Nutzwerte für das Hand-Fuß-Syndrom

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung
1.1 Capecitabin
1.1.1 Indikation
1.1.2 Chemische Struktur
1.1.3 Enzymatische Aktivierung und Metabolisierung
1.1.4 Pharmakokinetik
1.1.5 Dosierung
1.1.6 Verträglichkeit
1.1.7 Interaktionen
1.1.8 Kontraindikationen
1.2 Hand-Fuß-Syndrom
1.2.1 Klinisches Bild
1.2.2 Klassifikation
1.2.3 Entstehungsmechanismus
1.2.4 Inzidenz unter Capecitabin-Therapie
1.2.5 Management
1.3 Kosten-Nutzwert-Analysen
1.3.1 Der Nutzwert
1.3.2 Bestimmung von Nutzwerten

2. Zielsetzung

3. Patienten und Methoden
3.1 Vorbereitung der Personenbefragung
3.1.1 Bildersuche
3.1.2 Vorauswahl von Bildern
3.1.3 Patientengespräche
3.1.4 Arztgespräche
3.1.5 Auswahl der Bilder zur Erstellung der Befragungskarten
3.1.6 Erstellung der Befragungskarten für die Personenbefragung
3.2 Personenbefragung mit Hilfe der Visuellen Analogskala (VAS) und der Time-Trade-Off-Methode (TTO)
3.2.1 Auswahl des Befragungsortes
3.2.2 Befragungszeitraum
3.2.3 Auswahl der Probanden
3.2.4 Personenbefragung
3.3 Berechnung von Nutzwerten aus dem EQ-5D-Fragebogen
3.4 Berechnung von Nutzwerten aus der Visuellen Analogskala
3.5 Berechnung von Nutzwerten nach der Time-Trade-Off-Methode
3.6 Statistische Auswertung
3.6.1 Interrater-Reliabilität
3.6.2 Korrelationsanalyse
3.6.3 Deskriptive Statistik
3.6.4 Signifikanzprüfung

4. Ergebnisse
4.1 Vorbereitung der Personenbefragung
4.2 Dauer der Befragung
4.3 Charakteristika des Probandenkollektivs
4.4 Aktueller Gesundheitszustand der Probanden
4.4.1 Visuelle Analogskala
4.4.2 EQ-5D-Fragebogen
4.5 Ermittelte Nutzwerte für das Hand-Fuß-Syndrom
4.6 Potenzielle Einflussfaktoren
4.6.1 Geschlecht
4.6.2 Alter
4.6.3 Bildungsabschluss
4.6.4 Gesundheitszustand

5. Diskussion
5.1 Probandenkollektiv
5.2 Durchführung der Befragung in einer Apotheke
5.3 Auswahl der Fotographien
5.4 Ablauf der Befragung
5.5 Soziodemographische Daten des Probandenkollektivs
5.6 Augenblicklicher Gesundheitszustand der Probanden
5.7 VAS- und TTO-Nutzwerte für das HFS
5.8 Ausblick

6- Zusammenfassung

7. Literaturübersicht

Anhang A

B EQ-5D-Fragebogen

Fragebogen zur Erhebung allgemeiner

personenbezogener Daten

C Datenschutzerklärung

D Übungsaufgabe zur Herzinsuffizienz

E Ergebnisse der Übungsaufgabe

F Berechnung des Kappa-Koeffizienten

G Verwendete Fotographien

H Befragungskarten

I Personenbezogene Daten der Probanden

J VAS- und EQ-5D-Nutzwerte der Probanden

K VAS-Nutzwerte für die einzelnen Schweregrade 114 des HFS

L TTO-Nutzwerte für die einzelnen Schweregrade

des HFS

M Nutzwerte nach Alter

N Nutzwerte nach Bildungsabschluss

O Ergebnisbogen

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Einleitung

Aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel, die einer Solidargemeinschaft zur Verfügung stehen und den steigenden Kosten im Gesundheitssystem ist es erforderlich, eine ökonomische Bewertung der Kosten von Therapieoptionen und dem erzielten Nutzen durchzuführen.

Aus diesem Grunde sieht die Neufassung des Paragraphen § 35 b SGB V eine Kosten-Nutzen-Bewertung von Therapieoptionen durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in Köln vor.

Eine Möglichkeit zur gesundheitsökonomischen Bewertung stellen Kosten- Nutzwert-Analysen dar, die einen Vergleich der Wirtschaftlichkeit verschiedener Therapiealternativen unter Berücksichtigung der Lebensqualität der Patienten erlauben.

Diese Diplomarbeit beschäftigt sich mit der Ermittlung von Nutzwerten für die unterschiedlichen Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms (HFS), das als eine der häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der per os applizierten Chemotherapie mit Capecitabin auftritt und die Lebensqualität des Patienten stark beeinträchtigen kann.

Diese Arbeit war in die Studie „Pharmazeutische Betreuung onkologischer Patienten unter Behandlung mit Capecitabin (Xeloda®)“ eingebunden, die derzeit am Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn im Bereich Klinische Pharmazie durchgeführt wird.

1.1 Capecitabin

Capecitabin ist ein Fluoropyrimidin-Carbamat, welches ein per os zu verabreichendes systemisches Prodrug von Fluorouracil darstellt. Unter dem Handelsnamen Xeloda® wurde es im Februar 2001 von der Firma Hoffmann La Roche auf den deutschen Arzneimittelmarkt gebracht. Xeloda® ist in den Dosierungen 150 mg und 500 mg in Form von Filmtabletten erhältlich [1,2].

