Kinder in der klinischen Prüfung

Inhalt

1 Einleitung
1.1 Vorgehensweise
1.2 Bezug zum Seminar ‚Medizinrecht’

2 Aktuelle Situation in Deutschland und Europa
2.1 Juristischer Hintergrund
2.2 Ökonomische Barrieren
2.3 Historischer Hintergrund
2.4 Internationaler Vergleich

3 Zwölfte Novelle zum Arzneimittelgesetz (AMG)

4 Schlussfolgerungen

5 Zusammenfassung

6 Literaturverzeichnis

7 Weiterführende Literatur

1 Einleitung

Die Therapie- und Arzneimittelforschung mit Minderjährigen^[1] ist derzeit Gegenstand einer breiten Diskussion. Ein Großteil der heutzutage an Kinder und Jugendliche verabreichten Arzneimittel ist arzneimittelrechtlich für diese nicht zugelassen. Es mangelt an klinischen Studien.^[2] Besonders in den europäischen Ländern verhindern ethische und rechtliche Konflikte kinderspezifische Forschung. Auf der einen Seite steht die Forderung, Probanden nur auf Basis der Freiwilligkeit und nach ausreichender Aufklärung in Studien aufzunehmen. Diese Forderung ist allerdings bei Kindern schwer anwendbar, da Kinder juristisch nicht einwilligungsfähig sind und selten Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung erkennen können. Andererseits sind Studien mit Minderjährigen unumgänglich, um Wirksamkeit und Sicherheit der für sie bestimmten Arzneimittel zu verbessern. Darüber hinaus erschweren ökonomische und historische Faktoren den Sachverhalt.

Am 6. August 2004 ist das 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG) in Kraft getreten. Im Folgenden wird nun zu klären sein, inwiefern die Novellierung des AMG dazu beigetragen hat, Anreize zur Förderung von Studien an Minderjährigen zu schaffen und gleichzeitig eine höhere Sicherheit für die Probanden zu gewährleisten.

1.1 Vorgehensweise

Hierbei wird es wichtig sein, zuerst die Rahmenbedingungen für die Problematik zu kennen. Anschließend werden die konkreten Gesetzesänderungen und deren erwartete Wirkung dargelegt, bis am Ende daraus resultierenden Schlussfolgerungen aufgezeigt werden.

1.2 Bezug zum Seminar ‚Medizinrecht’

Die geschilderte Problematik beinhaltet wesentliche Themenschwerpunkte des GÄDH-Seminars Medizinrecht. Unter anderen spielen die Selbstbestimmung des Patienten, seine Einwilligung und die Patientenaufklärung eine übergeordnete Rolle. Doch auch Arzneimittelrecht und Off-Label-Use sind Gegenstand dieser Hausarbeit.

2 Aktuelle Situation in Deutschland und Europa

Zur Arzneimittelsicherheit bei der Therapie von Kindern und Jugendlichen gibt es nur wenige valide klinische Studien. Ein Großteil der Medikamente, die bei Minderjährigen angewendet werden, ist nur an Erwachsenen geprüft. Alterspezifische Arzneimittel für Kinder sind rar. Somit müssen die behandelnden Ärzte bei Therapie und Dosierung auf tradierte, jahrelange Erfahrung, anstatt auf wissenschaftlich fundierte Erkenntnisse zurückgreifen.

Laut der Europäischen Kommission sind mehr als die Hälfte der Medikamente, die Säuglinge, Kinder und Jugendliche bis 16 Jahre einnehmen, nur für Erwachsene entwickelt worden.^[3] Das hat einen einfachen Grund: Es gibt zu wenig kinderspezifische Studien.

Dieses Problem gründet auf verschiedenen Faktoren. Historisch gesehen sind wir hinsichtlich dieser Thematik erheblich vorbelastet. Hieraus resultieren wiederum Grenzen des geltenden Rechts und zuletzt auch wirtschaftliche Gründe.

