αργότερα επέρχονται και πλήρη κατάγματα (συνηθέστερες εντοπίσεις, η σπονδυλική στήλη και οι πλευρές), ενώ τα παθολογικά κατάγματα των μακρών οστών είναι αυτά με τις πιο δραματικές κλινικές επιπτώσεις [90]. Η πρώιμη διάγνωση μάλιστα των ασθενών με αυξημένο κίνδυνο παθολογικών καταγμάτων ή μυελικής συμπίεσης είναι ζωτικής σημασίας για την έγκαιρη έναρξη της κατάλληλης θεραπείας [45] . Ο πίνακας 1 παρουσιάζει τις κυριώτερες επιπλοκές των οστικών μεταστάσεων.

Πίνακας 1: Οι κυριώτερες επιπλοκές των οστικών μεταστάσεων [93]

1. Πόνος
2. Μείωση κινητικότητας
3. Παθολογικό κάταγμα
4. Υπερασβεστιαιμία
5. Συμπίεση των νευρικών ριζών
6. Συμπίεση νωτιαίου μυελού
7. Διήθηση του μυελού των οστών
8. Ανάγκη για ακτινοθεραπεία λόγω πρόληψης παθολογικού κατάγματος ή συμπίεσης νωτιαίου μυελού
9. Χειρουργική επέμβαση λόγω επιπλοκής από οστική μετάσταση (παθολογικό κάταγμα ή συμπίεση νωτιαίου μυελού)

Α1.5. Ο ΠΟΝΟΣ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Το πρόβλημα του καρκινικού πόνου του σκελετού είναι ιδιαίτερα οικείο θέμα στο πεδίο των ογκολογικών ιατρικών ειδικοτήτων [94]. Αντίθετα από τη καρκινική διήθηση άλλων ιστών, η οστική διήθηση χαρακτηρίζεται πρώτιστα από πόνο, ο χαρακτήρας του οποίου κυμαίνεται ευρύτατα, από απλή ενόχληση στην κίνηση υπό φόρτιση (μιμούμενος έτσι τις εκφυλιστικές αρθροπάθειες), μέχρι τον συνεχή και βασανιστικό πόνο στην ανάπαυση και κατά την νυχτερινή κατάκλιση, που απαιτεί μόνιμη θεραπεία με ναρκωτικά αναλγητικά [95, 96]. Οι καρκινοπαθείς με οστικές μόνο μεταστάσεις, ζούν αρκετά χρόνια μετά τη διάγνωση αυτών, αλλά η ύπαρξη οστικών μεταστάσεων συνήθως υποδηλώνει εξελικτική νόσο και προοιμιάζει υψηλή νοσηρότητα [97-101]. Ο σοβαρός οστικός πόνος επισυμβαίνει τουλάχιστον στα 2/3 των ασθενών με οστικές μεταστάσεις και συνιστά ένα ογκολογικό σύμπτωμα πιο απειλητικό για τον ασθενή από τον ίδιο τον θάνατο [102, 103]. Ο πόνος των οστικών μεταστάσεων έχει ένα ιδιαίτερο πρότυπο, καθώς ξεκινάει ως ένα αβληχρό σύμπτωμα, ή ως αίσθηση ενοχλήματος που επιδεινώνεται στην ανάπαυση και βελτιώνεται με τη φυσική δραστηριότητα. Αν όμως επιδεινώνεται κατά τις κινήσεις, μπορεί να υποκρύπτει επαπειλούμενο κάταγμα [104]. Η εντόπιση των οστικών βλαβών, γενικά καθορίζει και τα επώδυνα κλινικά σύνδρομα. Συχές εντοπίσεις μεταστατικής νόσου είναι η βάση του κρανίου, που προκαλεί συμπίεση κρανιακών νεύρων, νευραλγίες και κεφαλαλγίες, οι σπονδυλικές μεταστάσεις, που προκαλούν αυχενικό, ραχιαίο, ή οσφυικό πόνο, με παρουσία ή όχι συνοδών νευρολογικών επιπλοκών και οι πυελικές και μηριαίες μεταστάσεις, που προκαλούν πόνο στα κάτω άκρα, συνοδευόμενο συχνά από μηχανική αστάθεια [90].