1.1.1 Indikationen

Xeloda® ist zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als First-Line-Monotherapie, zur adjuvanten Therapie nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C) sowie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen oder Anthracyclinen versagt hat, indiziert. Ferner ist es in Kombination mit Docetaxel beim metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie indiziert, sofern eine frühere Behandlung ein Anthracyclin enthalten hat. Weiterhin ist Xeloda® in Kombination mit einem platinhaltigen Therapieschema als First-line-Therapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom zugelassen [1].

In den USA ist seit März dieses Jahres der Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib (Tykerb®) in Kombination mit Capecitabin zur Therapie des fortgeschrittenen, metastasierten, HER2-positiven Mammakarzinoms, bei dem eine Therapie mit einem Anthracyclin, einem Taxan und Trastuzumab versagt hat, zugelassen. Die Zulassung in Europa wird noch in diesem Jahr erwartet [3] .

1.1.2 Chemische Struktur

Capecitabin N-[1-(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-4- pyridinyl]-n-pentyl-carbamat) [4] stellt eine kristalline Substanz dar und besitzt ein Molekulargewicht von 359,35 g/mol. Abb. 1 zeigt die Strukturformel von Capecitabin.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1: Chemische Struktur von Capecitabin [5]

1.1.3 Enzymatische Aktivierung und Metabolisierung

Capecitabin wird über mehrere enzymatische Aktivierungsschritte zu Fluorouracil (5-FU) umgewandelt. Nach Resorption im Darm wird es in der Leber durch die hepatische Carboxylesterase (CE) zu 5´-Desoxy-5-Fluorocytidin (5´DFCR) metabolisiert, aus dem unter Beteiligung der Cytidin-Desaminase 5´Desoxy-5-Fluorouridin (5`-DFUR) entsteht.

Die weitere katalytische Aktivierung zum eigentlichen Wirkstoff 5-FU erfolgt durch das Enzym Thymidin-Phosphorylase (TP), das im Tumorgewebe in circa vierfach höherer Konzentration vorkommt als im gesunden Gewebe. Dies führt im Vergleich zum umgebenden Gewebe zu einer erhöhten Konzentration an Fluorouracil im Tumorgewebe. Fluorouracil wird als falscher Baustein in die RNA der Zelle eingebaut und führt so zu einer Hemmung der Proteinbiosynthese [2,4]. Außerdem blockiert Fluorouracil nach Umwandlung zu 5-Fluorodesoxyuridin-Monophosphat (FdUMP) das aktive Zentrum des Enzyms Thymidilatsynthetase und damit die Methylierung von Uridylat zu Thymidylat. Die Folge ist eine Hemmung der DNA-Synthese [6]. Die

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2: Enzymatische Aktivierung von Capecitabin (in Anlehnung an [4])

Fluorouracil wird schließlich durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) umgewandelt, das eine deutlich geringere Toxizität aufweist als Fluorouracil. Ein Mangel an DPD kann daher zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen und ist als Kontraindikation der Therapie anzusehen.

Dihydro-5-fluorouracil geht unter Spaltung des Pyrimidinrings durch die Dihydropyrimidinase (DP) in 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA) über. Diese wird nach Spaltung durch die β-Ureido-Propionase als α-Fluoro-β-alanin (FBAL) mit dem Urin ausgeschieden [4,7].

Capecitabin wird nach peroraler Gabe schnell und umfassend mit einer Bioverfügbarkeit von fast 100 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration Cmax von 3,9 mg/L wird circa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Sowohl Cmax als auch die AUC sind linear von der Dosis abhängig. Die Eliminationshalbwertszeit t1/2 ist mit 0,49 bis 0,89 Stunden relativ kurz.

Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten 5-FU beträgt 0,67 bis 1,15 Stunden [2,4].

1.1.5 Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Xeloda® beträgt als Monotherapie zweimal täglich 1250 mg/m2, die morgens und abends innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Ein Chemotherapie-Zyklus dauert 21 Tage und besteht aus 14 Tagen mit Tabletteneinnahme und einer sich daran anschließenden siebentägigen Pause [1].

1.1.6 Verträglichkeit

Im Allgemeinen zeichnet sich Capecitabin durch eine, verglichen mit anderen Chemotherapeutika, gute Verträglichkeit aus. In Studien von Cassidy et al. aus dem Jahre 2001 und Scheithauer et al. aus dem Jahre 2003 konnte gezeigt werden, dass Capecitabin verglichen mit Fluorouracil zu einer signifikant geringeren Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führt [8,9]. Die einzige Ausnahme bildet das Hand-Fuß-Syndrom, das bei mehr als der Hälfte der Patienten auftrat (siehe Abschnitt 1.2). Die Häufigkeit von Hospitalisierung bedingt durch UAW war bei Capecitabin signifikant niedriger als bei 5-FU/LV (12 % vs. 18 %, p < 0,005) [10].

Weitere unter Capecitabin-Therapie häufig (> 5 %) auftretende UAW sind

Diarrhö, Nausea und Emesis, Stomatitis, abdominale Schmerzen und das Fatigue-Syndrom. Weiterhin wurden Anämien, Neutropenie, Anorexie sowie Alopezie beobachtet [8,11,12]. Abb. 3 zeigt die häufigsten unter Capecitabin auftretenden UAW.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3: Die häufigsten UAW unter Capecitabin (in Anlehnung an [9])

1.1.7 Interaktionen

Die wichtigsten Interaktionen von Capecitabin sind auf die Hemmung des CYP2C9-Isoenzyms zurückzuführen, über welches auch Cumarin-Derivate metabolisiert werden. Daher sollten Patienten, die Cumarin-Derivate zur Antikoagulation einnehmen, engmaschig überwacht oder auf eine Therapie mit niedermolekularen Heparinen umgestellt werden.

