Pharmakotherapie in der Psychiatrie

0. Historisches

Bis zum Beginn des 19. Jahrhunderts begrün- dete sich die psychiatrische Pharmakotherapie im wesentlichen auf empirischem Wissen. Verwendet wurden nahezu überwiegend Phy- topharmaka, deren Wirkungen z.T. schon seit der Antike bekannt waren.

Erstaunlich ist dabei, dass viele der damals verwendeten Substanzen im Nachhinein eine gewisse "Wirksamkeit" auf dem Gebiet der Psychiatrie bewiesen haben; beispielhaft sind hier etwa Stechapfel, Cannabinoide, Alkohol, Opiat- und Cocaextrakte sowie Rauwolfiahal- kaloide zu nennen.

1803 begann mit der chemischen Darstellung des Morphins die Ära der chemisch definierten Psychopharmaka. 1826 folgte die Beobach- tung, dass Bromsalze sedative Wirkungen aufweisen. Das erste "richtige" Schlafmittel, Chloralhydrat, wurde schon 1869 entwickelt und hat bis heute in der Therapie der Schlafstö- rungen seinen Platz behalten.¹

In die erste Hälfte des 20. Jahrhunderts fiel die "Barbituratära", in der zahlreiche Derivate der Barbitursäure entwickelt und unter vielen ver- schiedenen Indikationen - zum Teil wahl- und kritiklos - angewandt wurden.

Die Epoche der modernen Psychopharmaka wurde 1949 eingeleitet, als J. Cade die Beobachtung machte, dass manische Erkrankungen durch Lithiumsalze positive

1. Tranquillizer

Per definitionem versteht man unter Tranquil- lizer Pharmaka, "die zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen verwendet werden"². Es können zahlreiche Stoffgruppen, die Sedation als Haupt- oder auch als "Neben- wirkung" beinhalten, als Tranquillizer verwen- det werden. Die folgende Auflistung entspricht der Bedeutung der jeweiligen Stoffgruppen:

- Benzodiazepine
- niedrig dosierte Neuroleptika
- ß-Rezeptoren-Blocker
- Phytotherapeutika

durch Lithiumsalze positiv beeinflusst werden konnten.

Das erste Neuroleptikum folgte kaum drei Jahre später; ab 1952 war es mit Chlorpromazin gelun- gen, ein Mittel zu finden, mit dessen Hilfe die Patienten von ihren Wahnideeen befreit werden konnten. Schizophrenie war nunmehr nicht mehr eine unheilbare Erkrankung und ein lebenslangen Schicksal, sondern immerhin zumindest sympto- matisch durch den Arzt zu bessern. Nur weinige Jahre später folgte die Entdeckung des Haloperi- dols, dem auch heute noch meistverwendeten Neuroleptikum.

Ein auch heute noch in breitem Einsatz befindli- ches Antidepressivum läutete 1957 die moderne antidepressive Therapie ein. Imipramin und die in den folgenden Jahren entwickelten Tri- und tetra- zyklischen Antidepressiva beendeten die thera- peutische Ratlosigkeit früherer Zeiten in der anti- depressiven Therapie.

Die Tranquillizer/Hypnotika als neben den Neuroleptika und Antidepressiva dritte große Gruppe der "Psychopharmaka" erfuhren ihren großen "Boom" mit der Entdeckung der Ben- zodiazepine. Diese Stoffgruppe beendete binnen weniger Jahre die breite Anwendung der Barbiturate in den meisten Indikationen und senkte aufgrund ihres nahezu optimalen Risikoprofils die Zahl der chronischen und akuten Arzneimittelschäden drastisch.

a) Benzodiazepine

Sie sind nicht nur die führenden Tranquillantien, sondern weisen auch eine Anzahl anderer phar- makodynamischer Wirkungen auf, die sie durch die gesamte Medizin hindurch zu einer bedeuten- den Medikamentengruppe machen. Nicht umsonst gehören sie zur Gruppe der zehn meistverordne- ten Medikamente weltweit.³ Benzodiazepine kön- nen folgendermaßen eingesetzt werden:

- Sedativum, Hypnotikum, Anxiolyti- kum oder Narkotikum (Psychiatrie, Anästhesie, Innere Medizin, Geriatrie, Allgemeinmedizin)
- zentrales Muskelrelaxans (Orthopädie)
- Antikonvulsivum (Neurologie)

Anwendung als Hypnotikum, Sedativum, An- xiolytikum oder Narkotikum

Beachtenswert ist dabei - und diesem Umstand wird in der praktischen Anwendung nicht im- mer Rechnung getragen - dass jeder Einzel- substanz all diese Wirkungen innewohnen. Dies soll jedoch nicht heißen, dass ein "Stan- dardbenzodiazepin" für all diese Indikationen geeignet ist. Durch ihre unterschiedliche Pharmakokinetik ist eine durchaus unterschied- liche Eignung der verschiedenen Substanzen bedingt. Außerdem hat jede Substanz einen ihr eigenen Schwerpunkt auf einer Seite der mög- lichen Wirkungen (siehe Aufzählung). Auf diese "Differentialtherpie" möchte ich nun näher eingehen.