Ο οστικός πόνος συνδυάζει τόσο μηχανικούς, όσο και χυμικούς παράγοντες [105] και προέρχεται από την ενεργοποίηση των αντιστοίχων υποδοχέων στο περιόστεο και το ενδόστεο, παρόλου που ο ακριβής μηχανισμός έκλυσής του δεν είναι πλήρως διασαφηνισμένος [106]. Πιεστικά φαινόμενα από την επέκταση του όγκου, έκκριση κυτοκινών και προσταγλανδινών από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα, αλλά και από τον ίδιο τον όγκο, καρκινική οστεόλυση, μικροκαταγματικές βλάβες, αλλά και η προσβολή εξωοστικών ανατομικών δομών, (π.χ. διήθηση νεύρων), αποτελούν βιολογικά φαινόμενα που φαίνονται να συμβάλλουν αθροιστικά στη δημιουργία του οστικού πόνου [96, 107] και τα οποία θα περιγραφούν λεπτομερέστερα παρακάτω. Η ανταπόκριση στην ανασταλτική της οστεόλυσης θεραπεία με διφωσφονικά υποστηρίζει την άποψη ότι η ίδια η οστεολυτική διεργασία αποτελεί παράγοντα του οστικού πόνου. Ο καρκινικός πόνος επίσης σχετίζεται και με πιθανή ευαισθητοποίηση του ΚΝΣ στα αλγεινά αισθήματα [96]

Η ανεπαρκής αντιμετώπιση του οστικού πόνου είναι επίσης γνωστό θέμα [108, 109] και συνιστά μια κλινική πρόκληση [110], ιδίως σε ασθενείς με υποτροπή της νόσου, όπου οι ορμονοθεραπείες και τα κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά δεν προσφέρουν ουσιαστικά οφέλη [12, 111, 112]. Από τη στιγμή που ο καρκίνος γίνει ορμονοάντοχος, φαινόμενο συνηθέστερο στον καρκίνο του προστάτου, η αντιμετώπιση του οστικού πόνου γίνεται δυσχερέστερη και οι περισσότεροι ασθενείς αποθνήσκουν εντός 6-10 μηνών από την προσφυγή στα ισχυρά ναρκωτικά αναλγητικά και την εγκαθίδρυση σοβαρής δυσκινησίας. Έτσι η επίτευξη ικαναποιητικής αναλγησίας συχνά συνοδεύεται από επιμήκυνση της επιβίωσης [113]. Η επιτυχής αντιμετώπιση του οστικού πόνου σε σταθερή βάση σε αυτήν την κατηγορία των ασθενών είναι ένα ιδιαίτερα δύσκολο θέμα, λόγω του πολυπαραγοντικού και έντονα υποκειμενικού χαρακτήρα του πόνου [114]. Κύρια εμπόδια στην αντιμετώπιση του οστικού πόνου είναι η απροθυμία των ασθενών στο να περιγράψουν σωστά και λεπτομερώς τη φύση και την ένταση του πόνου, η αποτυχία τους στη σωστή λήψη των αναλγητικών σκευασμάτων, αλλά και η πτωχή αντίληψη του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού περί των θεραπειών που στρέφονται στην ανακούφιση του καρκινικού πόνου, καθώς και η έλλειψη συχνά σωστής επικοινωνίας με τους ασθενείς, ειδικά στο θέμα αυτό [108].

Οι σημερινές θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων είναι κυρίως παρηγορητικές και περιλαμβάνουν τα φαρμακευτικά αναλγητικά, την ορμονοθεραπεία, τη χημειοθεραπεία, τη χειρουργική θεραπεία, την ακτινοθεραπεία και την χρήση των διφωσφονικών, ως αναστολείς της καρκινικής οστεόλυσης [24, 61, 115]. Οι στόχοι των παραπάνω θεραπειών είναι η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, η ελάττωση του οστικού πόνου, η αύξηση της κινητικότητας και ο έλεγχος της κακοήθους υπερασβεστιαιμίας [4, 62]. Tα αναλγητικά σκευάσματα αποτελούν συνήθως την θεραπεία πρώτης γραμμής, αλλά ειδικά στον επίμονο, ή αυξανόμενο οστικό πόνο, η φαρμακευτική αναλγησία σχεδόν ποτέ δεν είναι αρκετή και χαρακτηρίζεται από μια διαδοχική μετάβαση από την χρήση αρχικά των μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών σκευασμάτων (NSAIDS) σε ασθενή οπιοειδή (π.χ. κωδείνη), με σταδιακή αύξηση της δοσολογίας αυτών, ή περαιτέρω μετάβαση σε ισχυρότερα οπιοειδή (μορφίνη, υδρομορφίνη, φαιντανύλη), τα οποία έχουν σημαντικές και συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η δυσκοιλιότητα, φυσική και διανοητική έκπτωση και εθισμός [62, 94, 116] . Η ορθοπαιδική χειρουργική, όπως και η ακτινοθεραπεία σταθεροποιούν τις οστικές βλάβες, με την δεύτερη να προκαλεί ταχεία ύφεση του πόνου στο 85% των περιπτώσεων [117]. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματική στις μονήρεις μεταστατικές οστικές βλάβες, με συνήθως ταχεία ανακουφιστική δράση, η οποία επιτυγχάνεται στο 80-85% των περιπτώσεων, ενώ οι μισοί περίπου από τους ασθενείς αναφέρουν πλήρη ανταπόκριση του πόνου [118]. Οι στόχοι της εντοπισμένης ακτινοβόλησης είναι η ανακούφιση από τα συμπτώματα του πόνου, η αποκατάσταση της λειτουργικότητας και η αποτροπή της εξέλιξης της νόσου στην ακτινοβοληθήσα περιοχή. Αυτοί οι στόχοι θα πρέπει να επιφέρουν μακράς διάρκειας αποτελέσματα που να επιτυγχάνονται με τις λιγώτερες δυνατόν ανεπιθύμητες ενέργειες [119]. Εγγενή μειονεκτήματα της τοπικής ακτινοθεραπείας αποτελούν ο περιορισμένος αριθμός των βλαβών που δύνανται να ακτινοβοληθούν και οι πολλαπλές θεραπευτικές συνεδρίες που απαιτούνται και που συνεπάγονται πολλαπλές μετακινήσεις των ασθενών και αυξημένες ιατρικές δαπάνες [116]. Αντίθετα από την ακτινοθεραπεία που είναι στοχευμένη στη θεραπεία του καρκίνου, η λεγόμενη παρηγορητική ακτινοθεραπεία χορηγείται γενικά σε χαμηλώτερες δόσεις και σε βραχύτερο χρονικό διάστημα, αλλά και δεν χαρακτηρίζεται από σαφείς προγνωστικούς παράγοντες, επομένως το ιδανικό παρηγορητικό σχήμα δεν είναι αποσαφηνισμένο. Η παρηγορητική ακτινοθεραπεία θα πρέπει να αποσκοπεί σε επαρκή συρρίκνωση του όγκου για να επιτευχθεί ανακούφιση των συμπτωμάτων [20]. Τα αναλγητικά ραδιοφάρμακα (β-εκπομποί) και συγκεκριμένα το ραδιενεργό ρήνιο-186 ΗΕDP, που αποτελεί αντικείμενο μελέτης της παρούσης διατριβής αποτελούν μια άλλη προσέγγιση στο θέμα της αναλγησίας των οστικών μεταστάσεων, όπως θα περιγραφούν εκτενέστερα παρακάτω.