2.1 Juristischer Hintergrund

Das Grundgesetz verlangt in Art. 5 Abs. 3 die Freiheit der Wissenschaft.^[4] Dem gegenüber stehen das Grundrecht auf körperliche Unversehrtheit und die Menschenwürde (GG Art. 2 Abs. 2 und GG Art. 1 Abs.1).^[5] Somit wirft die Forschung mit nicht einwilligungsfähigen Personen sicherlich verfassungsrechtliche Fragen auf.^[6] Eine Arzneimittelstudie ist ein Eingriff in die körperliche Unversehrtheit. Sie darf nur erfolgen, wenn der Patient wirksam eingewilligt hat und der erwartete Nutzen mögliche Risiken deutlich übersteigt. Doch wie kann zum Beispiel ein Kleinkind wirksam einwilligen? Das führt zum elterlichen Sorgerecht (GG Art. 6 Abs. 2), wonach zu urteilen Studien mit Minderjährigen nicht ohne die Einwilligung der Eltern erfolgen können. Darüber hinaus ist das Recht auf Selbstbestimmung des minderjährigen Probanden zu beachten. „Angst und Verweigerung sind als Ausdruck individueller Selbstbestimmung“ zu berücksichtigen.^[7]

Doch das Grundgesetz hat nicht den Anspruch den Sachverhalt im Einzelnen zu klären. Wesentliche Regelungen zur klinischen Forschung mit Minderjährigen sind deshalb in den §§ 40 bis 42 des Arzneimittelgesetzes (AMG) verankert. Trotzdem kann laut der zentralen Ethikkommission dieses Gesetz nicht alle medizinischen Forschungsvorhaben am Menschen betreffen.7

Die 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes dient hauptsächlich der Umsetzung europäischen Rechts in nationales,^[8] insbesondere musste die „Richtlinie über die Anwendung der Guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimittel zur Anwendung am Menschen“ ^[9] der EU in deutsches Recht eingebunden werden. Diese Richtlinie war aufgrund stark abweichender Rechts- und Verwaltungsvorschriften in den EU-Mitgliedsstaaten dringend erforderlich. Die Durchführung multinationaler Studien ist durch diese Angleichung einfacher geworden. Außerdem wurde der Probandenschutz innerhalb der EU deutlich verbessert.

2.2 Ökonomische Barrieren

Aus ökonomischer Sicht ist die Forschung an Arzneimitteln für Minderjährige nicht lukrativ. Kinder sind seltener krank als Erwachsene. In der Regel benötigen sie zur erfolgreichen Therapie auch geringere Dosierungen eines Wirkstoffes. Somit liegt auf Seiten der Pharmaindustrie kein alleiniges ökonomisches Interesse, Medikamente speziell für Kinder zu entwickeln. Dies ist sicherlich einer der Gründe für die unzureichend abgesicherte Arzneimittelsituation bei Minderjährigen. Hier gilt es in Zukunft Anreizsysteme zu schaffen, um entsprechende Studien zu fördern und den Off-Label-Use von Erwachsenen-Arzneimitteln zu verringern. Diese Förderungssysteme wurden bereits erfolgreich in den USA etabliert (siehe dazu 2.4).

2.3 Historischer Hintergrund

Die gegenwärtige Diskussion basiert auf den Erfahrungen mit den unmenschlichen medizinischen Versuchen zur Zeit des Nationalsozialismus. Daher ist es unstrittig, dass unter diesen Umständen besonderer Wert auf den Schutz der Versuchspersonen gelegt wird. Hieraus resultierten diverse völkerrechtliche Abkommen zum Umgang mit medizinischer Wissenschaft und Forschung. An dieser Stelle seien nur der Nürnberger Kodex von 1947 und die Deklaration von Helsinki (1964) genannt.