Auch Phenytoin-Plasmakonzentrationen können unter Capecitabin ansteigen und zu neurotoxischen Komplikationen führen. Hier empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle in Form eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM). Eine zu erhöhter Toxizität von Capecitabin führende Interaktion ist diejenige mit Hemmstoffen der DPD, da der oben beschriebene Abbau von Fluorouracil zu Dihydro-5-fluorouracil gehemmt wird. Als Beispiele sind hier die antiviralen Arzneistoffe Sorivudin und Brivudin zu nennen, die bei Varicella-Zoster- und Herpes-Simplex-Infektionen eingesetzt werden.

Im Rahmen der Selbstmedikation kann es durch aluminium- bzw. magnesiumhaltige Antacida zu einer verminderten Resorption von Capecitabin kommen. Bei der Einnahme sollte daher ein zweistündiger Abstand eingehalten werden [4].

1.1.8 Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen für eine Capecitabin-Therapie zählen schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, ein DPD-Mangel, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluorouracil, Veränderungen des Blutbilds wie Thrombozytopenie, Leukopenie und Neutropenie, sowie Schwangerschaft und Stillzeit [10].

Besonderes Augenmerk sollte auf Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen gerichtet werden, da in seltenen Fällen Kardiotoxizität als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten kann [4].

1.2 Hand-Fuß-Syndrom

Unter dem Hand-Fuß-Syndrom (HFS), das ebenfalls unter dem Namen palmar- plantare Erythrodysästhesie (PPE) bekannt ist, versteht man erythematöse Hautveränderungen, die vorwiegend an den Handinnenflächen und unter den Fußsohlen auftreten. In der Mehrzahl der Fälle sind die Hände stärker betroffen als die Füße [13].

Das HFS wurde erstmals im Jahre 1974 von Zuehlke in Zusammenhang mit einer Mitotan-Infusion als unerwünschte Arzneimittelwirkung beschrieben [14]. Anfang der Achtziger Jahre wurde das HFS ebenso als Folge einer langdauernden Infusion von Fluorouracil erkannt [11]. Weitere

Chemotherapeutika, so z.B. Irinotecan, Vinorelbin, Cytarabin, Docetaxel, Doxorubicin, Gemcitabin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin und Etoposid, können ebenfalls ein HFS verursachen [15].

Das Hand-Fuß-Syndrom ist von der in einigen Fällen unter Capecitabin auftretenden benignen und reversiblen Hyperpigmentierung bei dunkleren Hauttypen abzugrenzen [16].

1.2.1 Klinisches Bild

Die klassischen Symptome des HFS bestehen aus anfänglich leichten Hautrötungen, Kribbeln, Dysästhesien und Parästhesien an den Handinnenflächen und unter den Fußsohlen. Diese können sich innerhalb weniger Tage zu einem mit stark brennenden Schmerzen verbundenen ödematösen Erythem entwickeln. In diesem Zustand kann es für den Patienten bereits sehr schwierig sein, alltäglichen Aktivitäten nachzugehen.

Das weitere Voranschreiten des HFS ist von Ulzerationen, Blasenbildung und starken Schmerzen gekennzeichnet, was bei dem Betroffenen zu erheblichen Funktionseinschränkungen, die die Lebensqualität in großem Maße beeinflussen, führt [13,17,18]. In besonders schweren Fällen kann es zum Absterben von Gewebe und Sekundärinfektionen kommen [12].

Gelegentlich kann es in Verbindung mit dem HFS auch zu einem generalisierten Erythem, das sich auf andere Körperregionen ausbreitet, kommen [8].

1.2.2 Klassifikation

Zur Einteilung des HFS in unterschiedliche Schweregrade existieren verschiedene Klassifikationssysteme. So verwendet das National Cancer Insitute of Canada (NCI) ein aus drei Schweregraden, die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hingegen ein aus vier Schweregraden bestehendes Klassifikationssystem [19,20]. Ferner wird in klinischen Studien mit Capecitabin eine von Blum et al. entwickelte Einteilung verwendet. Die unterschiedlichen Einteilungen sind in Tab. 1 dargestellt.

Tab. 1: Einteilung der verschiedenen Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms in den unterschiedlichen Klassifikationssystemen (in Anlehnung an [11,21])

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1.2.3 Entstehungsmechanismus

Der Entstehungsmechanismus des Hand-Fuß-Syndroms ist noch nicht abschließend geklärt. Bisher gilt als wahrscheinlich, dass das Auftreten des HFS mit einer Kumulation von Metaboliten des Fluorouracils in der Haut in Zusammenhang steht.

Folgende Theorien wurden hierzu formuliert:

- Die Keratinozyten weisen eine besonders hohe Aktivität des Enzyms Thymidin-Phosphorylase auf, die zu einer höheren Konzentration an Fluorouracil und seinen Metaboliten führt und so das Auftreten des HFS begünstigt [22].
- Das exokrine System ist an der Elimination von Capecitabin bzw. Fluorouracil beteiligt. Daher ist es möglich, dass es durch die erhöhte Anzahl an exokrinen Drüsen an Handinnenflächen und Fußsohlen zur Entwicklung eines HFS kommt [16].