Α1.6. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

Διαθέτουμε σήμερα αρκετές απεικονιστικές μεθόδους που μπορούν να εντοπίσουν και να απεικονίσουν την κατανομή, τον χαρακτήρα και την έκταση των

οστικών μεταστάσεων.

απλές ακτινογραφίες έχουν περιορισμένη ευαισθησία στη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων, ειδικά σε υπεροχή της μυελικής από τη φλοιώδη διήθηση [120, 121], αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της επανασβεστοποίησης του οστού [122]. Η ειδικότητά τους είναι επίσης περιορισμένη. Μονήρεις βλάβες αυξημένης πρόσληψης στις πλευρές και τους σπονδύλους υποδηλώνουν μεταστατική νόσο μόνο στο 41% και 43% των περιπτώσεων αντίστοιχα, αν και αντίστοιχες βλάβες σε άλλες περιοχές του σκελετού είναι πιο παθογνωμικές [123].

Η αξονική τομογραφία είναι μια ευαίσθητη, τρισδιάστατη και υψηλής ευκρίνειας απεικόνιση, χρήσιμη για τη διερεύνηση αμφιλεγόμενων οστικών βλαβών, όπως σε ασθενείς με παθολογικό σπινθηρογράφημα και φυσιολογικά ακτινογραφικά ευρήματα [124], καθώς και σε περιοχές όπως η σπονδυλική στήλη και το στέρνο, όπου η αξιολόγηση με απλές ακτινογραφίες είναι δύσκολη [125]. Δεν είναι όμως πρακτική ως ολοσωματική μελέτη, λόγω της μεγάλης συνολικής δόσης ακτινοβολίας στην οποία εκτίθεται ο ασθενής. παρά μόνο ως επιβεβαιωτική για τη διερεύνηση και την μεταθεραπευτική εκτίμηση μονήρων λυτικών βλαβών [126, 127].

Η μαγνητική τομογραφία θεωρείται η εξέταση εκλογής για την ανάδειξη διήθησης του μυελού των οστών καθώς και πρώιμων μεταστάσεων στα σπογγώδη οστά ή και στους επιχώριους μαλακούς ιστούς, που δεν αναδεικνύεται με απλές ακτινογραφίες [128], ή με σπινθηρογράφημα οστών [129]. Το γεγονός αυτό είναι σημαντικό, αφού η τοπική επέκταση ενός όγκου και η έξω-οστική διήθηση παρακείμενων μαλακών μορίων, θα καθορίσουν και την καταλληλότερη θεραπευτική προσέγγιση. Είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και στην ανίχνευση μεταστάσεων που εντοπίζονταν στην σπονδυλική στήλη [130] και στα οστά της λεκάνης [131], ενώ θεωρείται και εξέταση εκλογής για τη διερεύνηση πιθανής συμπίεσης του νωτιαίου μυελού [125, 132].