Bei der Anwendung als Hypnotikum ist zum einen zu differenzieren, welche Art der Schlaf- störung vorliegt. Eine Einschlafstörung erfor- dert ein Präparat mit nur kurzer Halbwertszeit und Wirkdauer, da das Durchschlafen ja phy- siologisch funktioniert und keiner pharmako- logischen Unterstützung bedarf. Gleichzeitig ist ein rasches Anfluten von Vorteil. Ebenfalls zu beachten ist die Metabolisation der einzel- nen Präparate; einige von ihnen haben aktive Metaboliten mit Halbwertzeiten im Bereich von 100 Stunden!! Geeignete Präparate zur Therapie von Einschlafstörungen mit entspre- chendem Eliminationsprofil sind Triazolam (z.B. Halcion®) und Brotizolam (z.B. Lendor- min®).

Durchschlafstörungen und das morgendliche Früherwachen wiederum erfordern Substanzen mit längerem Wirkprofil; dagegen kann die Anflutung durchaus langsamer vonstatten ge- hen, denn das Einschlafen ist ja nicht gestört. Geeignete Präparate mit Halbwertzeiten im Bereich von 6-15 Stunden sind Oxazepam (z.B. Adumbran®), Temazepam (z.B. Pla- num®), Lormetazepam (z.B. Noctamid®), Lo- razepam (z.B. Tavor® und Flunitrazepam (z.B. Rohypnol®).

Zum anderen ist die Frage von Bedeutung bei der Verwendung von Benzodiazepinen als Sedativum, ob und inwieweit eine Tagessedation (sog. hang-over) gewünscht ist. Gerade bei alten und verwirrten internistischen Patienten stellt diese Nebenwirkung durchaus eine erwünschte Wirkung dar. Geeignet sind Präparate mit langen Halbwertzeiten wie z.B. Nitrazepam (z.B. Ime- son®), Prazepam (z.B. Demetrin®), Flurazepam (z.B. Dalmadorm®), Clorazepat (z.B. Tranxili- um®) oder Diazepam (z.B. Valium®).

Bei der Anwendung als Sedativum und Anxioly- tikum werden Substanzen bevorzugt, die eine eher lange Halbwertzeit haben, damit möglichst gleichmäßige Wirkspiegel erzielt werden. Zum anderen spielt hier neben der Halbwertzeit noch die Wirkstärke (bzw. die Dosierung) der einzel- nen Stoffe eine Rolle. Geeignete Substanzen mit entsprechend geringerer Wirkstärke (im Sinne von Bindungsaffinität an den Benzodiazepinre- zeptor) sind Alprazolam (z.B. Tafil®), Bromaze- pam (z.B. Lexotanil®), Clobazam (z.B. Frisium®), Diazepam (z.B. Valium®), Medazepam (z.B. Ru- dotel®) oder Parzepam (z.B. Demetrin®) oder Clorazepat (z.B. Tranxilium®). Aus der Tatsache, dass einzelne Stoffe in mehr als nur einer Indika- tionsgruppe aufgeführt werden lässt sich leicht erkennen, dass zum einen die Übergänge fließend sind und zum anderen die Dosierung bzw. die individuelle Dosisfindung eine Wichtige Rolle bei der Therapie mit Benzodiazepinen spielt.

Das einzige als Narkotikum gebrauchte Benzodi- azepin ist das Midazolam (z.B. Dormicum®). Es zeichnet sich durch eine sehr kurze Halbwertzeit und durch ein rasches Anfluten (ohnehin meist i.v. appliziert) aus. Außerdem weist es in beson- derem Maße eine amnestische Wirkung auf, so dass die Substanz besonders zur Sedation vor unangenehmen diagnostischen Maßnahmen Ver- wendung findet.

Anwendung als zentrales Muskelrelaxans

Obwohl diese Wirkung allen Benzodiazepinen innewohnt, ist sie nur bei Diazepam (z.B. Vali- um®) und Tetrazepam (z.B. Musaril®) so ausge- prägt, dass man sie therapeutisch ausnutzen kann. Tetrazepam weist zusätzlich den Vorteil auf, dass die Sedativen (hier Neben-) Wirkungen sehr ge- ring sind.

Anwendung als Antikonvulsivum Jedes Benzodiazepin erhöht die cerebrale Krampfschwelle, ist also dem Grunde nach zur Prophylaxe und Therapie von epileptischen Krankheitsbildern geeignet. Bei Clonazepam (z.B. Rivotril®) und Diazepam (z.B. Valium®) ist diese Wirkung besonders betont, folglich werden sie als einzige in dieser Indikation eingesetzt.

Grenzen und Nebenwirkungen der Benzodia- zepine

Benzodiazepine gehören zu den nebenwir- kungsärmsten Medikamenten, die derzeit auf dem Markt sind. Die wenigen Nebenwirkun- gen liegen meist in der Natur des Medikaments eo ipso (Müdigkeit, Sedation, hang-over) bzw. sind Ausdruck einer (relativen) Überdosierung (Benommenheit, Schwindel, Koordinationsstö- rungen, Ataxie; v.a. bei älteren Menschen).