2.4 Internationaler Vergleich

Vorbild hinsichtlich klinischer Forschung und Arzneimittelsicherheit für Kinder könnte das Anreizsystem der USA sein, der so genannte Food and Drug Administration Modernization Act (FDAMA). Hierbei werden Pharmafirmen Vorteile eingeräumt, wenn sie kinderspezifische Arzneimittel entwickeln. Als für die Pharmaindustrie interessantester Nutzen gilt hier die Verlängerung des Patentschutzes. Zusätzlich etablierte der Staat ein System von kooperierenden Zentren, die auf die Wirkung von Arzneimitteln bei Kindern spezialisiert sind.

Darüber hinaus wurde 2002 der Best Pharmaceuticals For Children Act (BPCA) von der Food and Drug Administration (FDA) ins Leben gerufen. Dieser fördert die Forschung mit bisher an Kindern nicht geprüften Medikamenten bei gleichzeitig hohem Schutz für die Probanden. Diese Maßnahmen sind relativ kostenintensiv, wenn auch recht erfolgreich.^[10]

So scheint es, dass in den USA das Verantwortungsbewusstsein gegenüber Kindern und Jugendlichen zu vielversprechenden Konzepten geführt hat. Gleichzeitig besteht aber auch die Bereitschaft finanzielle Mittel für vorerst unlukrative Vorhaben zur Verfügung zu stellen. Weiterhin resultieren eine gesteigerte Wettbewerbsfähigkeit und ein Forschungsvorsprung gegenüber den europäischen Ländern.

3 Zwölfte Novelle zum Arzneimittelgesetz (AMG)

Grundlegend ist die klinische Prüfung mit Minderjährigen in den §§ 40 bis 42 des Arzneimittelgesetzes (AMG) geregelt. Nach der 12. Novellierung vom 30.07.2004 ergibt sich folgende Rechtslage: Eine klinische Prüfung darf nur erfolgen, wenn die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels medizinisch indiziert ist (AMG § 40 Abs. 4 Nr. 1)^[11] und gleichzeitig der Diagnostik, Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten bei Minderjährigen dient. Daraus folgt, dass klinische Prüfungen an gesunden Kindern nicht durchgeführt werden dürfen. Experimente an Kindern dürfen sich nur auf kinderspezifische Krankheiten beziehen.

Ferner wurde im Gesetz festgehalten, dass Studien mit Erwachsenen keine hinreichenden Forschungsergebnisse erwarten lassen (AMG § 40 Abs. 4 Nr. 2), als dass sie zur Arzneimittelsicherheit bei Kindern beitragen würden.

Die rechtlich geforderte Einwilligung zur klinische Prüfung bei Minderjährigen hat immer der gesetzliche Vertreter abzugeben (AMG § 40 Abs. 4 Nr. 3). Trotzdem muss der Wille des kranken Minderjährigen, nachdem er von einem Prüfer über die Prüfung, die Risiken und den Nutzen der Studie aufgeklärt wurde, berücksichtigt werden (Korrelation zu Art. 2 Abs. 1 GG, siehe 2.1). Hierunter fallen auch nonverbale Äußerungen des jungen Probanden. Ist er in der Lage Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung zu erkennen und seinen Willen hiernach auszurichten, muss auch er einwilligen. In diesem Fall ist ihm darüber hinaus ein Beratungsgespräch anzubieten. Die Aufklärung des gesetzlichen Vertreters hat nach § 40 Abs. 2 AMG zu erfolgen. Es ist zwingend erforderlich, dass ein Arzt ihn über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung aufklärt. Außerdem ist darüber aufzuklären, dass die Studie zu jedem Zeitpunkt seinerseits abgebrochen werden kann.

Die Forschung an Kindern und Jugendlichen ist nur dann erlaubt, wenn die vollzogenen Maßnahmen mit einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung des Probanden verbunden sind (AMG § 40 Abs. 4 Nr. 4). Belastungsgrad und Risikoschwelle müssen sogar vor Studienbeginn vom Prüfer festgelegt und fortwährend kontrolliert werden. Der Begriff des minimalen Risikos (bzw. minimaler Belastung) ist eindeutig in § 41 Abs. 2 Nr. 2 d definiert.