Το ολόσωμο σπινθηρογράφημα των οστών είναι μια καθιερωμένη από 30 και πλέον έτη ευαίσθητη και ειδική απεικονιστική μέθοδος για την ανίχνευση των οστικών μεταστάσεων [76, 133-136], που ανιχνεύει το 1/3 έως το 1/2 των βλαβών που δεν είναι ορατές στις απλές ακτινογραφίες [137] και μπορεί να συμβάλλει στην επανασταδιοποίηση μετά από υποτροπή, ώστε να εντοπιστούν βλάβες που θα εκτιμηθούν ακτινολογικά [117]. Σαν απεικονιστική μέθοδος, το σπινθηρογράφημα οστών φαίνεται να έχει και κάποια μειονεκτήματα, όπως το ότι δεν απεικονίζει με λεπτομέρεια ανατομικές δομές και ότι η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από τα οστά εξαρτάται από τη ροή του αίματος και από το βαθμό της περιοχικής οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, το σπινθηρογράφημα να θετικοποιείται και σε επανορθωτικές οστεοβλαστικές διεργασίες, οπότε καθίσταται δυσχερής η διάκριση από την πρόοδο της νόσου [138-140] ε ιδικά στην περίπτωση της παρακολούθησης ασθενών με αρνητικό ακτινολογικό έλεγχο σε έδαφος παθολογικού σπινθηρογραφήματος [141] . Επίσης δεν είναι ούτε ποσοτική ούτε ειδική μέθοδος στη διάγνωση των οστικών βλαβών, καθώς έχει μειωμένη ευαισθησία στην ανίχνευση λυτικών βλαβών. Τέλος, παράγοντες δοσιμετρίας και κόστους (κυρίως στο εξωτερικό) περιορίζουν τη δυνατότητα επανειλλημένων σπινθηρογραφημάτων, ειδικά σε ασυμπτωματικούς ασθενείς [136, 142].

Η τομογραφία εκπομπής μονού φωτονίου (SPET) είναι μια τροποποιημένη εφαρμογή του ολόσωμου σπινθηρογραφήματος οστών που φαίνεται να είναι χρήσιμη στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ εκφυλιστικών βλαβών και οστικών μεταστάσεων, με παρόμοια αποτελέσματα με αυτά της μαγνητικής τομογραφίας [143].

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) θεωρείται η εξέταση εκλογής για την διερεύνηση της μεταβολικής δραστηριότητας του όγκου [132], καθώς δεν ανιχνεύει την αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα, αλλά τον ίδιο τον όγκο. Η απεικονιστική αυτή μέθοδος είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στη διερεύνηση αμφιλεγόμενων μεταστάσεων, ιδιαίτερα μονήρων βλαβών στην σπονδυλική στήλη. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το PET με δεοξυφθορογλυκόζη-18 είναι πιο ειδικό και ευαίσθητο από το σπινθηρογράφημα οστών με τεχνήτιο, στην ανίχνευση οστικών μεταστάσεων από

καρκίνο του μαστού, πνεύμονα και νεφρού [144] και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί και για την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος [145].

Τόσο η 18F-PET απεικόνιση όσο και η μαγνητική τομογραφία, αναφέρεται να υπερέχουν της αξονικής τομογραφίας και του σπινθηρογραφήματος των οστών στη διάγνωση μικρών οστικών βλαβών, στην εκτίμηση της εξέλιξης της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία [146, 147]. Παρόλα αυτά, το PET έχει χαμηλότερη ευαισθησία στην απεικόνιση των σκληρυντικών μεταστάσεων. Πιθανοί λόγοι για αυτή την παρατηρούμενη διαφορά είναι ότι ο «όγκος» των καρκινικών κυττάρων είναι μικρότερος στις σκληρυντικού τύπου οστικές μεταστάσεις, ο μεταβολισμός διαφέρει και η απορρόφηση των φωτονίων είναι μεγαλύτερη σε περιοχές υψηλής ασβεστοποίησης [148-151].

Συχνά όμως τα παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα απουσιάζουν ή είναι μη ειδικά, όπως παρατηρείται συχνά σε φλεγμονώδεις ή εκφυλιστικές αλλοιώσεις, ενώ οι περισσότερες από τις παραπάνω εξετάσεις έχουν υψηλό κόστος και εκθέτουν σε ανεπιθύμητη ακτινοβόληση τους ασθενείς. Οι συμβατικοί καρκινικοί δείκτες από την άλλη, όπως τα CA 15-3, ειδικό ιστικό πολυπεπτίδιο, CEA, PSA, κλπ. είναι χρήσιμοι στην παρακολούθηση της βιολογικής πορείας του όγκου, αλλά δεν παρέχουν πληροφορίες ειδικά για τις οστικές μεταστάσεις. Αντιθέτως οι βιοχημικοί δείκτες του οστικού μεταβολισμού, εκ των οποίων οι αντιπροσωπευτικότεροι θα αποτελέσουν αντικείμενο μελέτης στην παρούσα διατριβή, επηρεάζονται άμεσα από τη διαταραγμένη οστική παθοφυσιολογία της μεταστατικής νόσου και μπορούν έτσι να γεφυρώσουν το χάσμα μεταξύ των κλασσικών καρκινικών δεικτών και των απεικονιστικών τεχνικών σε θέματα διάγνωσης και παρακολούθησης των οστικών μεταστάσεων και των επιπλοκών τους [139, 152, 153].