Da unter den Achseln jedoch exokrine Drüsen ebenfalls in hoher Zahl vorkommen, stellt sich die Frage, aus welchem Grund das HFS hier nicht auftritt.

- Die verstärkte Vaskularisierung, erhöhter Druck und niedrigere Temperatur im Bereich der Hände und Füße könnten mögliche Auslöser des HFS sein [11].

Einer Studie aus dem Jahre 2002 zufolge, haben weder Alter noch Geschlecht oder die Lokalisation des Primärtumors einen Einfluss auf das Auftreten des HFS [23].

1.2.4 Inzidenz unter Capecitabin-Therapie

Das Hand-Fuß-Syndrom ist die häufigste mit der Capecitabin-Therapie assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkung.

In einer Phase- III- Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigte Capecitabin als Monotherapie zwar ein insgesamt günstigeres Profil an unerwünschten Arzneimittelwirkungen als das 5-FU/LV-Therapieregime, führte aber zu einem signifikant höheren Auftreten von HFS (54 % vs. 6 %), wobei der Schweregrad 3 nach der bei klinischen Studien verwendeten Klassifikation bei

17 % der Patienten beobachtet wurde [9]. In einer weiteren randomisierte Phase-III-Studie, die Capecitabin mit i.v. Bolus Fluorouracil/Leucovorin bei Patienten mit operiertem Kolonkarzinom (Stadium III) verglich, wurde sogar von einer Inzidenz von 62 % im Capecitabin-Arm im Gegensatz zu 10 % im 5- FU/LV-Arm berichtet (p< 0,001). Schweregrad 3 trat hier bei 18 % der Patienten auf [8].

In Kombination mit Oxaliplatin führte Capecitabin im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie bedingt durch niedrigere Dosierungen (zweimal täglich 1000 mg/m2) zu einer geringeren HFS-Rate als in der Monotherapie [9,24].

Einer koreanischen Studie aus dem Jahre 2003 zufolge war jedoch ein erhöhtes Auftreten eines schweren HFS in Kombination mit Docetaxel zu beobachten [25]. Sowohl für Capecitabin als auch für Docetaxel ist bekannt, dass es unter der Therapie zum Auftreten von HFS kommen kann [13]. Insofern kann hier möglicherweise von einer additiven Wirkung ausgegangen werden. Diese Vermutung wird durch die Ergebnisse aus einer internationalen Phase-III-Studie gestützt. Die Kombination Docetaxel/Capecitabin führte bei 63 % der Patienten zu HFS, während Docetaxel als Monotherapie in weniger als 10 % der Fälle ein HFS verursachte [26].

1.2.5 Management

Die Unterbrechung der Therapie und die Dosisreduktion des verursachenden Arzneimittels stellen derzeit die wichtigsten Maßnahmen bei HFS dar [8].

Es existiert hierzu ein Dosierungsschema, das von Cassidy et al. entwickelt wurde. Dieses sieht die Anpassung der Capecitabindosierung in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Auftretens des HFS und dessen NCI-Schweregrad vor [27]. Das in Tab. 2 dargestellte Schema kann auch auf die anderen unter Capecitabin auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen übertragen werden.

Ein vom Patienten geführtes Tagebuch oder ein Kalender, in dem die eingenommenen Dosierungen und das Auftreten bestimmter UAW dokumentiert werden, kann bei der Dosisanpassung hilfreich sein.

Tab. 2: Dosisanpassungen für Capecitabin beim Auftreten des HFS (in Anlehnung an [12,27])

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Das Unterbrechen der Therapie führt in den meisten Fällen innerhalb weniger Tage zum Abklingen der Symptome [12].

Es ist von großer Bedeutung, sowohl die Patienten, als auch das Pflegepersonal darauf hinzuweisen, dass Therapieunterbrechungen und

Dosisreduktionen keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie haben [9,12,28]. Es ist daher wichtig, den Patienten zu schulen, bei den ersten Anzeichen eines HFS Kontakt mit dem Onkologen oder dem betreuenden Apotheker aufzunehmen und die Therapie nicht ohne Rücksprache mit diesem weiterzuführen. Hierbei kommt auch dem Apotheker und dem Pflegepersonal eine zentrale Rolle zu, da diese dem Patienten Informationen zum Erkennen des HFS geben können. Idealerweise sollte der Patient schriftliche Materialien erhalten, anhand derer er auch zu Hause jederzeit Hinweise zur Erkennung und Behandlung des HFS nachvollziehen kann. Der Patient sollte auf jeden Fall darauf hingewiesen werden, dass das HFS nicht lebensbedrohlich ist, keine bleibenden Schäden hinterlässt und nur in sehr seltenen Fällen zu einer Hospitalisierung führt [12].

Zur Prophylaxe und Behandlung des HFS sind bisher nur wenige supportive Maßnahmen untersucht worden.

In diesem Zusammenhang ist die prophylaktische Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) zu nennen, die das Auftreten von HFS verhindern oder den Schweregrad vermindern soll. Diesbezüglich existieren jedoch widersprüchliche Angaben in der Literatur. Eine amerikanische Studie an Mamma- und Kolorektalkarzinompatienten unter Capecitabin kam zu dem Ergebnis, dass die Inzidenz des HFS in der Interventionsgruppe keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe aufwies [11,29]. Eine analoge Aussage lässt eine weitere Studie zu, die den Effekt von Pyridoxin auf das Auftreten von HFS unter Capecitabin am Menschen untersuchte [30]. Im Gegensatz dazu steht das Ergebnis einer an Hunden durchgeführten Studie, bei der die prophylaktische Gabe von Pyridoxin zu einem späteren Auftreten und einem weniger schweren Verlauf des HFS führte und die Applikation einer höheren Kumulativdosis von liposomal pegylierten Doxorubicin ermöglichte [31].