In der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes wurde erstmals der Begriff der Gruppennützigkeit eingeführt (AMG § 41 Abs. 2 Nr. 2 a). Dieses Kriterium besagt, dass bei einer klinische Prüfung sowohl ein direkter Nutzen für den individuellen Studienteilnehmer zu erwarten ist, als auch für die Gruppe von Probanden (bzw. Patienten) desselben Alters, die z.B. an der gleichen Krankheit leiden.

Für die Zulassung einer Studie ist ein positives Votum der Ethik-Kommission erforderlich. Sie hat laut § 42 Abs. 1 AMG Sachverständigenrat oder Gutachten einzuholen, sofern sie nicht über ausreichende Fachkenntnisse in der Pädiatrie verfügt.

4 Schlussfolgerungen

Minderjährige haben dasselbe Recht auf eine adäquate und sichere Arzneimitteltherapie wie Erwachsene. Es darf nicht sein, dass ihnen innovative Therapien verwährt werden. Gleichzeitig ist auf einen hohen Schutz der jungen Probanden zu achten, besonders dürfen Kinder nicht gegen ihren Willen in eine klinische Prüfung aufgenommen werden. Dementsprechend wurde dieser Sachverhalt sehr genau in der 12. Novelle zum Arzneimittelgesetz (AMG) definiert.

Auch wurde sicherlich ein Schritt in Richtung Arzneimittelsicherheit bei Kindern gemacht. Jedoch hätte meiner Meinung nach mehr Wert auf Anreizsysteme für die Pharmaindustrie, vergleichbar mit jenen der USA, gelegt werden können. Die Unwirtschaftlichkeit von klinischen Prüfungen mit Minderjährigen ist unter anderen eine der größten Hürden auf diesem Weg. Internationale Wettbewerbsfähigkeit und Qualität der Forschung sind ebenfalls nicht zu vernachlässigen. Eine gesetzliche Verpflichtung der Pharmakonzerne zur Forschung an Arzneimitteln für Minderjährigen ist sicherlich nicht durchsetzbar und zielführend.

Eine gute Möglichkeit eröffnet das Kriterium der Gruppennützigkeit. Hiernach ergibt sich ein direkter Nutzen für an gleicher Krankheit leidender Kinder und eine Chance den risikoreichen Off-Label-Use von Erwachsenen-Arzneimitteln zu beenden. Allerdings bleibt abzuwarten, ob das Attribut „gruppennützig“ nicht zur fremdnützigen Forschung mit Minderjährigen ausgenutzt wird. Diese gilt es zu verhindern, um Schutz und Nutzen für das Individuum aufrecht zu halten. Hinzu kommt, dass die Forschung mit gesunden Kindern ausgeschlossen ist. Das ist meiner Meinung nach ein großes Problem, da Kontrollmöglichkeiten, die zu den Standards der Erwachsenen-Forschung gehören, nicht möglich sind und es sich so schwierig gestalten wird, die gleichen Standards der Arzneimittelsicherheit zu erreichen.

Auch dass Ethikkommissionen jetzt über die Bundesoberbehörde Zugriff auf eine europäische Studien-Datenbank (EUdraCT) haben, ist positiv zu bewerten. So können unnötige, insbesondere doppelte Studien vermieden werden.^[12] Dies erhöht den Probandenschutz und entspricht den ethischen Grundsätzen der Kinderärzte, die nur erforderliche Studien befürworten.

5 Zusammenfassung

Ethische und rechtliche Schranken haben die Kinderheilkunde in Deutschland und Europa in eine schwierige, kaum verantwortbare Situation gebracht. Konsens ist, dass Arzneimittel und Therapien für Minderjährige klinisch geprüft wirksam und sicher sein müssen. Hierzu sollten Anreizsysteme für kinderspezifische Studien geschaffen werden. Gleichzeitig müssen aber die jungen Studienteilnehmer maximal geschützt werden.