Α2. ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

Μετά από την απαραίτητη εισαγωγή στα γενικά κλινικά στοιχεία που αφορούν την ογκολογική και διαγνωστική αξιολόγηση των μεταστατικών βλαβών, θα ακολουθήσει η βιοχημική προσέγγιση του οστικού μικροπεριβάλλοντος όπου αυτές αναπτύσσονται προκειμένου να γίνουν κατανοητοί οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί με τους οποίους οι υπό μελέτη βιοχημικοί δείκτες συμβάλλουν στις διάγνωση και την πρόγνωση των οστικών μεταστάσεων.

To φυσιολογικό οστό αποτελείται από ίνες κολλαγόνου τύπου I, κρυστάλους υδροξυαπατίτη [3Ca3(PO4)2]·(OH)2], και από τη θεμέλια ουσία. Βάσει των δομικών ιδιαιτεροτήτων του μπορεί να υποδιαιρεθεί και στο φλοιώδες και μυελώδες τμήμα του [154] (Εικόνα 1).

illustration not visible in this excerpt

Εικόνα 1. Βασική ανατομική του οστού [154].

Το κολλαγόνο τύπου I είναι ο συχνότερος τύπος κολλαγόνου των μαλακών ιστών και απαρτίζει άνω του 90% του οστικού κολλαγόνου [155, 156]. Έχει μοριακή δομή τριπλής έλικας, της οποίας οι άλυσοι ενώνονται με δεσμούς (cross-links) μεταξύ των άκρων λυσίνης ή υδροξυπρολίνης που ενώνουν το εκτός της ελίκωσης αμινοτελικό ή καρβοξυτελικό άκρο του ενός κολλαγονικού μορίου με το ελικοειδές τμήμα του παρακείμενου μορίου [157] (Εικόνα 2) .

illustration not visible in this excerpt

Εικόνα 2. Η μοριακή δομή τριπλής έλικας του κολλαγόνου τύπου I [157].

Η πρόδρομη στη βιοσυνθετική άλυσο μορφή του ώριμου κολλαγόνου τύπου I, είναι ένα μεγαλύτερο βιομόριο που, σε σχέση με το τελικό (ώριμο) παράγωγο περιέχει επιπρόσθετες αλληλουχίες αμινοξέων σε αμφότερα τα άκρα του και ονομάζεται προκολλαγόνο τύπου I. Αυτά τα αμινοξικά άκρα του βιομορίου, κατά τη διαδικασία της μετατροπής του σε ώριμο κολλαγόνο αποκόπτονται μέσω ειδικών ενζύμων (πρωτεασών) [158].

Για την κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού που αφορά τη δημιουργία λυτικών ή σκληρυντικών οστικών μεταστάσεων, είναι απαραίτητη η σύντομη περιγραφή των βασικών λειτουργιών των οστεοβλαστών και οστεοκλαστών. Οι οστεοβλάστες είναι κύτταρα υπεύθυνα για τον οστικό σχηματισμό: δημιουργούν την οργανική μεσοκυττάριο ουσία (θεμέλια ουσία), που ασβεστοποιείται καθώς εναποτίθενται ανόργανα υλικά, ενώ οι οστεοκλάστες ευθύνονται για την οστική απορρόφηση και καταστρέφουν το παλαιό οστό για να δημιουργηθεί νέο [159]. Τα δύο αυτά είδη κυττάρων επιφέρουν την οστική ανάπλαση και την οστική ανακατασκευή. Λειτουργούν διαδοχικά και υπάρχει ισορροπία στις δραστηριότητες τους [160]. Η οστική ανακατασκευή (bone remodeling) είναι θεμελιώδης φυσιολογική λειτουργία, που χαρακτηρίζεται από δύο ανταγωνιστικές μεταβολικές διεργασίες, τον σχηματισμό νέου οστού από τους οστεοβλάστες και την αποδόμηση του παλαιού οστίτη ιστού από τους οστεοκλάστες. Αμφότερες οι διεργασίες αυτές, φυσιολογικά βρίσκονται σε μια αρμονική ισορροπία (coupling phenomenon), με βάση μια αλληλουχία μεταβολικών γεγονότων. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι 2-10% της συνολικής οστικής μάζας υφίσταται ανακατασκευή ετησίως [161] (εικόνα 3).