Die therapeutische Breite der Benzodiazepine ist sehr groß, im Vergleich etwa zu den Barbi- turaten, die in früheren Zeiten zahlreiche Indi- kationsgebiete der Benzodiazepine abdeckten, geradezu legendär. Letale Intoxikationen sind Seltenheiten und kommen dann meist im Rah- men einer Polyintoxikation zusammen mit Opiaten, Alkohol u.a. vor. Einzig bei multi- morbiden Patienten kann die durch Benzodia- zepine ausgelöste Atemdepression eine Gefahr darstellen.

Die Gefahr einer Suchtentwicklung durch Benzodiazepine wird weit überschätzt. Zwar werden einzelne Benzodiazepine (z.B. Flu- nitrazepam und Triazolam) in der Drogenszene missbraucht, jedoch steht hier meist der Bei- bzw. Ersatzkonsum bei eigentlicher Opiatab- hängigkeit im Vordergrund. Relativ häufig ist jedoch die sog. Low-dose-Dependency. Damit ist die chronische Einnahme von therapeuti- schen oder subtherapeutischen Dosen von Benzodiazepinen - oft über Jahre hinweg - gemeint, die gerade bei Patientinnen im fortge- schrittenen Alter keine Seltenheit darstellt. Dies stellt jedoch keine gewöhnliche Sucht dar. Die meisten Patienten bleiben über Jahre im therapeutischen Dosisbereich. Auch besteht darüber, wie lange eine Benzodiazepinbehand- lung nun tatsächlich dauern darf, keine ab- schließende Einigkeit.⁴

Dennoch eignen sich Benzodiazepine - v.a. in der Therapie von Schlafstörungen - nicht für die Dauertherapie, denn gegenüber der schlaf- anstoßenden Wirkung besteht relativ rasche Toleranz. Außerdem findet man gerade bei älteren Menschen - und diese sind das Haupt- klientel, bei denen Benzodiazepine eingesetzt

werden - gehäuft paradoxe Reaktionen (d.h. Erregung, Angstzustände) auf Benzodiazepine. Hier muss auf andere Medikamente ausgewichen werden.

Nach chronischer Einnahme von Benzodiazepi- nen, muss die Behandlung lege artis durch aus- schleichendes Absetzen beendet werden. Beachtet man diese Regel nicht, kommt es zu einem oft verstärkten Rebound der eigentlichen Symptoma- tik. Außerdem droht die Gefahr der Krampfnei- gung, da die durch die Dauereinnahme langfristig erhöhte Krampfschwelle des Gehirns nun durch plötzliche Rückkehr auf das normale (niedrigere) Maß mit einer (relativ) erhöhten Krampfneigung einher geht. Der Benzodiazepinentzug - sofern er gewünscht oder sinnvoll scheint - gehört daher auf jeden Fall in die Hände eine erfahrenen Spe- zialisten.

b) Niedrig dosierte Neuroleptika

Die zweite große Gruppe der als Tranquillizer verwandten Medikamente sind Neuroleptika in einer subneuroleptischen Dosierung. Man schreibt ihnen hier eine Verhaltensaktivierung und resozi- alisierende Effekte zu, die in klinischen Studien auch verifiziert wurden.

Es stehen eine große Anzahl an Substanzen zur Verfügung; man teilt sie im Wesentlichen in drei Gruppen ein

1. Niederpotente Neuroleptika:

Chlorpromazin (z.B. Propaphenin®), Promethazin (z.B. Atosil®), Sulpirid (Dogmatil®) u.a.

2. Hochpotente Neuroleptika:

Haloperidol (z.B. Haldol®), Benperidol (z.B. Gli- animon), Flupentixol (z.B. Fluxanol®) u.a.

3. Atypische Neuroleptika: Hauptvertreter Cloza- pin (z.B. Leponex®)

Die Bezeichnung hoch- bzw. niederpotent bezieht sich ausschließlich auf die antipsychotische Wir- kung, die bei der Verwendung als Tranquillizer keine Rolle spielt. Hier sind die Verhältnisse vielmehr umgekehrt: Die niederpotenten Neuro- leptika haben eine wesentlich stärkere sedative Potenz als die hochpotenten und sind daher zu bevorzugen. Dies gilt auch unter dem Gesichts- punkt, dass die - gelegentlich irreversiblen - extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen in der Gruppe der niederpotenten Neuroleptika sel- tener auftreten als bei den höher potenten. Die atypischen Neuroleptika spielen in dieser Indika- tion keine Rolle.

Welchen Vorteil weisen die Neuroleptika ge- genüber den Benzodiazepinen auf? Neurolep- tika weisen keinerlei Gefahr der Abhängig- keitsentwicklung auf und können somit auch Personen mit Suchanamnese verabreicht wer- den; außerdem fehlt eine atemdepressive Wir- kung. Nicht selten sind sie bezüglich der Wirk- samkeit gerade bei Alterspatienten und bei hirnorganischen Psychosyndromen den Ben- zodiazepinen überlegen. Zudem sind sie Mittel der Wahl bei paradoxen Reaktionen auf Ben- zodiazepine.