Mit der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes wurde versucht einige dieser Konflikte zu lösen. Jedoch bleibt offen, ob die genannten Maßnahmen zu einer deutlichen Verbesserung bei der Behandlung von Kindern führen werden. Gewiss reichen Reformen seitens des Gesetzgebers nicht aus. Deshalb ist es unerlässlich kontinuierlich weitere Lösungsansätze zu suchen.

6 Literaturverzeichnis

[1] Edda Grabar. Arzneimittelforschung. Kinder sind ein „schlechtes Geschäft“. Deutsches Ärzteblatt 2004 Feb 6; 101 (6): A320-2.
[2] Dieter Hesselberger. Das Grundgesetz. Kommentar für die politische Bildung. 11. Auflage. Neuwied: Hermann Luchterhand Verlag; 1999.
[3] Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer. Stellungnahme der zentralen Kommission zur Wahrung ethischer Grundsätze in der Medizin und ihren Grenzgebieten (Zentrale Ethikkommission) bei der Bundesärztekammer zur Forschung mit Minderjährigen. Deutsches Ärzteblatt 2004 Jul; PP (7): 329-33.
[4] Heike Korzilius. 12. Novelle zum Arzneimittelgesetz: Mehr oder weniger Ethik?. Deutsches Ärzteblatt 2004 Feb 6; 101 (6): A309-10.
[5] Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen. Bundesgesetzblatt 2004 Teil I Nr. 42 2004 Aug 12: 2081-91.
[6] Dianne Murphy, M.D. The Role of the FDA in Pediatric Research. 2004 Jul 16: 73 Screens. Verfügbar unter: URL: http://www.fda.gov/cder/pediatric/presentation/Glaser-July16-2004_Murphy_Dianne/Glaser-July16-2004_Murphy_Dianne.PPT
[7] 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41 2004 Aug 5. Bonn: 2031-53.
[8] 12. Novelle zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG): Bedeutung für die Arzneimittelsicherheit und Arzneimittelentwicklung. Der Arzneimittelbrief 2004 Nov; 38 (11): 81.

7 Weiterführende Literatur

[9] Erwin Deutsch. Medizinrecht. Arztrecht, Arzneimittelrecht und Medizinproduktrecht. 4. Auflage. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag: 1999.
[10] Ingeborg Walter-Sack, Walter E. Haefeli. Klinische Studien: Arzneimittelsicherheit auch für Kinder. Deutsches Ärzteblatt 2001 Feb 23; 98 (8): A447-9.
[11] Deutscher Bundestag. Plenarprotokol. 103. Sitzung. 2004 Apr 2. Berlin: 9365-75.
[12] Bundesministerium für Gesundheit und Soziales. Verfügbar unter: URL: http://www.bmgs.de
[13] Der Nürnberger Kodex. 1947. Verfügbar unter: URL: http://www.ethik.uni-jena.de/Ebene2/Texte/NuernbergerKodex1947.htm
[14] Weltärztebund. Deklaration von Helsinki. 1964. Verfügbar unter: URL: http://www.ethik.uni-jena.de/Ebene2/Texte/HelsinkiDeklaration96.htm

[...]

^[1] Unter ‚Minderjährigen’ werden in dieser Arbeit Personen verstanden, die aus juristischer Sicht nicht geschäftsfähig sind.

^[2] vgl. Grabar E. 2004, S. A320 [1]

^[3] vgl. Grabar E. 2004, S. A320 [1]

^[4] vgl. Hesselberger D. 1999, S. 91 [2]

^[5] vgl. Hesselberger D. 1999, S. 60 u. S. 70 [2]

^[6] vgl. Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer 2004, S. 331 [3]

^[7] Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer 2004, S. 332 [3]

^[8] vgl. Korzilius H. 2004, S. A309 [4]

^[9] BGBl. Jg. 2004 Teil I Nr. 42, S. 2180 [5]

^[10] vgl. Murphy D. 2004. Screens 32-4 [6]

^[11] vgl. BGBl. Jg. 2004 Teil I Nr. 41, S. 2037 [7]

^[12] vgl. AMB 2004. S. 84 [8]