illustration not visible in this excerpt

Εικόνα 3. Τα στάδια της φυσιολογικής οστικής ανακατασκευής (bone remodeling) με τη σχηματική απεικόνιση του ρόλου των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών στον οστικό σχηματισμό και στην οστεόλυση αντίστοιχα. (Α) Η οστική επιφάνεια σε φάση αδράνειας, (Β) Ενεργοποίηση της οστεόλυσης μέσω των οστεοκλαστών, (C) Δημιουργία οστικής κοιλότητας, (D) Λείανση της οστικής κοιλότητας από τα μονοπύρηνα λεμφοκύτταρα, (E) Ενεργοποίηση των οστεοβλαστών εντός της οστικής κοιλότητας, (F) Έναρξη της οστεοσύνθεσης και επιμετάλλωση της αποδομηθείσης περιοχής, (G) Ολοκλήρωση της τοπικής οστεοσύνθεσης και (H) Παύση της οστικής ανακατασκευής και αποκατάσταση της οστικής επιφάνειας [161].

Η ομοιόσταση του οστού είναι βασικός παράγοντας διατήρησης της δομικής ακεραιότητας και της μηχανικής αντοχής του οστού. Κατά τη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής, οι οστεοβλάστες και οι οστεοκλάστες αλληλεπιδρούν εντός κυτταρικών ομάδων που αποκαλούνται «βασικές πολυκυτταρικές μονάδες» (Basic Multicellular Units (BMU)). Στις νεαρές ηλικίες η ανταγωνιστική αυτή δράση των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών είναι ισόρροπη, ώστε το τελικό αποτέλεσμα να διατηρεί σταθερεί τη συνολική οστική μάζα του ανθρώπινου σκελετού [162]. Σε μεγαλύτερες ηλικίες όμως και κυρίως μετά την εμμηνόπαυση στις γυναίκες η ισορροπία αυτή διαταράσσεται με την αύξηση της οστεόλυσης εις βάρος του σχηματισμού νέου οστού, με αποτέλεσμα να οδηγείται το σκελετικό σύστημα σε αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου και σε καθαρή οστική απώλεια, η οποία συνεχιζόμενη θα επιφέρει διαταραχές της μικροαρχιτεκτονικής του οστού, μειωμένη μηχανική αντοχή και αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων [163]. Η οστική ανακατασκευή αποτελεί μια ισόβια δυναμική ισορροπία του σκελετικού συστήματος μεταξύ του σχηματισμού νέου οστού από τους οστεοβλάστες και της αποδόμησης του παλαιού από τους οστεοκλάστες που συντελείται μόνο στην επιφάνεια του οστού, όπου η διαδικασία της οστεόλυσης διαρκεί τυπικά 7-10 ημέρες, ενώ ο οστικός σχηματισμός απαιτεί 2-3 μήνες [163]. Αυτή ρυθμίζεται από μια σειρά τοπικών και συστηματικών παραγόντων, όπως ορμόνες (π.χ. θυρεοειδικές, παραθορμόνη, καλσιτονίνη, βιταμίνη D, οιστρογόνα, ανδρογόνα, κορτιζόλη, αυξητική ορμόνη), άλλους αυξητικούς παράγοντες, π.χ. της ισουλίνης (IGF-1), ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-β (TGF-β), ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), και κυτοκίνες (π.χ. ιντερλευκίνες 1, 6). [38, 163, 164].