Des Weiteren besteht die Möglichkeit, mit lokalen oder systemischen Corticosteroiden der Entstehung des HFS vorzubeugen. Es gibt aber keinerlei Studien, die den Nutzen in Bezug auf das Capecitabin-induzierte HFS belegen. Außerdem ist zu beachten, dass Steroide zwar eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, aber bei Langzeitanwendung zu einer Hautatrophie und verzögerter Wundheilung führen können [6,11].

Eine Fallstudie aus dem Jahr 1994 beschäftigte sich mit der prophylaktischen Anwendung von Nicotinpflastern vor einer Fluorouracil-Infusion und kam zu dem Ergebnis, dass das HFS trotz weitergeführter Chemotherapie zurückging [12,32].

Eine im Jahre 2003 abgeschlossene Studie mit 66 Kolorektalkarzinom- Patienten zeigte eine niedrigere Inzidenz von HFS und eine erhöhte Überlebensrate, wenn Capecitabin mit dem COX2-Inhibitor Celecoxib kombiniert wurde [33]. Dieses Ergebnis ist jedoch umstritten. Eine randomisierte multizentrische Studie von 2006 kam zu dem Ergebnis, dass Celecoxib die chemotherapie-induzierte Toxizität nicht reduziert und sich hinsichtlich der Überlebensrate nicht von Placebo unterscheidet [34].

Weiterhin erwähnt eine türkische Studie aus dem Jahre 2005 die Möglichkeit, unter Gabe von Vitamin E die Therapie mit einer Kombination aus Capecitabin und Docetaxel ohne Dosisreduktion fortzuführen, ohne dass sich das HFS verschlimmert [35].

Bei den genannten Möglichkeiten einer Supportivtherapie ist jedoch zu beachten, dass diese nicht aus Ergebnissen von Studien mit einem hohen Evidenzgrad hervorgegangen sind. Die erzielten Ergebnisse bedürfen noch weiterer klinischer Studien an größeren Patientenkollektiven, um bestätigt oder abgelehnt werden zu können.

Für die Patienten sind die im Folgenden beschriebenen allgemeinen Maßnahmen von großem Interesse, mit deren Hilfe sie prophylaktisch etwas gegen das Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms tun können und Beschwerden mildern können. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, zur Linderung der Beschwerden Hände und Füße in kaltes Wasser einzutauchen, hohe Temperaturen und Druck sowie Reibung durch enges Schuhwerk und anstrengende Aktivitäten zu vermeiden. Ebenfalls sollte die Haut mit feuchtigkeitsspendenden Cremes gepflegt und wunde Stellen durch entsprechende Polsterung geschützt werden. Weiterhin sollte dem Patienten die Möglichkeit geboten werden, wichtige Ansprechpartner, zu denen auch der Apotheker gehört, telefonisch erreichen zu können [11]. Allerdings handelt es sich hierbei um empirische Empfehlungen, deren Nutzen noch in Studien zu belegen ist.

1.3 Kosten-Nutzwert-Analysen

1.3.1 Der Nutzwert

Der Nutzwert gibt an, welche Präferenz ein Individuum einem bestimmten Gesundheitszustand zuordnet. Von der Definition ausgehend, dass einem Zustand völliger Beschwerdefreiheit ein Nutzwert von 1 zugeordnet ist und der Tod einen Nutzwert von 0 besitzt, werden bestimmte Gesundheitszustände in Relation dazu bewertet. Die Bewertung von Gesundheitszuständen erfolgt meist im Rahmen von Befragungen. Diese können sowohl an gesunden Probanden als auch an Patienten durchgeführt werden. In bestimmten Fällen kann der Nutzwert auch negativ sein. Dies tritt auf, wenn ein Gesundheitszustand schlechter als der Tod angesehen wird, welches beispielsweise für den Zustand der Bettlägerigkeit mit starken Schmerzen der Fall ist [36]. Der Nutzwert gibt somit eine relative Wertschätzung des jeweiligen Gesundheitszustandes an. Hier fließt auch die Lebensqualität unter den bestimmten Beeinträchtigungen, die dieser Gesundheitszustand beinhaltet, mit ein. So wurde beispielsweise dem Leben mit den Nebenwirkungen einer Bluthochdrucktherapie ein Nutzwert von 0,95-0,99 zugeordnet, dem Leben mit stationärer Dialyse lediglich ein Nutzwert von 0,56- 0,59 [36]. Der Nutzwert besitzt keine Maßeinheit und wird in Kosten-Nutzwert- Analysen angewendet.

Die Kosten-Nutzwert-Analyse (Cost-Uti lity-Analysis) ist ein vergleichendes pharmakoökonomisches Analyseverfahren, das sowohl die Kosten einer (medizinischen) Behandlung als auch deren Ergebnis (Nutzen) erfasst. Während die Kosten in monetären Einheiten gemessen werden, wird der Nutzen in Form von sogenannten QALYs (Quality Adjusted Life Years bzw.

qualitätsbereinigte Lebensjahre) angegeben, die dem Produkt aus dem Nutzwert und der Lebensdauer entsprechen.