Demgegenüber steht allerdings eine deutlich höhere Rate von z.T. gefährlichen Nebenwir- kungen: Gewichtszunahme, hormonelle und sexuelle Störungen, anticholinerge Wirkungen, Blutbildveränderungen und extrapyramidalmo- torische Störungen (die im Einzelfall lebens- bedrohlich sein können) zwingen zu regelmä- ßigen Kontrollen von Blutbild, EKG und Hor- monparametern.

c) ß -Rezeptoren-Blocker

Sie sind nur bei einigen psychiatrischen Krank- heitsbildern indiziert; diese werden hier nur stich- punktartig aufgeführt. Sie haben positive Effekte bei Tremor und bei Angststörungen. Bei letzteren sind sie vor allem dann effektiv, wenn die Sym- ptomatik in hohem Maß mit psychosomatischen und vegetativen Beschwerden gekoppelt ist. Mit- tel der Wahl ist Propranolol (z.B. Dociton®); die Dosierung liegt im allgemeinen unter der bei in- ternistischen Erkrankungen gebräuchlichen. Cave: Kontraindikationen beachten.

d) Phytotherapeutika

Die wissenschaftliche Basis der Phytotherapieuti- ka ist bis heute noch unzureichend; die wenigen Studien waren meist methodisch schlecht konzi- piert und sind daher nur eingeschränkt zu verwer- ten. Die diversen Stoffe (Baldrian etc.) spielen bei der ärztlichen Therapie keine Rolle, werden je- doch vielfach im Bereich der Selbstmedikation verwendet. Dies gilt im Wesentlichen auch für die frei verkäuflichen Hypnotika aus der Gruppe der Antihistaminika.

2. Antidepressiva

a) Einteilung und Systematik

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Diese mehr oder weniger an den chemischen Formulierungen bzw. den Wirkmechanismen ausgerichtete Einteilung ist für die praktische Anwendung jedoch wenig hilfreich. Weniger für die Entscheidung, welches Antidepressivum nun verordnet wird, sondern vielmehr, um die Wahr scheinlichkeit bestimmter Nebenwirkungen erfassen zu können, ist eine Aufteilung nach dem pharmakodynamischen Wirkprofil sinnvoll. Dies ist für einige wichtige und häufig ver- wandte Antidepressiva beispielhaft dargestellt.

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Da man den genauen pathophysiologischen Wirkmechanismus der Antidepressiva noch immer nicht en détail kennt, soll diese Tabelle mehr dazu dienen, das Medikament auf Eignung bei "Risikopatienten" zu überprüfen. Solche sind besonders ältere Menschen, denn sie sind in besonderem Maße für cardiotoxische und Ne- benwirkungen der Antidepressiva empfänglich⁵. Die Kardiotoxizität korreliert eng mit der anti- cholinergen Wirksamkeit des Pharmakons, die antihistaminerge Wirkung hat großen Anteil an seiner sedativen Wirkung.

b) Praktische Anwendung

Für die Präparatauswahl genügt im Allgemeinen die Einteilung in psychomotorisch aktivierende und psychomotorisch dämpfende Antidepressi- va. Erstere werden insbesondere bei Antriebs- schwäche, Apathie und psychomotorischer Hemmung, letztere besonders bei Angstzustän- den, Unruhe, Schlafstörungen und agitierten Syndromen im Rahmen einer Depression zum Einsatz kommen.

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Antidepressiva haben nicht nur ihre Berechti- gung in der Therapie affektiver Störungen; sie können auch bei Angststörungen, Zwangsstö- rungen, Bulimie⁶ und Schlafstörungen mit Er- folg eingesetzt werden. Besonders wichtig für den internistischen Patienten ist die Potenz be- sonders der trizyklischen Antidepressiva in der Schmerztherapie⁷,⁸. Sie wirken zwar per se nicht analgetisch, erzeugen jedoch eine affektive Dis- tanzierung vom Schmerz und weisen dadurch eine signifikante Coanalgetische Wirkung auf.

Bei der Dosisfindung ist bei tricyclischen Anti- depressiva besondere Vorsicht geboten. In aller Regel sollte man mit geringen Dosen bei ein- schleichender Dosierung beginnen. Sedierende Antidepressiva sollten Abends gegeben werden, bzw. die Hauptdosis sollte abends verabfolgt werden. Antriebssteigernde Antidepressiva wer- den morgens gegeben; nach 16.00 sollten sie nicht mehr verabreicht werden.

Geriatrische Patienten erhalten in der Regel geringere Dosen. Sie entwickeln darunter jedoch u.U. höhere Wirkspiegel als junge Menschen mit voller Dosierung⁹. Zusätzlich sind sie auch bei normalen Serumspiegeln durch häufiger auftretende Nebenwirkungen gefährdet. Bei Problemen durch vermehrte Nebenwirkungen können in Einzelfällen Serumspiegelbestim- mungen sinnvoll sein. Bei älteren Patienten kann es auch sinnvoll sein, zunächst die Tricyclika zu meiden und die neueren Antidepressiva als first- line-drugs zu betrachten. Obwohl auch ihnen die klassischen anticholinergen Nebenwirkungen innewohnen (vermutlich durch noradrenerge Hemmung parasympathischer Kerne, die ihrer- seits zu einer verminderten parasympatischen Stimulation von Organen in der Peripherie führt)¹⁰, ist ihre kardiovaskuläre Verträglichkeit im Vergleich etwa zu Imipramin besser.

c) Probleme und Grenzen der Antidepressiva

Bei der Gabe von Antriebssteigernden Antide- pressiva ist einem Umstand in besonderem Ma- ße Rechnung zu tragen: Die antriebsaktivierende Wirkung setzt in der Regel vor der stimmungs- aufhellenden Wirkung ein. D.h., dass etwa laten- te suizidale Tendenzen manifest werden können und in die Tat umgesetzt werden können. Es empfiehlt sich daher, in der Exploration genau zu eruieren, ob derartige Tendenzen bestehen. Wenn man sie nicht sicher ausschließen kann, sollte man während der ersten drei Wochen der Behandlung ein Sedativum (z.B. ein Benzodia- zepin) zusätzlich verordnen, um die antriebs- steigernde Wirkung bis zum Einsetzen der Stim- mungsaufhellung abzufangen.

Antidepressiva, insbesondere die Trizyklischen, sind schlecht verträgliche Medikamente, dies ist oft dosislimitierend und verantwortlich für Therapieabbrüche. Im Vordergrund stehen, Mund- trockenheit (21.5%), Transaminasenerhöhungen (13.8%), hypotone Dysregulation, (11.2%), Tremor (10.4%), Müdigkeit (7.3%), Akkomoda- tionsstörungen (6.5%) und Innere Unruhe (5.3%). Des weiteren klagen Patienten über Schwitzen, Obstipation, Miktionsstörungen, Tachykardien, Schwindel, Gewichtszunahme, reduzierte Libido und Potenz, Amenorrhö, Ö- deme und Exantheme.

3. Neuroleptika

Unter dem Begriff Neuroleptika werden Phar- maka zusammengefasst, die sich durch eine Wirkung auf psychotische Symptome auszeich- nen. Sie dämpfen psychomotorische Erregungs- zustände und affektive Spannungen und beein- flussen psychotische Denk und Verhaltensstö- rungen. Die intellektuellen Fähigkeiten und das Bewusstsein werden nicht wesentlich beein- flusst.

a) Klassifikation

Die Neuroleptika können anhand ihrer chemi- schen Struktur in Trizyklische Neuroleptika

Gefahr droht den Patienten von drei Seiten, die- se beinhalten auch die wesentlichen Kontraindi- kationen: Eine Erhöhung des Augeninnendru- ckes kann einen Glaukomanfall auslösen, durch Erregungsleitungsstörungen kann es zu Herz- rhythmusstörungen kommen; außerdem senken Antidepressiva die cerebrale Krampfschwelle.

(Phenothiazine, Thioxanthane und Verwandte), Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine, Dibenzoepine, Benzamide und chemisch neuar- tige Neuroleptika eingeteilt werden. Diese Klas- sifikation ist für den klinischen Gebrauch allen- falls von akademischem Interesse.

Viel eher von Belang ist die Unterteilung an- hand der Wirkstärke, denn aus ihr geht zusätz- lich hervor, welche Nebenwirkungen in wel- chem Ausmaß erwartet werden müssen.

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Depotwirkstoffe (1 - 3wöchentlich i.m.) sind kursiv markiert

* Auch als Antiemetikum weit verbreitet

Mit steigender Potenz steigt auch die Gefahr extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen. Je schwächer die Potenz des Neuroleptikums, desto deutlicher sind die sedativen und vegetativen Nebenwirkungen des Medikaments (siehe un- ten).

Eine Gruppe, die gewissermaßen "neben" der o.g. Einteilung steht, bzw. viele Jahre lang stand, sind die "atypischen" Neuroleptika mit ihrer Referenzsubstanz, dem Clozapin (z.B. Leponex®). Die Bezeichnung "atypisch" ent- stand durch die Beobachtung, dass diese Stoffe praktisch keine extrapyramidalmotorischen Ne- benwirkungen aufweisen, die man in früheren Zeiten als untrennbar mit der antipsychotischen Wirkung vereint geglaubt hatte. Heute erklärt man sich dies mit einer weniger star- ken/fehlenden antagonistischen Wirkung auf D2- Rezeptoren (siehe unten) bzw. einer relativ schwächeren Blockade dieser Rezeptoren. Dies wird umso verständlicher, als diese Stoffgruppe den "typischen" Neuroleptika in der Behandlung von produktiven Symptomen unterlegen ist, aber dafür häufig bei Negativsymptomen¹¹ Wirksam- keit zeigt. Zusätzlich haben die atypischen Neu- roleptika ihren Platz in der Behandlung von therapieresistenten Schizophrenien.¹²

Die wichtigsten in Deutschland verfügbaren atypischen Neuroleptika sind Clozapin (z.B. Leponex®), Zotepin, Risperidon, Sertindol, O- lanzapin, Amisulpirid, Ziprasidon (Zulassung in diesem Jahr erwartet) und Quetapin.

b) Die pharmakodynamische Wirkung

Sie beruht bei diesen Pharmaka auf der Blocka- de von Rezeptoren im zentralen Nervensystem. Zum Teil lassen sich den verschiedenen Rezep- toren, bzw. deren Blockade, klinische (Ne- ben)Wirkungen zuordnen, andere Mechanismen der Neuroleptikawirkung sind aber bis heute weitgehend unverstanden.

Die Blockade von D2-Rezeptoren scheint die Basis der Wirksamkeit gegen die produktiven Symptome zu sein und ist der Grund für die antiemetische Wirkung der Neuroleptika. Ande- rerseits gehen von ihr die extrapyramidalmotori- schen Nebenwirkungen, Hypothermie, Galak- torrhoe und Gynäkomastie aus.

Die Wirksamkeit von Neuroleptika gegen Nega- tivsymptome scheint vorwiegend auf der Blo- ckaden von D4- und 5-HT2A-Rezeptoren zu be- ruhen. Die Blockade der 5-HT2A-Rezeptoren ist auch für die Gewichtszunahme unter Neurolep- tikatherpie verantwortlich.

Die sedative Wirkung kommt durch die Blocka- de der zentralen H1-Rezeptoren zustande, vgl. auch die sedative Wirkung von (reinen) Antihis- tamininka und deren Gebrauch als freiverkäufli- cher Hypnotika bzw. das antihistaminerge Ü- bergewicht des überwiegend als Sedativum ver- ordneten Promethazin (z.B. Atosil®)

Durch die Blockade von a1- und Muskarinrezep- toren kommt es zu den vegetativen Nebenwir- kungen der Neuroleptika.

c) Praktische Anwendung

Das Therapieren an Schizophrenie Erkrankter steht von Beginn an vor dem Problem, dass der Erkrankte in aller Regel keinerlei Krankheitsein- sicht verspürt. Oft ist eine Therapie - wenn sie denn überhaupt begonnen werden kann - durch mangelnde Compliance in ihrer Wirksamkeit gefährdet. Nicht selten ist eine Behandlungspflegschaft erforderlich.

Bezüglich der Auswahl des Neuroleptikums kann für den Nicht-Facharzt die Faustregel ge- nügen, dass hochpotente Neuroleptika vorwie- gend die Symptome Denkstörungen, Trugwahr- nehmungen und Wahnideen therapieren, wäh- rend niederpotente besonders psychomotorische Erregungszustände und affektive Spannungen günstig beeinflussen¹³. Man kann daraus leicht verstehen, dass eine Kombination aus einem hoch- mit einem niederpotenten Neuroleptikum

- so paradox sie auf den ersten Blick scheinen mag - durchaus sinnvoll sein kann, nämlich, wenn bei einem Akutkranken ein buntes Bild an verschiedenen Symptomen vorherrscht.

d) Nebenwirkungen und Grenzen der Neurolep- tika

Am bedeutendsten sind mit Sicherheit die be- reits mehrfach erwähnten extrapyramidalmotori- schen Störungen. Man unterscheidet vier Typen.

Frühdyskinesien sind Verkrampfungen der Ge- sichts- und Zungenmuskulatur, des Halses oder der Arme. Sie sind harmlos und recht häufig (10-30%), bei hohem Leidensdruck können sie mit einem Anticholinergikum (Mittel der Wahl ist Biperiden (z.B. Akineton®)) rasch und voll- ständig kupiert werden.

Das Parkinsonoid ähnelt in seinem klinischen Bild täuschend der Klinik des "echten" M. Parkinson. Es tritt nicht vor dem 10. Behandlungs- tag auf und betrifft 10-20% der Patienten. Rück- bildung durch Anticholinergika-Gabe ist mög- lich.

Des weiteren findet man Akathisie und Tasiki- nesie, die im Mittel bei ca. 20% der Behandelten auftreten. Bei niederpotenten Neuroleptika wer- den sie im allgemeinen selten gesehen. Thera- peutisch kommen Benzodiazepine oder ein Ver- such mit ß-Blockern (z.B. Propranolol) in Frage, nicht selten ist aber ein Umsetzen auf Clozapin nötig.

Die Spätdyskinesie oder tardive Dyskinesie ist eine späte Nebenwirkung. Frühestens nach eini- gen Monaten, i.a. erst nach ca. zwei Jahren The- rapiedauer treten unwillkürliche Zuckungen vor allem im Bereich von Kopf und Hals auf. Tlw. kommt es auch zu komplexen Körperbewe- gungsstörungen und Verkrampfungen. Anticho- linergika sind wirkungslos, z.T. persistieren die Spätdyskinesien auch nach dem Um-/Absetzen des Neuroleptikums über lange Zeit; sie können

4. Lithium

a) Allgemeines

Lithium ist ein Element aus der Gruppe der Erd- kalimetalle und verhält sich im Körper pharma- kokinetisch ähnlich wie Natrium. Bei einer Halbwertzeit von einem Tag wird nach ca. einer Woche ein steady-state erreicht.

Der Wirkmechanismus von Lithium ist trotz seines mittlerweile vierzigjährigen therapeuti- schen Einsatzes bislang ungeklärt. Man disku- tiert Einflüsse auf den Serotoninstoffwechsel sowie auf das Phosphoinositolsystem; dies soll für die phasenprophylaktische Wirkung verant- wortlich sein.

Lithium, obwohl breit verwendet, hat eigentlich ein relativ enges Indikationsspektrum: Es ist zugelassen für die Rezidivprophylaxen von af- fektiven Psychosen, vorwiegend bei bipolarem und unipolar manischem Verlauf. Die Gabe von Lithium gilt bei zwei oder mehr Phasen inner- halb zwei Jahren und bei insgesamt mehr als drei Phasen indiziert. Bei rapid cyclern (mehr als vier Phasen jährlich) besteht leider oft keine Wirkung. Zusätzlich kann Lithium bei der A- kutbehandlung der Manie bzw. einer manischen Phase eingesetzt werden, sowie bei therapiere- sistenten Depressionen und bei Cluster- kopfschmerz. Neuerdings besteht auch die Emp- fehlung durch einige Autoren, Lithium auch bei auch irreversibel sein. Aus eben diesem Grunde ist die Wahl der niedrigstmöglichen eben noch wirksamen Dosis des möglichst niedrigstpoten- ten Neuroleptikums so wichtig.

Selten ist das maligne neuroleptische Syndrom, man findet es bei 0.1-1.0% der Behandelten. Es geht mit Rigor, Stupor, hohem Fieber, Koma, CK-Anstieg und Leukocytose einher. Die Letali- tät beträgt 20%. Therapeutisch ist das Neurolep- tikum sofort abzusetzen und Dantamacrin, evtl. auch ein Dopaminagonist zu applizieren.

Die vegetativen Nebenwirkungen sind Kreis- lauflabilität, Sekretionsstörungen der exokrinen Drüsen und Blasenentleerungsstörungen.

Für das Clozapin (z.B. Leponex®) gilt folgende Sonderregel: Wegen des hohen Risikos der Agranulocytose (im Bereich von 1-3%!!!) darf es nur durch den Facharzt bei therapieresistenter Schizophrenie verordnet werden. Der behan- delnde Arzt muss sich mit seiner Unterschrift verpflichten, regelmäßige Blutbildkontrollen bei dem Patienten durchzuführen.

Jugendlichen ab 12 Jahren einzusetzen, und zwar bei explosibel-aggressiven Verhaltensex- zessen und bei selbstverletzenden Verhaltens- weisen.¹⁴

b) Anwendung

Lithium hat zum einen eine geringe therapeuti- sche Breite und zum anderen mannigfache Wechselwirkungen mit zahlreichen anderen Pharmaka. Zudem birgt eine Lithiumbehandlung zahlreiche Risiken, so dass gewisse Patienten- gruppen von der Behandlung ausgeschlossen werden müssen.

An Voruntersuchungen ist neben der eingehen- den körperlichen Untersuchung (besonders wichtig: Körpergewicht, Halsumfang und Blut- druck) ein Blutbild und ein EKG anzufertigen, sowie Creatinin, Harnstoff, FT4 und TSH im Serum zu bestimmen. Bei über vierzigjährigen Frauen ist die Wahrscheinlichkeit der Induktion einer Thyreoiditis häufiger, somit wird vor Be- ginn der Behandlung die Bestimmung der Schilddrüsen-Autoantikörper (TRAK, TPOAK und TGAK) empfohlen. Sollte sie positiv ausfal- len, ist die Schilddrüsenfunktion engmaschig zu kontrollieren.¹⁵

Die Wahl des Präparats spielt keine Rolle, die auf dem Markt befindlichen Präparate unter- scheiden sich nur im Gegenion, das für die Wir- kung nicht von Belang ist. Man beginnt mit einer einschleichenden Dosierung bei abendli- chem Schwerpunkt; die erste Spiegelbestim- mung erfolgt nach einer Woche. Man passt die Dosis, die sich linear zum Plasmaspiegel verhält (i.e. doppelte Dosis = doppelter Plasmaspiegel), so an, dass der Spiegel zwischen 0.5 und 0.8 mmol/l liegt. Bei stabilen Verhältnissen genügt eine Spiegelkontrolle in sechswöchigen Abstän- den.

In regelmäßigen Abständen ist die Voruntersu- chung in vollem Umfang zu wiederholen, ggf. muss die Dosis angepasst, bzw. das Medikament abgesetzt werden.

Soll eine Lithiumbehandlung beendet werden, muss dies ausschleichend geschehen, da bei abruptem Absetzen ein schweres Rezidiv erfol- gen kann.

b) Nebenwirkungen, Probleme und Grenzen der Lithiumbehandlung

Eine Therapie mit Lithium erfordert vom Patien- ten ein gewisses Maß an Mitarbeit. Er selbst ist gehalten, regelmäßig zu den Kontrollterminen zu erscheinen und seine Lebensweise an die Medikation anzupassen. Salz- und Flüssigkeits- verluste, z.B. durch Sauna, exzessiven Sport u.ä. sind ebenso zu meiden wie exzessive Salzauf- nahme, Diäten und Abmagerungskuren. Bei körperlichen Erkrankungen, bzw. bei Beginn jedweder anderen Pharmakotherapie ist eine erneute Spiegelkontrolle und ggf. Dosisanpas- sung erforderlich. Der Patient selbst muss die Notwendigkeit dieser Kontrollen erkennen und sie selbständig wahrnehmen.

Häufige Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Tremor, gastrointestinale Störungen, Gewichts- zunahme (nicht selten erheblich), Schwindel, Leukocytose und Strumabildung. Neben der Strumabildung kommt auch die Induktion einer Thyreoiditis vor, des weiteren sind Hypothyreo- sen unter Lithiumtherapie häufig. Die Indikation zur Suppressionstherapie mit L-Thyroxin ist daher großzügig zu stellen.¹⁶ Ca. 20% der Pati- enten entwickeln eine chronische Lithiumneph- ropathie mit reduzierter renaler Konzentrations- leistung (Diabetes insipidus-artiger Zustand), ohne dass sich die GFR wesentlich vermindert (beste Prophylaxe: Vermeiden von Intoxikatio- nen). Sehr vereinzelt wurden auch neuropsychi- atrische Reaktionen¹⁷ und die Auslösung einer Psoriasis beschrieben.

Die Nebenwirkungen nehmen ab einem Serum- spiegel von 1.5 mmol/l drastisch an Frequenz und Intensität zu, ab 2.0 mmol/l beginnt der toxische Bereich. Die Klinik einer Intoxikation besteht aus starkem Durst, grobem Tremor, Di- arrhö, Reflexsteigerung, Verlangsamung, Som- nolenz bis Koma, Dyskinesien, Senkung der Krampfschwelle. Ursache einer Intoxikation ist selten eine zu hohe Lithiumzufuhr, sondern meist die Nichtbeachtung der o.g. Regeln zur Lebensgestaltung durch den Patienten. Die The- rapie besteht in parenteraler NaCl-Zufuhr in Kombination mit Urea-Diurese, bei Indikation auch durch Hämodialyse. Die Symptome bilden sich verzögert nach Serumspiegelnormalisierung zurück.

Lithium ist kontraindiziert bei akutem Nieren- versagen, Myokardinfarkt und im ersten Trime- non einer Schwangerschaft. Mit Vorsicht anzu- wenden bei allen Nierenerkrankungen, Psoriasis,

M. Addison, Myelosen, Myasthenia gravis. Kei- ne gleichzeitige Anwendung von Diuretika und NSAR.

Literatur

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¹ Kummer: Schlafstörungen im Alter: Wann welches Schlafmittel verordnen. Geriatrie Praxis 1997, Heft 11, S. 38-42

² Laux et al.: Pharmakopsychiatrie, Gustav Fischer Verlag, 2. Auflage 1997, ISBN 3-437-51060-2, S. 150

³ Laux et al.: Pharmakopsychiatrie, Gustav Fischer Verlag, 2. Auflage 1997, ISBN 3-437-51060-2, S. 6, Abb. 7

⁴ König, Laux: Langzeiteinnahme und Abhängigkeit von Benzodiazepinen. PPT Psychopharmakotherapie 4/1998

⁵ Laux, Ferring, Rao: Therapeutisches Drug Monitoring von Neuroleptika und Antidepressiva

⁶ Struad, Lennkh, de Zwaan: Behandlung der Bulimia nervosa mit Antidepressiva PPT Psychopharmakologie 1/1998 WVG Stuttgart

⁷ K.H. Krause, J. Krause, I. Maggarosy: Wirkung von Moclobemid auf Schmerzen bei Fibromyalgie PTT Psychopharmakologie 1/1998

⁸ Soyka, Pfaffenrath, Steude, Zenz: Therapie und Prophylaxe von Gesichtsneuralgien und Gesichtsschmerzen anderer Provenienz; Münchner Medizinische Wochenschrift, 139 (1997), Nr. 40

⁹ Laux, Ferring, Rao: Therapeutisches Drug Monitoring von Neuroleptika und Antidepressiva

¹⁰ Möller, Klinische Befunde des selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Reboxetin, PPT Psychopharmakotherpie 2/99, Supplement 10, WVG Stuttgart

¹¹ H.J. Möller: Atypische Neuroleptika: Definitionsprobleme, Wirkungsmechanismen und Wirksub- stanzen

¹² H.J. Möller: Neue bzw. atypische Neuroleptika bei schizophrener Negativsymptomatik. Nervenarzt, 2000 71: 345-353

¹³ Laux et al.: Pharmakopsychiatrie, Gustav Fischer Verlag, 2. Auflage 1997, ISBN 3-437-51060-2, S. 273

¹⁴ Moll, Rothenberger: Lithiumsalze in der Kinder- und Jugendpsychiatrie. Nervenarzt 1998, 69:935- 943

¹⁵ Bschor, Bauer: Schilddrüsenfunktion bei Lithiumbehandlung. Nervenarzt 1998, 69:189-195

¹⁶ Bschor, Bauer: Schilddrüsenfunktion bei Lithiumbehandlung. Nervenarzt 1998, 69:189-195

¹⁷ Fallgater, Strik: Revesible neuropsychiatrische Nebenwirkungen von Lithium bei normalen Serumspiegeln. Nervenarzt 1997, 68: 586-590