Η παραπάνω ισορροπία διαταράσσεται και στις οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους. Ανάλογα με τον επικρατούντα μηχανισμό διαταραχής της οστικής ισορροπίας, δημιουργούνται λυτικές, σκληρυντικές ή μεικτές οστικές μεταστάσεις [164, 165]. Γενικά οι πιο αγγειοβριθείς ιστοί, όπως οι πνεύμονες και το ήπαρ, αποτελούν συχνότερα τους στόχους μεταστατικών εντοπίσεων. Παρόλα αυτά όμως ο οστικός μυελός, αν και συγκριτικά ειωμένης αιμάτωσης, αποτελεί επίσης όργανο στόχο των καρκινικών κυττάρων, οπότε θα πρέπει εκτός της υπεραγγείωσης, να αναζητηθούν και ειδικά αίτια χημειοτακτισμού των καρκινικών κυττάρων στον οστικό μυελό [166, 167]. Η διαδικασία ανάπτυξης των σκελετικών μεταστάσεων είναι πολυπαραγοντική, με αρκετές βιολογικές διεργασίες μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του ξενιστή ιστού. Το πρώτο στάδιο του μηχανισμού της οστικής μετάστασης είναι η αποκόλληση των καρκινικών κυττάρων από την πρωτοπαθή εστία. Τα κύτταρα ακολούθως προσκολλώνται στην βασική μεμβράνη των τριχοειδικών αγγείων, η δημιουργία των οποίων είναι αποτέλεσμα αγγειογενετικών παραγόντων που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα. Μετά την προσκόλληση, ακολουθεί η διάσπαση της βασικής μεμβράνης από πρωτεολυτικά ένζυμα και η είσοδος των καρκινικών κυττάρων στη συστηματική κυκλοφορία, όπου αναγνωρίζονται από τον ξενιστή ως εχθρικά και εγείρουν ανοσολογική αντίδραση. Η προοπτική επιβίωσης των πρώτων εξαρτάται από την ικανότητά τους να διαφύγουν από την ανοσολογική επίθεση, μειώνοντας την έκφραση των αντιγόνων κυτταρικής επιφάνειας HLA, αλλά και την έκφραση προστατευτικών παραγόντων επιφάνειας, όπως της οστεοποντίνης (osteopontine). Τα καρκινικά κύτταρα ακολούθως επιτυγχάνουν την προσκόλληση τους στη βασική μεμβράνη των τροφοφόρων αγγείων του οστού και διηθούν τη βασική μεμβράνη και το μυελό των οστών. Η προσκόλληση στο στρώμα του μυελού των οστών γίνεται κατά προτίμηση στους ινοβλάστες με τη βοήθεια προσκολλητινών, όπως καντερίνες (cedherins), ιντεγκρίνες (intergrins) ή σελεκτίνες (selectins). Εφόσον εγκατασταθούν, στο μυελό των οστών τα καρκινικά κύτταρα εκρίνουν μια σειρά βιολογικά δραστικών ουσιών, όπως ορμόνες, κυττοκίνες και αυξητικούς παράγοντες που διεγείρουν έμμεσα ή άμεσα την δραστηριότητα των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών και πολλαπλασιάζονται με την βοήθεια των προαναφερθέντων αυξητικών παραγόντων δημιουργούν το δικό τους αγγειακό δίκτυο (νεοαγγειογένεση) [168-172] (εικόνα 4).

illustration not visible in this excerpt

Kατόπιν τα όψιμα γεγονότα που επισυμβαίνουν μεταξύ των καρκινικών κυττάρων που έχουν ήδη εγκατασταθεί στο οστικό υπόστρωμα και των φυσιολογικών οστεοκυττάρων θα επιφέρουν την επικράτηση είτε της οστεοβλαστικής είτε της οστεολυτικής δραστηριότητας, με τελικό αποτέλεσμα την οριστική ιστολογική μορφή των βλαβών (βλαστικές, λυτικές, ή μικτές) [173].

Το σκελετικό σύστημα συνιστά ένα ευνοικό περιβάλλον για την ανάπτυξη μεταστάσεων ανθεκτικών στην ορμονοθεραπεία και την χημειοθεραπεία, λόγω αφενός της παρουσίας ευνοικών παραγόντων ανάπτυξης από το φυσιολογικό οστικό υπόστρωμα, όσο και και από την παρουσία αυξητικών παραγόντων της οικογένειας του TGF-β, οι οποίοι διεγείρουν βιοχημικά την καρκινική ανάπτυξη μέσω κυρίως του ειδικού πεπτιδίου που σχετίζεται με την παραθορμόνη (PTHrP, parathyroid related protein), που επιπροσθέτως επάγει και την οστεόλυση του φυσιολογικού οστού [174-176] . Τοπικά, στα σημεία της μεταστατικής οστικής διήθησης, απορρυθμίζεται ο οστικός μεταβολισμός και επαυξάνουν σε παθολογικά επίπεδα οι οστεοβλαστικές και οι οστεολυτικές διεργασίες, όπως και ο συδυασμός αμφοτέρων. Έτσι, η πρώιμη διάγνωση τέτοιων παθολογικών φαινομένων είναι αναγκαία, προκειμένου να αναληφθεί επιτυχής προληπτική θεραπευτική αντιμετώπιση [96, 177]. Αν και δεν είναι πλήρως γνωστός ο κυτταρικός μηχανισμός που προκαλεί την τοπική καταστροφή του οστού από τα καρκινικά κύτταρα, πιστεύεται πως βασικό ρόλο παίζει η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα [178], δεδομένου ότι οι οστεοκλάστες παράγουν μια σειρά πρωτεολυτικών ενζύμων που αποδομούν τον οστίτη ιστό [179-181] , ώστε να απελευθερώνονται στο ορό και στα ούρα ασβέστιο και προιόντα αποδόμησης του κολλαγόνου [117] . Αυτό που μόλις πρόσφατα αναγνωρίστηκε είναι ο ουσιώδης ρόλος και των οστεοβλαστών στην ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των οστεοκλαστών, καθώς και η αλληλεπίδραση των οστεοβλαστών με τα καρκινικά κύτταρα στο οστικό μικροπεριβάλλον προς την κατεύθυνση της παραπάνω διαδικασίας [182-184] . Υπάρχουν τώρα ενδείξεις ότι και οι οστεοβλάστες ανταποκρίνονται στα παραγόμενα από τον όγκο πεπτίδια (π.χ. PTH-rP) και τροφοδοτούν τη διαδικασία της οστεοκλαστογένεσης, με τελικό αποτέλεσμα τη μηχανική αποδυνάμωση και τα παθολογικά κατάγματα, ειδικά εκείνων των οστών που σηκώνουν μεγάλο βάρος, όπως η σπονδυλική στήλη και τα ισχία [4]. Η νεοαγγειογένεση είναι αναγκαία για την άρδευση του όγκου [185] , ε νώ και η αυξημένη παραγωγή κυτοκινών και άλλων αυξητικών παραγόντων, όπως και ο οστικός μεταβολισμός συμβάλουν στην όλη διαδικασία. Αυτό φαίνεται από το ότι η αναστολή της οστικής επανόρθωσης με τις αντιοστεολυτικές θεραπείες, όπως τα διφωσφονικά, καταστέλλει και την εξέλιξη των μεταστατικών βλαβών [186].