Zusätzlich zu dem Kriterium Lebensverlängerung wird bei Kosten-Nutzwert- Analysen also auch das Kriterium Lebensqualität bei der Beurteilung des Erfolges einer Therapie herangezogen. Diese Form der pharmakoökonomischen Analyse ist dann zu bevorzugen, wenn die Lebensqualität das grundlegende oder ein wichtiges Ergebnis einer medizinischen Intervention darstellt oder wenn verschiedene Therapiealternativen einander gegenübergestellt werden sollen, die unterschiedliche medizinische Zielgrößen besitzen. Als Ergebnis einer Kosten-Nutzwert-Analyse werden die Kosten pro QALY bei verschiedenen Intervention angegeben [36-38]. So wurde beispielsweise in einer Kosten- Nutzwert-Analyse aus dem Jahre 2005 ermittelt, dass ein mit einer Kombinationstherapie aus Docetaxel und Capecitabin im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie zusätzlich gewonnenes QALY über 13000 $ kostet [39].

1.3.2 Bestimmung von Nutzwerten

Zur Generierung von Nutzwerten ist die Personenbefragung das zentrale Element. Entweder wird ein Querschnitt aus der Bevölkerung oder es werden gezielt an einer bestimmten Krankheit leidende Personen befragt. Der Befragte soll zu den ihm beschriebenen Gesundheitszuständen jeweils seine Präferenz ausdrücken. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Bewertung bei Personen, die konkret von einer Erkrankung betroffen sind, von der Gesunder abweichen kann und als subjektive Einschätzung von unterschiedlichen Einflussgrößen wie z.B. psychosozialen Faktoren abhängen kann [36].

Um dem Leben mit einer bestimmten Erkrankung einen Nutzwert zuzuordnen, kann man sich verschiedener Instrumente bedienen. Allen Verfahren ist gemeinsam, dass sie die Lebensqualität als eine kardinale Zahl darstellen und somit die vielfältigen Gesichtspunkte, die einen Gesundheitszustand charakterisieren, auf eine einzige Zahl reduzieren [38]. Im Folgenden werden unterschiedliche Methoden zur Ermittlung von Nutzwerten vorgestellt.

Visuelle Analog-Skala (VAS)

Die VAS ist das einfachste Messinstrument zur Bestimmung der Lebensqualität und zur Generierung von Nutzwerten. Anhand einer vertikalen Skala, auf der sich Werte von 100 (bester denkbarer Gesundheitszustand) bis 0 (schlechtest denkbarer Gesundheitszustand) befinden, soll der Befragte dem ihm vorgestellten oder, im Falle von Befragung eines Kranken, seinem eigenen Gesundheitszustand einen Wert zuordnen. Hierzu wird ein Wert auf der Skala markiert, der die Lebensqualität des jeweiligen Gesundheitszustandes widerspiegeln soll. Auf diese Weise wird auch der Nutzwert einer Erkrankung ermittelt. Der beste denkbare Zustand hat dementsprechend einen Nutzwert von 1, während dem schlechtesten Zustand ein Nutzwert von 0 zukommt [37,40].

Ein Beispiel für eine VAS findet sich im Zusammenhang mit dem EQ-5D- Fragebogen in Anhang A.

Time Trade-Off-Methode (TTO)

Bei der Time-Trade-Off-Methode kann sich der Befragte zwischen zwei Alternativen entscheiden. Mit Hilfe von kurzen Definitionen, Fotos oder Patientenzitaten wird ihm ein Gesundheitszustand beschrieben, wobei sich der Befragte vorstellen soll, er selbst sei betroffen und solle nun eine festgelegte Zeitdauer X, die meist seiner Lebenserwartung entspricht, mit diesen Beeinträchtigungen leben.

Als Alternative wird ihm angeboten, Y Jahre ohne jegliche Gesundheitsbeeinträchtigung zu leben. X-Y wird so lange reduziert, bis der Befragte bei der Wahl zwischen den Alternativen indifferent ist. Es soll also entschieden werden, wie viel Lebenszeit der Befragte zugunsten des bestmöglichen Gesundheitszustandes zu opfern bereit wäre. Der Nutzwert berechnet sich dann wie folgt [37,38]:

Y/X = Nutzwert (Gl.1)

Dieser Zusammenhang wird in Abb. 4 veranschaulicht.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 4: Die Time-Trade-Off-Methode (in Anlehnung an [37])

Standard-Gamble-Methode (SG)

Im Gegensatz zur TTO-Methode spielt, wie auch bei der VAS, die Lebenserwartung bei der Standard-Gamble-Methode keine Rolle. Für den Fall, dass die SG bei gesunden Probanden angewendet wird, wird diesem hierbei ein Gesundheitszustand A geschildert, der aus einer Erkrankung besteht, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 100 % über einen definierten Zeitraum bestehen wird. Er kann zwischen dieser Möglichkeit und einer Behandlungsoption wählen, die mit einer Wahrscheinlichkeit von p ≠ 100 % eine vollkommene Beschwerdefreiheit bewirkt, aber mit einem Risiko von 1-p zum Tode führt.

Die Wahrscheinlichkeiten werden im Laufe der Befragung so lange verändert, bis der Proband bei der Wahl der Alternativen unsicher ist. Aus dem maximal akzeptierten Risiko kann der Nutzwert der Erkrankung bestimmt werden, indem man dieses Risiko von 100 % subtrahiert. Wenn beispielsweise das maximal akzeptierte Risiko 20 % beträgt, ergibt sich 0,8 (entsprechend 80 %) als Nutzwert [37,41].

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 5: Die Standard-Gamble-Methode (in Anlehnung an [37])

Person-Tra de-Off-Met hode (PTO)

Bei der Person-Trade-Off-Methode soll sich der Proband vorstellen, ein begrenztes Budget an finanziellen Mitteln erlaube nur die Behandlung einer von zwei ihm paarweise dargestellten Krankheiten X und Y. Der Befragte soll beurteilen, wie viele Patienten mit dem Gesundheitszustand Y behandelt werden müssen, um einen äquivalenten Nutzen zu der Behandlung eines Patienten mit dem Gesundheitszustand X zu erzielen [42].

Aus der Relation der Patientenzahlen lässt sich anschließend der Nutzwert bestimmen.

Im Gegensatz zu den bisher vorgestellten direkten Methoden der Nutzwertgenerierung gibt es auch indirekte Methoden, mit deren Hilfe Nutzwerte erhoben werden können. Hierbei handelt es sich um Fragebögen, die sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten eingesetzt werden können.

Health-Utility-Index III (HUI III)

Der Health-Utility-Index III-Fragebogen bietet die Möglichkeit, einen Gesundheitszustand zu klassifizieren, der von vielen unterschiedlichen

Attributen beschrieben wird. Er enthält zwölf Fragen, die acht Dimensionen erfassen. Hierbei ist für jede der Dimensionen (Sehen, Hören, Sprechen, Bewegung, Emotionen, kognitive Funktionen, Gebrauch der Hände und Finger und Schmerzen) eine in fünf oder sechs Grade der Beeinträchtigung unterteilte Klassifikation angegeben. Jedem Beeinträchtigungsgrad ist eine kurze Beschreibung zugeordnet. Der Befragte soll aus den angegebenen Möglichkeiten diejenige auswählen, die den Gesundheitszustand bezogen auf die jeweilige Dimension am besten widerspiegelt. Aus dem Antwortprofil kann dann der Nutzwert ausgerechnet werden. Es kann auch ein negativer Nutzwert ermittelt werden. Dieser charakterisiert einen Zustand, dem eine geringere Präferenz als dem Tod zugeordnet wird [43-45].

EQ-5D-Fragebogen

Der EQ-5D-Fragebogen ist ein generischer Fragebogen, d.h. er ist ein erkrankungsunspezifischer Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität. Er wurde 1987 von einer internationalen, multidisziplinären Forschungsgruppe, der EuroQol-Group (European Quality of Life Group), entwickelt. Der Fragebogen besteht aus fünf Dimensionen (Mobilität, Selbständigkeit, tägliche Aktivitäten, Schmerzen und Angst/Niedergeschlagenheit). Zu jeder Dimension enthält der Fragebogen drei Aussagen, die die verschiedenen Beeinträchtigungsgrade beschreiben. Beeinträchtigungsgrad 1 bedeutet, dass der Befragte keine Probleme hat, Grad 2 steht für mäßige bzw. einige Probleme, während Grad 3 extreme Probleme darstellt.

Die Patienten sollen diejenige Aussage ankreuzen, die ihren derzeitigen Gesundheitszustand am besten widerspiegelt. Hieraus resultieren 35=243 mögliche Gesundheitszustände [40,46].

Zum Umrechnen dieser Zustände in Nutzwerte bedient man sich der von Dolan entwickelten Methode. Dem Zustand 33333 ist beispielsweise ein Nutzwert von

-0,594, dem Zustand 11111 ein Nutzwert von 1,000 zugeordnet. Für alle anderen Zustände wurden die Nutzwerte mittels Regression bestimmt [47]. Die Berechnung der Nutzwerte wird in Abschnitt 3.3 näher erläutert.

Weiterhin enthält der Fragebogen die bereits beschriebene Visuelle Analogskala. Der EQ-5D-Fragebogen ist zum heutigen Zeitpunkt in 60 verschiedenen Sprachen erhältlich. Die deutsche Version des EQ-5D findet sich in Anhang A.

Aufgrund der unterschiedlichen Konzepte zur Nutzwertgenerierung können die in verschiedenen Studien ermittelten Kosten pro QALY nicht unbedingt gleichgesetzt werden, da sich mit den verschiedenen Methoden unterschiedliche Nutzwerte ergeben. So ist beispielsweise ein mit der Visuellen Analogskala gemessener Wert in der Regel niedriger als bei der Standard- Gamble- oder der Time-Trade-Off-Methode [44].

Es ist daher immer das Bewertungsverfahren, das zu den Ergebnissen geführt hat, bei der Interpretation mit zu berücksichtigen [38].

Die Nutzwerte der verschiedenen Schweregrade des HFS sollten in dieser Arbeit anhand der Time-Trade-Off-Methode und der Visuellen Analogskala in einer Befragung eines repräsentativen Querschnitts der Bevölkerung ermittelt werden.

Hierzu sollten spezielle Befragungskarten erstellt werden, anhand derer den Probanden das klinische Bild des HFS sowie die daraus resultierenden Beeinträchtigungen für die betroffenen Patienten erläutert werden können.

2. Zielsetzung

Ziel dieser Diplomarbeit war es, für die unterschiedlichen Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms Nutzwerte zu generieren und hierdurch zu ermitteln, wie die deutsche Gesellschaft die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch diese unerwünschte Arzneimittelwirkung einschätzt.

3. Patienten und Methoden

3.1 Vorbereitung der Personenbefragung

3.1.1 Bildersuche

Um Fotographien zu erhalten, die die unterschiedlichen Schweregrade des HFS zeigen, wurden zum einen Autoren von Publikationen, die Bilder enthielten, mit der Bitte um Zusendung von Fotos angeschrieben. Zum anderen wurde die Bildersuche der Suchmaschine Google genutzt. Hierbei wurden die Schlagworte „Hand-Fuß-Syndrom“, “HFS“, „Palmar-Plantar- Erythrodysästhesie“, „PPE“ „Chemotherapie-induziertes akrales Erythem“ sowie die englischsprachigen Begriffe „Hand-Foot-Syndrome“, „Palmar-Plantar- Erythrodysesthesia“ und „Chemotherapy-induced Acral Erythema“,

„Chemotherapy-associated Skin Reactions“ bzw. “Chemotherapy-induced Cutaneous Reactions“ verwendet.

Weiterhin wurden auch Patienten, sofern sie unter HFS litten, um Erlaubnis gebeten, Fotographien ihrer Hände und Füße aufnehmen zu dürfen.

3.1.2 Vorauswahl von Bildern

Da nach der Bildersuche relativ viele Bilder zur Verfügung standen, wurde zunächst in einem arbeitskreisinternen Rahmen eine Vorauswahl getroffen, bei der die Fotographien ausgewählt wurden, die in den Patienten- und Arztgesprächen bewertet werden sollten.

3.1.3 Patientengespräche

Um die bei der Bildersuche erhaltenen Fotographien auf ihre Aussagekraft bezüglich der unterschiedlichen Schweregrade aus der Sicht Betroffener zu

überprüfen und Informationen zu den Beeinträchtigungen, die aus dem Auftreten des HFS resultieren, zu erhalten, sollten Gespräche mit Patienten mit HFS geführt werden.

Anhand der Patientendaten der Studie „Pharmazeutische Betreuung onkologischer Patienten unter Behandlung mit Capecitabin (Xeloda®)“ wurden gezielt Patienten ausgewählt, die während ihrer Capecitabin-Therapie ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelt hatten. Es handelte sich hierbei um Patienten der Beobachtungs- und Standardbetreuungsgruppe der Studie, bei denen die sechsmonatige Beobachtungszeit bereits abgeschlossen war.

Patienten der Standardbetreuungsgruppe, die die Studie noch nicht abgeschlossen hatten, wurden ausgeschlossen, da sie durch die Patientengespräche zusätzliche Informationen zu ihrer Therapie und dem HFS erhalten hätten, was im Studienplan nicht vorgesehen ist. Mit den Patienten wurde nach telefonischer Kontaktaufnahme ein Termin für ein persönliches Gespräch vereinbart.

Die Patienten wurden zu dem Auftreten und dem Aussehen ihres HFS befragt. Hierbei wurde gezielt nach den Beeinträchtigungen gefragt, die durch das HFS entstanden sind. Zitate der Patienten wurden zur Erstellung der Befragungsunterlagen für die Personenbefragung genutzt.

Den Patienten wurden anschließend Bilder zu den unterschiedlichen Schweregraden des Hand-Fuß-Syndroms vorgelegt, die nach einer kurzen Erklärung den Schweregraden 0 bis 3 der unter 1.2.2 dargestellten Klassifikation nach Blum et al. zugeordnet werden sollten. Hierdurch sollten die vorhandenen Bilder des HFS auf ihre Aussagekraft und Eindeutigkeit in der Zuordnung der verschiedenen Schweregrade aus Patientensicht überprüft werden.

3.1.4 Arztgespräche

Nach Abschluss der Patientengespräche wurden Termine mit den Ärzten, die in den angeschlossenen Studienzentren, aus denen die Patienten für die oben genannte Studie rekrutiert werden, tätig sind, vereinbart. Hierbei handelte es sich ausnahmslos um Mediziner, die mit der Anwendung und den unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Capecitabin vertraut sind.

Auch diese Gespräche dienten dazu, Bilder auszuwählen, die im Anschluss in der Personenbefragung verwendet werden sollten.

Den Ärzten wurden dieselben Bilder wie den Patienten vorgelegt, die nun aber aus professioneller Sicht ohne eine Erklärung den verschiedenen Schweregraden zugeordnet werden sollten.

Im Rahmen der Arztgespräche wurden vier Ärzte aus folgenden Studienzentren befragt:

- Johanniter-Krankenhaus Bonn
- Medizinische Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Bonn
- Fachübergreifende Gemeinschaftspraxis Bonn mit Schwerpunkt Onkologie
- Frauenklinik des Universitätsklinikums Bonn

3.1.5 Auswahl der Bilder zur Erstellung der Befragungskarten

Nach Bewertung durch Patienten und Ärzte wurde untersucht, in wieweit die Zuordnung der gezeigten Bilder zu den Schweregraden des Hand-Fuß- Syndroms in beiden Gruppen übereinstimmte.

Dies wurde anhand des Kappa-Tests, der von Cohen im Jahre 1960 [48] zur Messung der Interrater-Reliabilität vorgeschlagen wurde, durchgeführt. Auf den Kappa-Test wird in Abschnitt 3.6.1 näher eingegangen.

Weiterhin wurden bei der Auswahl der Bilder auch spontane Kommentare zu den einzelnen Fotographien berücksichtigt. Hierbei waren vor allem Äußerungen der Ärzte von Interesse, die sich darauf bezogen, inwiefern das auf dem Foto dargestellte äußere Erscheinungsbild des HFS für den jeweiligen Schweregrad charakteristisch war.

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