Η μετανάστευση και εγκατάσταση των καρκινικών κυττάρων στα οστά, πρωτίστως εξαρτάται τόσο από συγκεκριμένες ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων, όσο και από ιδιότητες του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών [187]. Ο πιο σημαντικός μηχανισμός που φέρεται να ευθύνεται για τον οστεοτροπισμό που επιδεικνύουν τα καρκινικά κύτταρα, είναι η χημειοταξία. Από μελέτες με καρκινικά κύτταρα μαστού και προστάτη, έχει φανεί πως τα κύτταρα αυτά προσελκύονται στα οστά από παράγοντες όπως οι ΤGF-β, IGF, η οστεοκαλσίνη (OC) και το κολλαγόνο τύπου (I). Η ΟC και ο παράγοντας IGF απελευθερώνονται κατά την οστική απορρόφηση, αφού βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον του οστού. Ο παράγοντας TGF-β παράγεται από τους οστεοκλάστες [188]. Ο κυριώτερος μηχανισμός απορύθμισης του φυσιολογικού οστικού μεταβολισμού είναι η ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να διεγείρουν την έκκριση του παράγοντα ενεργοποίησης της οστικής αποδόμησης διαμέσου του υποδοχέα NF-KB (RANKL) από τους οστεοβλάστες και της οστεοπρωτεγερίνης. [173, 189], ή με την απευθείας διέγερση των οστεοκλαστών, μέσω της έκκρισης των TNFa, CSF-1, RANKL και των ιντερλευκινών 1, 6, 8 και 10 [165]. Οι ουσίες αυτές είναι μέλη της οικογένειας του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) και παράγονται από τους οστεοβλάστες. Είναι γνωστό ότι η βιολογική δράση του παράγοντα RANKL ελαττώνεται με την σύνδεση του με την οστεοπρωτεγερίνη. Η τελευταία είναι επίσης μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του TNF και παράγεται από κύτταρα όπως τους οστεοβλάστες, αλλά και από καρκινικά κύτταρα προστάτη. Το σύστημα RANKL–οστεοπρωτεγερίνης είναι υπεύθυνο για την τροποποίηση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. [190-192] Η οστεοπρωτεγερίνη μειώνει την δραστηριότητα του RANKL και έτσι η οστεολυτική δραστηριότητα περιορίζεται. Ταυτόχρονα, η πρωτεΐνη της οστικής μορφογένεσης και ο TGFβ1, διεγείρουν την διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και έτσι η οστεοβλαστική δραστηριότητα λαμβάνει χώρα σε μεγαλύτερο βαθμό. Περαιτέρω άλλοι βιολογικοί ρυθμιστές όπως οι αυξητικοί παράγοντες τύπου ινσουλίνης (IGFs), οι αυξητικοί παράγοντες τύπου τύπου ινοβλαστών (bFGF), ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης (uPA), οι ιντερλευκίνες (ILs), η ενδοθηλίνη-1 και οι οστεομορφογενετικές πρωτείνες (BMP, ειδικά η BMP-6), έχουν επιδείξει πρωτεύοντες ρόλους στο φαινόμενο της δημιουργίας και της ανάπτυξης των οστεοβλαστικών μεταστάσεων και τελικά της καρκινικής οστεόλυσης [10, 155, 175, 193-196] (εικόνα 5).

[...]

Details

Pages
142
Year
2009
ISBN (eBook)
9783640484690
File size
1.8 MB
Language
Modern Greek
Catalog Number
v138826
Institution / College
National & Kapodistrian University of Athens – ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ - Α' ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ
Grade

Author

Share

Previous

Title: ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΗΝΙΟΥ-186 ΣΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΝΟΣΟ